Anemija srpastih stanica: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Anemija srpastih stanica (hemoglobinopatije) je kronična hemolitička anemija koja se pretežno javlja kod crnaca Amerike i Afrike, uzrokovana homozigotnim nasljeđivanjem HbS. Srpasto oblikovani eritrociti blokiraju kapilare, uzrokujući ishemiju organa. Povremeno se razvijaju krize, praćene boli. Infektivne komplikacije, aplazija koštane srži, plućne komplikacije (akutni respiratorni sindrom) mogu se karakterizirati akutnim razvojem i smrtnim ishodom. Normocitna hemolitička anemija je najtipičnija. Dijagnoza zahtijeva elektroforezu hemoglobina i demonstraciju srpastog oblika eritrocita u neobojenoj kapi krvi. Terapija kriza sastoji se od propisivanja analgetika i potporne terapije. Ponekad je potrebna transfuzijska terapija. Cijepljenje protiv bakterijskih infekcija, profilaktička primjena antibiotika i intenzivno liječenje infektivnih komplikacija produžuje preživljavanje pacijenata. Hidroksiurea smanjuje učestalost kriza.

Kod homozigota (oko 0,3% ljudi negroidne rase) bolest se javlja u obliku teške hemolitičke anemije; u heterozigotnom obliku (od 8 do 13% ljudi negroidne rase) anemija se ne manifestira.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patogeneza

U hemoglobinu S, glutaminska kiselina na 6. poziciji beta lanca zamijenjena je valinom. Topljivost deoksigeniranog hemoglobina S znatno je niža od topljivosti deoksigeniranog hemoglobina A, što dovodi do stvaranja polukrutog gela i srpaste deformacije eritrocita u uvjetima niskog pO2 _. Deformirani, neelastični eritrociti prianjaju uz vaskularni endotel i začepljuju male arteriole i kapilare, što dovodi do ishemije. Venski agregati eritrocita predisponiraju razvoj tromboze. Budući da srpasti eritrociti imaju povećanu krhkost, mehanička trauma krvnih žila dovodi do hemolize. Kronična kompenzacijska hiperplazija koštane srži uzrokuje deformaciju kostiju.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Simptomi anemija srpastih stanica

Akutna pogoršanja (krize) javljaju se periodično, često bez vidljivog uzroka. U nekim slučajevima, povišena tjelesna temperatura, virusna infekcija, lokalna trauma doprinose pogoršanju bolesti. Najčešći tip pogoršanja bolesti je bolna kriza uzrokovana ishemijom i infarktom kostiju, ali se može javiti i u slezeni, plućima i bubrezima. Aplastična kriza javlja se u slučajevima usporene eritropoeze koštane srži tijekom akutne infekcije (osobito virusne), kada se može javiti akutna eritroblastopenija.

Većina simptoma javlja se kod homozigota i rezultat su anemije i vaskularne okluzije, što dovodi do ishemije tkiva i infarkta. Anemija je obično teška, ali se uvelike razlikuje među pacijentima. Tipične su blaga žutica i bljedilo.

Pacijenti mogu biti slabo razvijeni i često imaju relativno kratak trup s dugim udovima i lubanju u obliku "tornja". Hepatosplenomegalija je tipična kod djece, ali zbog čestih infarkta i posljedičnih fibroznih promjena (autosplenektomija), slezena kod odraslih je obično vrlo mala. Kardiomegalija i sistolički ejekcioni šumovi su česti, kao i kolelitijaza i kronični ulkusi na nogama.

Bolne krize uzrokuju jake bolove u cjevastim kostima (npr. tibiji), rukama, šakama, stopalima (sindrom šaka-stopalo) i zglobovima. Tipično se javlja hemartroza i nekroza glave bedrene kosti. Jaka bol u trbuhu može se razviti sa ili bez mučnine, a ako je uzrokovana srpastim stanicama, obično je popraćena bolovima u leđima ili zglobovima. Kod djece se anemija može pogoršati kao posljedica akutnog uništavanja srpastih stanica u slezeni.

Akutni "torakalni" sindrom uzrokovan mikrovaskularnom okluzijom glavni je uzrok smrti i javlja se u 10% pacijenata. Sindrom se javlja u bilo kojoj dobi, ali je najtipičniji za djecu. Karakterizira ga iznenadna vrućica, bol u prsima i pojava plućnih infiltrata. Infiltrati se pojavljuju u donjim režnjevima, u 1/3 slučajeva s obje strane, a mogu biti popraćeni pleuralnim izljevom. Naknadno se mogu razviti bakterijska pneumonija i brzo razvijajuća hipoksemija. Ponavljane epizode predisponiraju razvoj kronične plućne hipertenzije.

Priapizam je ozbiljna komplikacija koja može uzrokovati erektilnu disfunkciju i češća je kod mladih muškaraca. Može dovesti do ishemijskih moždanih udara i oštećenja krvnih žila središnjeg živčanog sustava.

U heterozigotnom obliku (HbAS) ne razvijaju se hemoliza, bolne krize ili trombotičke komplikacije, osim mogućih hipoksičnih stanja (na primjer pri penjanju na planine). Rabdomioliza i iznenadna smrt mogu se razviti tijekom razdoblja intenzivnog fizičkog napora. Oštećena sposobnost koncentracije urina (hipostenurija) tipična je komplikacija. Jednostrana hematurija (nepoznatog podrijetla i obično iz lijevog bubrega) može se pojaviti kod polovice pacijenata. Ponekad se dijagnosticira papilarna nekroza bubrega, ali je tipičnija za homozigote.

Komplikacije i posljedice

Kasne komplikacije uključuju zastoje u rastu i razvoju. Također postoji povećana osjetljivost na infekcije, posebno pneumokokne i salmonelne infekcije (uključujući salmonelozni osteomijelitis). Ove infekcije su posebno česte u ranom djetinjstvu i mogu biti fatalne. Ostale komplikacije uključuju avaskularnu nekrozu glave bedrene kosti, oštećenu koncentracijsku funkciju bubrega, zatajenje bubrega i plućnu fibrozu.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Dijagnostika anemija srpastih stanica

Pacijenti s obiteljskom anamnezom, ali bez dokaza o bolesti, probiru se brzim testom u epruveti, koji ovisi o različitoj topljivosti HbS.

Pacijenti sa simptomima ili znakovima bolesti ili njezinih komplikacija (npr. zaostajanje u rastu, akutna neobjašnjiva bol u kostima, aseptična nekroza glave bedrene kosti) i crnci s normocitnom anemijom (osobito ako je prisutna hemoliza) zahtijevaju laboratorijske pretrage za hemolitičku anemiju, elektroforezu hemoglobina i pregled eritrocita na srpastu deformaciju. Broj eritrocita obično je oko 2-3 milijuna/μl s proporcionalnim smanjenjem hemoglobina, obično se otkrivaju normociti (dok mikrociti sugeriraju prisutnost a-talasemije). U krvi se često otkrivaju eritrociti s jezgrom, retikulocitoza > 10%. Broj bijelih krvnih stanica je povišen, često s pomakom ulijevo tijekom krize ili bakterijske infekcije. Broj trombocita je obično povišen. Serumski bilirubin je također često viši od normalnog (npr. 34-68 μmol/l), a urin sadrži urobilinogen. Osušeni obojeni razmazi mogu sadržavati samo mali broj srpastih eritrocita (polumjesečastog oblika s izduženim ili šiljastim krajevima). Patognomonični kriterij za sve S-hemoglobinopatije je srpast oblik u neobojenoj kapi krvi, koja je zaštićena od sušenja ili tretirana konzervansom (npr. natrijevim metabisulfitom). Srpast oblik može biti uzrokovan i smanjenjem napetosti O2 _. Takvi uvjeti osiguravaju da je kap krvi zatvorena pod pokrovnim staklom s uljnim gelom.

Pregled koštane srži, kada je potreban za diferencijalnu dijagnozu s drugim anemijama, pokazuje hiperplaziju s prevlasti normoblasta u krizama ili teškim infekcijama; može se odrediti aplazija. SE, kada se mjeri radi isključivanja drugih bolesti (na primjer, juvenilnog reumatoidnog artritisa koji uzrokuje bol u rukama i stopalima), je nizak. Slučajni nalaz na radiografiji kostiju može biti otkrivanje proširenih diplopičnih prostora u kostima lubanje sa strukturom "sunčeve zrake". U tubularnim kostima često se otkriva kortikalno stanjivanje, neujednačena gustoća i nove koštane formacije unutar medularnog kanala.

Homozigotno stanje se razlikuje od drugih hemoglobinopatija srpastim oblikom detekcijom samo HbS s varijabilnim količinama HbF na elektroforezi. Heterozigotni oblik se određuje detekcijom više HbA nego HbS na elektroforezi. HbS se mora razlikovati od drugih hemoglobina sa sličnim elektroforetskim obrascem identificiranjem patognomoničke morfologije eritrocita. Dijagnoza je važna za naknadne genetske studije. Osjetljivost prenatalne dijagnoze može se značajno poboljšati PCR tehnologijom.

U bolesnika sa srpastoćelijskom anemijom tijekom egzacerbacije s boli, vrućicom i znakovima infekcije, treba uzeti u obzir aplastičnu krizu te procijeniti broj hemoglobina i retikulocita. U bolesnika s bolovima u prsima i otežanim disanjem, treba razmotriti akutni torakalni sindrom i plućnu emboliju; treba provesti rendgenski snimak prsnog koša i arterijsku oksigenaciju. Hipoksemija ili infiltrati na rendgenskom snimku prsnog koša ukazuju na akutni "torakalni" sindrom ili upalu pluća. Hipoksemija bez plućnih infiltrata trebala bi potaknuti razmatranje plućne embolije. U bolesnika s vrućicom, infekcijom ili akutnim torakalnim sindromom treba provesti kulture i druge odgovarajuće dijagnostičke testove. Neobjašnjiva hematurija, čak i kod bolesnika za koje se ne sumnja na srpastoćelijsku anemiju, treba se uzeti u obzir kao mogućnost pojave srpastoćelijske anemije.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Liječenje anemija srpastih stanica

Ne postoje učinkoviti lijekovi za liječenje anemije srpastih stanica, a splenektomija je također neučinkovita. Kod komplikacija se koristi simptomatska terapija. Tijekom kriza propisuju se analgetici, eventualno opioidi. Kontinuirana intravenska primjena morfija učinkovita je i sigurna metoda; istovremeno treba izbjegavati meperidin. Iako dehidracija doprinosi razvoju bolesti i može uzrokovati krizu, učinkovitost hiperhidracije također nije jasna. Međutim, održavanje normalnog intravaskularnog volumena glavni je oslonac terapije. Tijekom kriza bol i vrućica mogu trajati i do 5 dana.

Indikacije za hospitalizaciju su sumnja na ozbiljnu (uključujući sistemsku) infekciju, aplastična kriza, akutni "torakalni" sindrom, uporna bol ili potreba za transfuzijom krvi. Pacijentima sa sumnjom na tešku bakterijsku infekciju ili akutni "torakalni" sindrom potrebna je hitna primjena antibiotika širokog spektra.

Kod anemije srpastih stanica indicirana je transfuzijska terapija, ali u većini slučajeva njezina je učinkovitost niska. Međutim, dugotrajna transfuzijska terapija koristi se za sprječavanje ponovne cerebralne tromboze, posebno kod djece mlađe od 18 godina. Transfuzije su također indicirane kada je hemoglobin manji od 50 g/L. Posebne indikacije uključuju potrebu za obnavljanjem volumena krvi (npr. akutna sekvestracija slezene), aplastične krize, kardiopulmonalni sindrom (npr. zatajenje srčanog minutnog volumena, hipoksija s PO2 _< 65 mmHg), prije operacije, prijapizam, stanja opasna po život koja se mogu poboljšati povećanjem oksigenacije tkiva (npr. sepsa, teške infekcije, akutni torakalni sindrom, moždani udar, akutna ishemija organa). Transfuzijska terapija je neučinkovita kod nekompliciranih bolnih kriza, ali može prekinuti ciklus ako je početak bolne krize neminovan. Transfuzije mogu biti indicirane tijekom trudnoće.

Djelomične nadomjesne transfuzije obično su poželjnije u odnosu na konvencionalne transfuzije kada su potrebne dugotrajne, višestruke transfuzije. Djelomične nadomjesne transfuzije minimiziraju nakupljanje željeza ili povećanje viskoznosti krvi. Kod odraslih se izvode na sljedeći način: flebotomijom se izdvoji 500 mL, infuzijom se uvede 300 mL fiziološke otopine, dodatnih 500 mL se izdvoji flebotomijom, a zatim se uvede 4 do 5 jedinica eritrocita. Hematokrit treba održavati ispod 46%, a HbS ispod 60%.

Dugotrajno liječenje zahtijeva cijepljenje protiv pneumokoknih, Haemophilus influenzae i meningokoknih infekcija, ranu dijagnozu i liječenje ozbiljnih bakterijskih infekcija te profilaktičke antibiotike, uključujući dugotrajnu profilaksu oralnim penicilinom od 4 mjeseca do 6 godina starosti, što smanjuje smrtnost, posebno u djetinjstvu.

Često se propisuje folna kiselina 1 mg/dan oralno. Hidroksiurea povećava razinu fetalnog hemoglobina i time smanjuje srpastu atrofiju, smanjuje učestalost bolnih kriza (za 50%) te smanjuje učestalost akutnog "torakalnog" sindroma i potrebu za transfuzijama. Doza hidroksiuree varira i prilagođava se kako bi se povećala razina HbF. Hidroksiurea može biti učinkovitija u kombinaciji s eritropoetinom (npr. 40 000-60 000 U tjedno).

Transplantacija matičnih stanica može izliječiti mali broj pacijenata, ali stopa smrtnosti ove metode liječenja je 5-10%, pa ova metoda nije našla široku primjenu. Genska terapija može imati dobre izglede.

Prognoza

Prosječni životni vijek homozigotnih pacijenata stalno prelazi 50 godina. Najčešći uzroci smrti su akutni "torakalni" sindrom, interkurentne infekcije, plućna embolija, infarkti vitalnih organa i zatajenje bubrega.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]