Amiloidoza i oštećenje bubrega - Simptomi

U kliničkoj praksi najznačajniji su AA i AL tipovi sistemske amiloidoze, koji u patološki proces uključuju mnoge organe, ali se često manifestiraju simptomima oštećenja jednog organa. AA i AL tipovi amiloidoze opažaju se kod muškaraca 1,8 puta češće nego kod žena. Sekundarna amiloidoza karakterizira se ranijim početkom od primarne amiloidoze (prosječna dob pacijenata je oko 40, odnosno 65 godina). Simptomi bubrežne amiloidoze AL su raznolikiji: osim brojnih kliničkih manifestacija zajedničkih AA tipu, postoje znakovi karakteristični samo za AL tip (periorbitalna purpura, makroglosija i druge mišićne pseudohipertrofije). S druge strane, pojedinačne kliničke manifestacije primarne amiloidoze moguće su i kod ATTR-a (polineuropatija, sindrom karpalnog tunela) i Abeta ₂ M-amiloidoze (sindrom karpalnog tunela).

Oštećenje bubrega glavni je klinički znak AA i AL amiloidoze. Kod AA tipa, bubrezi su uključeni u patološki proces kod gotovo svih pacijenata, kod AL tipa, učestalost nefropatije je također visoka i približava se 80%. Oštećenje bubrega opaža se i kod ATTR tipa amiloidoze, međutim, mnogi pacijenti s obiteljskom amiloidnom neuropatijom s morfološkim znakovima amiloidnog oštećenja bubrega nemaju simptome bubrežne amiloidoze.

Makroskopski, bubrezi kod amiloidoze su povećani, bjelkasti, imaju glatku površinu, a granica između korteksa i srži nije izražena. U otprilike 10% slučajeva nalaze se smanjeni bubrezi s neravnom površinom zbog fokalne atrofije korteksa, vjerojatno povezane s ishemijskim promjenama kao posljedicom arterioloskleroze i/ili taloženja amiloida u žilama.

Kod AA i AL tipova bubrežne amiloidoze, amiloid je lokaliziran uglavnom u glomerulima, ali kod 10% pacijenata s primarnom amiloidozom i kod značajnog udjela pacijenata s nasljednom neuropatijom, naslage se opažaju samo izvan glomerula. U ranoj fazi amiloidne nefropatije, fokalne naslage amiloida nalaze se u mezangiju u području glomerularnog pola, ali kako bolest napreduje, šire se duž kapilarnog snopa do periferije. U ovom slučaju, proliferacija mezangijskih stanica ne događa se, a glomerularna bazalna membrana ostaje netaknuta. Progresivno nakupljanje amiloida dovodi do neujednačene infiltracije kapilarne stijenke, prvo duž endotelne površine glomerularne bazalne membrane, a u kasnijim fazama - u subepitelnom prostoru, postupno pokrivajući cijeli kapilarni snop. Kako se amiloid nakuplja u glomerulima, primjećuju se promjene u bazalnoj membrani, koja se pojavljuje rijetko ili potpuno odsutna u područjima velikih amiloidnih naslaga. U uznapredovalim slučajevima, normalna struktura glomerula je narušena zbog nestanka granice između amiloidnih masa i bazalne membrane glomerula. U završnoj fazi moguća je potpuna zamjena glomerula amiloidom.

Utvrđeno je da kada podociti dođu u kontakt sa subepitelnim amiloidnim naslagama, pedunkularni nastavci podocita se šire, a na nekim područjima se odvajaju od bazalne membrane s njezinom izloženošću. Ove promjene koreliraju s težinom proteinurije. Podocitima se također dodjeljuje ključna uloga u procesima glomerularne reparacije kod bubrežne amiloidoze. Tijekom reparativne faze, koja traje nekoliko godina, podociti se postupno oporavljaju i počinju sintetizirati tvar bazalne membrane, koja tvori novi membranski sloj, što je popraćeno smanjenjem proteinurije i poboljšanjem funkcije bubrega.

Amiloid se također taloži u drugim bubrežnim strukturama: u bazalnoj membrani tubula (uglavnom distalnih i Henleove petlje), intersticiju i stijenkama krvnih žila.

Simptomi bubrežne amiloidoze obično se manifestiraju kao izolirana proteinurija i karakterizira ih stalno progresivni tijek kod većine pacijenata (80%) s AA tipom sa sekvencijalnom promjenom stadija: proteinurični, nefrotski, kronično zatajenje bubrega. Kod AL tipa amiloidoze, stadij tijeka amiloidne nefropatije je manje jasno manifestiran.

Osobitosti bubrežne amiloidoze uključuju rijetkost hematurije i leukociturije („oskudan“ mokraćni sediment), kao i arterijsku hipertenziju, koja se čak i kod kroničnog zatajenja bubrega opaža samo kod 20% pacijenata s amiloidozom tipa AA, a još rjeđe s amiloidozom tipa AL. Nefrotski sindrom i velike veličine bubrega perzistiraju čak i tijekom razvoja i progresije kroničnog zatajenja bubrega.

Količina proteinurije ne korelira s težinom amiloidnih naslaga u bubrezima (s pretežno vaskularnim oštećenjem, proteinurija može biti minimalna) i ovisi o stupnju uništenja podocita. Maksimalni gubitak proteina detektira se kroz područja bazalne membrane koja su impregnirana amiloidom i nemaju epitelni premaz.

Bubrežna funkcija kod amiloidoze korelira s težinom tubulointersticijskog oštećenja koje dovodi do intersticijske fibroze. Ovi podaci upućuju na zajedničku povezanost nekih mehanizama progresije amiloidne nefropatije i kroničnog zatajenja bubrega razvojem tubulointersticijske fibroze. Arterijska hipertenzija, koja pogoršava glomerularno oštećenje zbog ishemije, također može doprinijeti progresiji zatajenja bubrega u bolesnika s amiloidozom.

U većine pacijenata, bubrežna amiloidoza dijagnosticira se tek u stadiju nefrotskog sindroma, u 33% - čak i kasnije, u stadiju kroničnog zatajenja bubrega. U rijetkim slučajevima, amiloidna nefropatija može se manifestirati kao akutni nefritički sindrom i makrohematurija, što dodatno komplicira dijagnozu. Opisani su i Fanconijev sindrom i tromboza bubrežne vene.

Oštećenje srca opaženo je kod velike većine pacijenata s AL-tipom amiloidozom i kod nekih pacijenata s ATTR-tipom amiloidozom; oštećenje srca nije tipično za AA-tip amiloidoze. Kao rezultat zamjene miokarda amiloidnim masama, razvija se restriktivna miokardiopatija.

Klinički se otkriva kardiomegalija, prigušeni srčani tonovi, rano se razvija zatajenje srca (u 22% bolesnika već na početku bolesti), koje brzo napreduje i u gotovo 50% bolesnika, uz aritmije, uzrok je smrti. Značajka zatajenja srca kod primarne AL amiloidoze je njegova refraktornost na terapiju.

Poremećaji ritma i provođenja kod amiloidoze AL tipa su raznoliki: atrijska fibrilacija, supraventrikularna tahikardija, sindrom preuranjene ventrikularne ekscitacije, različite blokade i sindrom bolesnog sinusa. Zbog taloženja amiloida u koronarnim arterijama može se razviti infarkt miokarda, koji se otkriva obdukcijom u 6% pacijenata. Naslage amiloida u strukturama zaliska simuliraju sliku defekta zaliska.

Glavni simptom srčane amiloidoze na EKG-u je smanjenje voltaže zubaca QRS kompleksa. Opisan je EKG tip sličan infarktu.

Najadekvatnijom metodom za dijagnosticiranje amiloidne kardiomiopatije smatra se ehokardiografija kojom se mogu dijagnosticirati simetrično zadebljanje stijenki ventrikula, dilatacija atrija, zadebljanje zalistaka s regurgitacijom krvi, izljev u perikardijalnu šupljinu, znakovi dijastoličke disfunkcije miokarda. Za dijagnozu srčane amiloidoze moguće je provesti i scintigrafiju miokarda izotopom tehnecija obilježenim pirofosfatom, ali ona nema prednosti u odnosu na ehokardiografiju.

Ozbiljan prognostički značajan simptom kod AL-tip amiloidoze je ortostatska arterijska hipotenzija, koja se opaža kod 11% pacijenata već u vrijeme dijagnoze. Obično je ovaj simptom povezan s oštećenjem autonomnog živčanog sustava, a u težim slučajevima prati ga sinkopalna stanja. Arterijska hipotenzija javlja se i kod pacijenata s AA-tip amiloidozom, ali u ovom slučaju češće je povezana s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde zbog taloženja amiloida u nadbubrežnim žlijezdama.

Zahvaćenost dišnog sustava javlja se u otprilike 50% pacijenata s primarnom amiloidozom i u 10-14% sa sekundarnom amiloidozom. U većini slučajeva je asimptomatska ili ima malo kliničkih simptoma. Kod AL amiloidoze, jedan od ranih znakova bolesti može biti promuklost ili promjena boje glasa zbog taloženja amiloida u glasnicama, što prethodi njegovoj pojavi u distalnom dišnom traktu. U plućima se amiloid taloži prvenstveno u alveolarnim septama (što dovodi do dispneje i kašlja) i vaskularnim stijenkama. Opisane su i atelektaze i plućni infiltrati. Radiografska slika je nespecifična; smrt od progresivnog respiratornog zatajenja je rijetka.

Oštećenje probavnog sustava opaža se u 70% slučajeva amiloidoze. U 25% pacijenata s primarnom AL amiloidozom opaža se amiloidno oštećenje jednjaka, koje se manifestira uglavnom disfagijom, što može biti jedan od ranih simptoma bolesti.

Oštećenje želuca i crijeva sastoji se od ulceracije i perforacije njihovih stijenki s mogućim krvarenjem, kao i prepilorične opstrukcije želuca ili mehaničke crijevne opstrukcije zbog taloženja amiloidnih masa. Kod pacijenata s pretežno oštećenjem debelog crijeva mogu se pojaviti klinički simptomi koji oponašaju ulcerozni kolitis.

Česta gastrointestinalna manifestacija AL amiloidoze, uočena kod gotovo 25% pacijenata, je teški motorni proljev sa sekundarnom malapsorpcijom. Uzrok teškog proljeva u ovom slučaju, uz infiltraciju crijevne stijenke, uključujući resice, amiloidom kod pacijenata s AL-tipom amiloidoze, je autonomna (vegetativna) disfunkcija, pravi sindrom malapsorpcije razvija se kod otprilike 4-5% pacijenata. Kod AA-tip amiloidoze moguć je i teški proljev; ponekad može biti jedina klinička manifestacija amiloidoze.

Oštećenje jetre kod AA i AL tipova amiloidoze opaža se u gotovo 100% slučajeva, s povećanjem jetre i obično 3- do 4 puta većim porastom γ-glutamil transpeptidaze i alkalne fosfataze. Teško oštećenje jetre s izraženom hepatomegalijom i opsežnim znakovima teške kolestaze opaža se mnogo rjeđe (u 15-25% pacijenata); tipičnije je za AL amiloidozu. Istodobno, unatoč izraženoj hepatomegaliji, funkcija jetre obično ostaje netaknuta. Rijedak znak amiloidoze jetre je intrahepatična portalna hipertenzija, koja je kombinirana s izraženom žuticom, kolestazom, zatajenjem jetre i ukazuje na uznapredovalo oštećenje s rizikom od krvarenja iz jednjaka, hepatičke kome. Teško spontano intrahepatično krvarenje opisano je u nekim varijantama familijarne ALys amiloidoze.

Povećanje slezene zbog amiloidnih lezija javlja se kod većine pacijenata i obično je popraćeno povećanjem jetre. Splenomegalija može biti popraćena funkcionalnim hiposplenizmom, što dovodi do trombocitoze. Rijetka manifestacija amiloidoze slezene je njezina spontana ruptura.

Oštećenje živčanog sustava, predstavljeno simptomima periferne neuropatije i autonomne disfunkcije, opaženo je kod 17% pacijenata s AL-tipom amiloidozom i kod pacijenata s familijarnom amiloidnom neuropatijom različitih tipova (ATTR, AApoAl, itd.). Klinička slika neuropatije kod svih tipova amiloidoze gotovo je ista, budući da je uzrokovana sličnim procesima, prvenstveno degeneracijom mijelinske ovojnice živaca, kao i kompresijom živčanih debla amiloidnim naslagama i ishemijom kao posljedicom amiloidnih naslaga u stijenkama krvnih žila.

U većini slučajeva razvija se simetrična distalna neuropatija s postojanom progresijom. Na početku oštećenja živčanog sustava uglavnom se opažaju senzorni poremećaji, prvenstveno osjetljivost na bol i temperaturu, kasnije vibracijska i pozicijska osjetljivost, a zatim se pridružuju motorički poremećaji. Rani simptomi neuropatije su parestezija ili bolna disestezija (utrnulost). Donji ekstremiteti su češće uključeni u patološki proces nego gornji.

Autonomne disfunkcije često se manifestiraju kao ortostatska arterijska hipotenzija (vidi gore), ponekad nesvjestica, proljev, disfunkcija mjehura i impotencija.

U 20% pacijenata s AL-tipom amiloidozom, u većine pacijenata s dijaliznom amiloidozom, u nekih pacijenata s ATTR-om, otkriva se sindrom karpalnog tunela, uzrokovan kompresijom medijalnog živca amiloidom taloženim u ligamentima ručnog zgloba. Klinički se ovaj sindrom manifestira intenzivnom boli i parestezijom u I-III prstima šake s postupnom atrofijom mišića tenara. Značajke sindroma karpalnog tunela kod dijalizne amiloidoze uključuju njegov predominantni razvoj na ruci gdje se formira fistula, kao i povećanu bol tijekom postupka hemodijalize, moguće kao rezultat razvoja fenomena krađe izazvanog fistulom, što dovodi do ishemije medijalnog živca.

Kožne lezije opažaju se u gotovo 40% pacijenata s primarnom amiloidozom, a rjeđe u pacijenata s AA tipom. Karakteristična je raznolikost manifestacija, od kojih su najčešće paraorbitalne hemoragije (patognomonične za AL amiloidozu), koje se javljaju i pri najmanjoj napetosti. Opisani su i papule, plakovi, noduli i vezikularni osipi. Često se opaža induracija kože, slična sklerodermi. Rijetka varijanta kožnih lezija kod AL amiloidoze su poremećaji pigmentacije (od izraženog pojačanja do totalnog albinizma), alopecija i trofički poremećaji.

Oštećenje mišićno-koštanog sustava tipično je za pacijente s dijaliznom amiloidozom, a rijetko (u 5-10% slučajeva) javlja se kod pacijenata s AL tipom (isključujući promjene kostiju kod mijeloma). U ovom slučaju, priroda taloženja amiloida u tkivu je slična: amiloid se taloži u kostima, zglobnoj hrskavici, sinovijalnoj membrani, ligamentima i mišićima.

Kod dijalizne amiloidoze, najčešći trijas simptoma je: skapulohumeralni periartritis, sindrom karpalnog tunela i oštećenje tetivnih ovojnica fleksora šake, što dovodi do razvoja fleksijskih kontraktura prstiju. Osim toga, karakterističan je razvoj cističnih koštanih lezija zbog taloženja amiloida. Tipične su amiloidne ciste u kostima ručnog zgloba i glavama tubularnih kostiju. Vremenom se te naslage povećavaju, uzrokujući patološke prijelome.

Čest simptom dijalizne amiloidoze je i destruktivna spondiloartropatija kao posljedica amiloidnih lezija intervertebralnih diskova, prvenstveno u vratnoj kralježnici.

Amiloidni depoziti u mišićima češće se opažaju kod primarne amiloidoze. Manifestiraju se kao pseudohipertrofija ili atrofija mišića, što otežava kretanje i bol u mišićima.

Makroglosija je patognomonični simptom amiloidoze AL tipa, opažen kod otprilike 20% pacijenata, često u kombinaciji s pseudohipertrofijom drugih skupina poprečno-prugastih mišića i uzrokovan izraženom infiltracijom mišića amiloidom. U teškim slučajevima, makroglosija otežava ne samo jedenje i govor, već dovodi i do opstrukcije dišnih putova. Ne razvija se kod AA amiloidoze.

Od ostalih organskih poremećaja kod amiloidoze poznata su oštećenja štitnjače s razvojem kliničkog hipotireoidizma (amiloidoza AL-tipa), nadbubrežnih žlijezda s pojavom simptoma njihove insuficijencije (češće kod amiloidoze AA-tipa), egzokrinih žlijezda, što dovodi do razvoja suhog sindroma, limfadenopatije. Rijetko (opisano kod AL- i ATTR-tipova amiloidoze) dolazi do oštećenja očiju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]