Antiepileptički lijekovi

Hidantoini

Hidantoini su karakterizirani prisutnošću fenolnog prstena povezanog s peteročlanim prstenom koji se sastoji od naizmjeničnih keto i nitro skupina na četiri kuta. Supstitucija bočnih lanaca vezanih za atom dušika koji tvori peti kut (smješten između dvije keto skupine) ima značajan utjecaj na farmakološku aktivnost spoja. Osim fenitoina, tri druga hidantoina koriste se kao antiepileptici. Prvi od njih, 5-etil-5-fenilhidantoin, pojavio se prije fenitoina. Njegovi antikonvulzivni i sedativni učinci korišteni su u liječenju ekstrapiramidnih poremećaja. Međutim, visoka učestalost alergija na lijekove ograničila je njegovu upotrebu.

Fenitoin

Fenitoin je uveden u kliničku praksu 1938. godine kao prvi nesedativni antiepileptik. Njegov antikonvulzivni učinak potvrđen je na eksperimentalnim životinjama korištenjem modela maksimalnog elektrošoka. Fenitoin ostaje najčešće korišteni lijek u Sjedinjenim Državama za liječenje parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja.

Fenitoin ima nekoliko točaka primjene u središnjem živčanom sustavu. Konačni učinak je ograničavanje širenja epileptičke aktivnosti s mjesta njezine primarne generacije u moždanoj kori i smanjenje maksimalne epileptičke aktivnosti. Sposobnost fenitoina da blokira napadaje kod eksperimentalnih životinja tijekom maksimalnog električnog udara omogućuje nam predviđanje njegove učinkovitosti kod parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja. Istovremeno, fenitoin nije u stanju blokirati napadaje uzrokovane pentilentetrazolom, što je u korelaciji s njegovom neučinkovitošću kod absanata.

Fenitoin blokira razvoj posttetanične potencijacije, povećanje aktivnosti neuronskih sustava nakon visokofrekventne stimulacije. Posttetanična potencijacija povezana je s procesima neuronske plastičnosti, koji su važna značajka tih stanica; međutim, može sudjelovati i u pojačavanju i širenju epileptičkih pražnjenja. Smatra se da fenitoin blokira posttetansku potencijaciju sprječavanjem ulaska kalcijevih iona u neuron ili povećanjem refraktornog razdoblja neuronskih natrijevih kanala. Čini se da je potonji učinak ključan za djelovanje fenitoina, budući da je dokazano da ublažava produljena visokofrekventna pražnjenja u nekoliko neuronskih sustava.

Iako fenitoin ne utječe na amplitudu ili konfiguraciju pojedinačnih akcijskih potencijala, smanjuje brzinu kojom neuroni generiraju akcijske potencijale kao odgovor na kratka razdoblja depolarizirajuće stimulacije. Taj je učinak posljedica blokade natrijevih kanala u neuronima, javlja se samo u depolariziranim stanicama i blokira ga hiperpolarizacija. Dakle, mehanizam djelovanja fenitoina vjerojatno uključuje stabilizaciju neaktivnog stanja neuronskih natrijevih kanala. Taj je učinak ovisan o aktivnosti stanice i ne opaža se u neuronima koji nisu klasificirani kao oni koji se brzo prazne.

Fenitoin također inhibira sinaptički prijenos inhibiranjem oslobađanja nekih neurotransmitera, vjerojatno blokiranjem kalcijevih kanala tipa L u presinaptičkim živčanim završecima. U terapijskim koncentracijama, fenitoin također utječe na regulatorne sustave kalcija u moždanim stanicama koje koriste kalmodulin.

Fenitoin ostaje popularan lijek za liječenje parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja, unatoč činjenici da uzrokuje niz nuspojava koje se mogu podijeliti na ovisne o dozi, idiosinkratične i kronične.

Toksični učinci ovisni o dozi prvenstveno su povezani s učinkom fenitoina na središnji živčani sustav i vjerojatno se objašnjavaju njegovom sposobnošću blokiranja brzo pražnjenja neurona. Mnoge stanice u mozgu normalno se prazne u brzim naletima impulsa i stoga su osjetljive na djelovanje fenitoina pri njegovoj terapijskoj koncentraciji u krvi. Dakle, vestibularne jezgre, koje reagiraju na brze promjene ravnoteže i držanja, predstavljaju primjer takvog sustava. Djelovanje fenitoina na te stanice može objasniti razvoj ataksije. Budući da se okulomotorni centri u ponsu također sastoje od brzo pražnjenja neurona koji održavaju ekscentrični smjer pogleda protiv otpora elastičnih sila orbita, slabljenje brzih pražnjenja u ovom sustavu dovodi do pojave nistagmusa. Pospanost, zbunjenost i vrtoglavica druge su nuspojave fenitoina ovisne o dozi. Ove nuspojave mogu se primijetiti pri terapijskim koncentracijama lijeka u krvi (10-20 μg/ml), pa čak i pri nižim koncentracijama (kod pacijenata preosjetljivih na te nuspojave ili koji istovremeno uzimaju nekoliko lijekova). Ataksija, dizartrija, pospanost, konfuzija i nistagmus javljaju se češće ako se koncentracija lijeka u krvi poveća na 20-40 μg/ml. Vrlo visoke koncentracije u krvi (obično iznad 40 μg/ml) uzrokuju tešku encefalopatiju s razvojem oftalmoplegije, ponekad i komatoznog stanja svijesti.

Ekstrapiramidne komplikacije s fenitoinom su rijetke, iako mogu biti teške. Mogu se pojaviti u obliku distonije, koreoatetoze, tremora ili asteriksije. Takvi učinci mogu biti idiosinkratični ili ovisni o dozi, budući da smanjenje doze ponekad rezultira regresijom hiperkineze.

Učinci fenitoina na kognitivne funkcije privukli su posebnu pozornost. Iako je općenito prihvaćeno da on u manjoj mjeri oštećuje kognitivne funkcije od barbiturata, postoji neslaganje oko toga oštećuje li kognitivne funkcije u većoj mjeri od karbamazepina. Iako su početni podaci išli u prilog karbamazepinu, naknadna analiza pokazala je da pri usporedivim koncentracijama u krvi, oba lijeka oštećuju kognitivne funkcije u sličnoj mjeri.

Budući da fenitoin utječe na atrioventrikularnu provodljivost i ventrikularni automatizam, brza parenteralna primjena može uzrokovati srčanu aritmiju i hipotenziju, iako su neki od tih učinaka nesumnjivo povezani s djelovanjem propilen glikola, koji služi kao otapalo. Iako su učinci na gastrointestinalni trakt ovisni o dozi rijetki, neki pacijenti osjećaju mučninu, povraćanje, epigastričnu nelagodu i gubitak ili debljanje tijekom uzimanja lijeka.

Najznačajnija idiosinkratična reakcija na fenitoin je alergija, koja se obično manifestira kao osip sličan ospicama. Ozbiljnije kožne komplikacije lijeka uključuju eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, s incidencijom od 1 na 10 000 do 50 000. Vrućica, artralgija, limfadenopatija i sindrom sličan gripi mogu se pojaviti sami ili u kombinaciji s osipom. Limfadenopatija može biti dovoljno teška da pobudi sumnju na limfom.

Fenitoin se metabolizira u jetri, a hepatotoksičnost se može pojaviti i kod akutne i kod kronične primjene. Blago povećanje aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) javlja se u otprilike 10% pacijenata. Iako su znakovi kolestaze s blagim povećanjem alkalne fosfataze česti, povećanje serumskog bilirubina je relativno rijetko. Indukcija enzima citokroma P450 gama-glutamil transpeptidaze može se pojaviti kod subakutne ili kronične primjene fenitoina, ali ne ukazuje na oštećenje jetre. Odluku o prekidu terapije fenitoinom treba donijeti na temelju kliničke slike i serijskih testova funkcije jetre, a ne na temelju jednog mjerenja enzima.

Nuspojave hematoloških reakcija s fenitoinom su relativno rijetke, ali mogu biti prilično ozbiljne, pa čak i fatalne. Ove komplikacije uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, agranulocitozu, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju i izoliranu aplaziju eritrocita. Makrocitoza i megaloblastna anemija ponekad se javljaju uz dugotrajnu upotrebu fenitoina; one se povlače uz folnu kiselinu. Fenitoin također može uzrokovati imunološke promjene karakteristične za lupus sindrom s povećanom razinom antinuklearnih antitijela, kao i intersticijski nefritis, poliarteritis nodosa i druge manifestacije imunološke disfunkcije. Rijetko, fenitoin smanjuje razinu imunoglobulina u serumu.

Potencijal za kroničnu toksičnost ograničava upotrebu fenitoina, a kozmetički nedostaci su najzabrinjavajući. Fenitoin uzrokuje proliferaciju potkožnog tkiva, što rezultira zadebljanjem kože preko nosa, grubljenjem crta lica, gingivalnom hiperplazijom (čija korekcija ponekad zahtijeva ortodontsku operaciju) i rastom dlaka na licu i trupu. Gingivalna hiperplazija javlja se u 25-50% pacijenata, posebno s lošom oralnom higijenom, iako je kozmetički nedostatak uočljiviji kod žena i djece. Proliferacija vezivnog tkiva povremeno uzrokuje Dupuytrenovu kontrakturu, Peyroniejevu bolest i plućnu fibrozu.

Fenitoin također može uzrokovati polineuropatiju, koja se obično manifestira gubitkom Ahilovih refleksa i blagim usporavanjem provođenja uzbuđenja duž perifernih živčanih vlakana. Klinički značajna neuropatija s razvojem slabosti i senzornih poremećaja rijetko se javlja pri uzimanju fenitoina.

Kod dugotrajne primjene fenitoina može se razviti stanje slično rahitisu zbog poremećene pretvorbe prekursora vitamina D u metabolički aktivni oblik. Iako gotovo polovica pacijenata koji uzimaju fenitoin nekoliko godina razvija značajne promjene u gustoći kostiju i razini 25-hidroksikolekalciferola u serumu, prijelomi kostiju ili osalgija izuzetno su rijetki. Ipak, neki liječnici preporučuju istodobno uzimanje vitamina D s fenitoinom.

Kod dulje upotrebe fenitoina, funkcija endokrinog sustava često je oštećena, budući da se lijek intenzivno veže na serumske proteine, povećavajući klirens hormona štitnjače. Iako je većina pacijenata eutireoidna i ima normalne razine hormona koji stimulira štitnjaču u krvi, neki razvijaju hipotireozu. Fenitoin također može oslabiti lučenje inzulina kod pacijenata predisponiranih za dijabetes melitus, a u ekstremnim slučajevima može izazvati razvoj hiperglikemije. Fenitoin također može povećati koncentraciju ACTH i kortizola u krvi, smanjiti oslobađanje antidiuretskog hormona, povećati lučenje luteinizirajućeg hormona i pojačati metabolizam testosterona i estradiola. Ovi učinci, kao i učinak na epileptiformne iscjedke, mogu utjecati na fiziološke procese koji su u osnovi seksualne aktivnosti.

Atrofija malog mozga sa smanjenjem Purkinjeovih stanica česta je kod dugotrajnog liječenja fenitoinom. Široko se raspravlja o tome je li ta atrofija uzrokovana napadajima ili samim lijekom. Čini se da oba čimbenika doprinose tome, jer je dokazano da lijek uzrokuje atrofiju malog mozga kod zdravih pasa s dugotrajnom primjenom. Klinički značaj ovog fenomena ostaje nejasan.

Fetalni hidantoinski sindrom ima polimorfne manifestacije: rascjep usne, rascjep nepca, hipertelorizam, defekti atrijskog i ventrikularnog septuma, anomalije razvoja skeleta i CNS-a, hipospadija, crijevne malformacije, zaostajanje u razvoju, hipoplazija prstiju i uzorak kože prstiju, mentalna retardacija. Ovaj se sindrom ispravnije naziva fetalnim antikonvulzivnim sindromom, budući da su mnoga novorođenčad koja od njega pate bila izložena brojnim antiepileptičkim lijekovima u maternici.

Fenitoin je dostupan kao slobodna kiselina ili natrijeva sol. Najčešće korišteni oblik, Dilantin, dostupan je u obliku kapsula koje sadrže 30 i 100 mg natrijevog fenitoina. Potonja doza ekvivalentna je 92 mg slobodne kiseline. Drugi oblici natrijevog fenitoina, uključujući tablete koje sadrže 50 mg lijeka (Dilantin Infatab) i generičke oblike lijeka, imaju kraće vrijeme poluraspada od običnog Dilantina. Fenitoin je također dostupan kao oralna suspenzija jer se dobro apsorbira ovim putem (vrijeme poluraspada u ovom slučaju je približno 22 sata). Više od 95% apsorbiranog fenitoina metabolizira se u jetri, uglavnom glukuronidacijom. Fenitoin se metabolizira prvenstveno putem izoenzima CYP2C iz obitelji enzima P450.

Terapijska koncentracija fenitoina u krvi obično je 10-20 μg/ml. Važna značajka metabolizma fenitoina je njegova nelinearna kinetika: kada se doza lijeka uzetog oralno poveća, linearno povećanje serumske koncentracije lijeka događa se u relativno uskom rasponu, nakon čega čak i malo povećanje doze dovodi do naglog porasta njegove razine u krvi. Ovaj fenomen posljedica je činjenice da jetra prestaje metabolizirati fenitoin brzinom proporcionalnom njegovoj koncentraciji u serumu (kinetika prvog reda) i počinje ga metabolizirati konstantnom brzinom (kinetika nultog reda). Čim razina lijeka u krvi dosegne donju granicu terapijskog raspona, daljnje povećanje doze treba provoditi jednom tjedno za najviše 30 mg - kako bi se izbjegle ozbiljne manifestacije intoksikacije.

Fenitoin se u velikoj mjeri veže za serumske proteine, posebno za albumin, pri čemu približno 10% ukupnog lijeka ostaje slobodno. Budući da samo nevezani fenitoin prelazi krvno-moždanu barijeru, promjene u vezanju za serumske proteine mogu utjecati na učinak lijeka. To je posebno važno u određenim situacijama, kao što su hipoproteinemija zbog pothranjenosti ili kronične bolesti te promjene u razinama serumskih proteina tijekom trudnoće. Iako se ukupne koncentracije fenitoina u serumu smanjuju tijekom trudnoće, razine slobodnog fenitoina mogu ostati nepromijenjene.

Fenitoin se nalazi u gotovo svim tjelesnim tekućinama, uključujući cerebrospinalnu tekućinu, slinu (koja može poslužiti kao izvor za mjerenje koncentracije slobodnog fenitoina), majčino mlijeko i žuč. Zbog visoke topljivosti u lipidima, fenitoin se koncentrira u mozgu, a njegova koncentracija u mozgu može biti 100-300% ukupne koncentracije u serumu.

Fenitoin stupa u interakciju s brojnim drugim lijekovima. Stoga može utjecati na apsorpciju, vezanje na proteine seruma, metabolizam, farmakodinamiku drugih lijekova ili biti pod utjecajem drugih lijekova.

Interakcija između antiepileptika je složena i varijabilna. Na primjer, fenobarbital inducira jetrene enzime koji metaboliziraju fenitoin, ali istovremeno istiskuje fenitoin iz vezanja na proteine seruma i natječe se s njim za metabolizirajuće enzime. Posljedično, uz istodobnu primjenu fenobarbitala, koncentracija fenitoina može se povećati ili smanjiti. Interakcija između fenitoina i karbamazepina ili valproične kiseline također je varijabilna, ali u većini slučajeva fenitoin pojačava metabolizam drugih lijekova, što zahtijeva povećanje njihove doze. Suprotno tome, karbamazepin inhibira metabolizam fenitoina, povećavajući njegovu koncentraciju u serumu. Interakcija između fenitoina i primidona je još složenija. Fenitoin smanjuje koncentraciju samog primidona u serumu, ali povećava koncentraciju njegovog metabolita, fenobarbitala, u krvi. Dok felbamat i topiramat povećavaju razinu fenitoina u serumu, vigabatrin će smanjiti razinu fenitoina u krvi. Ove promjene se obično javljaju unutar 10-30%.

Fenitoin je indiciran za parcijalne i sekundarno generalizirane napadaje, uključujući status epilepticus. Ovaj popis uključuje fokalne motorne, fokalne senzorne, kompleksne parcijalne i sekundarno generalizirane toničko-kloničke napadaje. Fenitoin također može biti koristan u liječenju primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja, ali je obično neučinkovit kod absanata, miokloničkih i atoničnih napadaja. Kod status epilepticusa, fenitoin se može primijeniti intravenski u udarnoj dozi od 18-20 mg/kg. Međutim, u ovoj situaciji je poželjnije primijeniti fosfenoin, također u udarnoj dozi od 18-20 mg/kg. U drugim situacijama, kada se terapijska koncentracija u krvi mora postići unutar 24 sata, lijek se propisuje oralno u udarnoj dozi od 400 mg 3 puta dnevno. Rizik od gastrointestinalnih nuspojava, posebno kod pacijenata koji prethodno nisu liječeni fenitoinom, obično ograničava pojedinačnu oralnu dozu na 500 mg. U manje hitnim slučajevima, terapija fenitoinom započinje s 300 mg/dan (ili 3-5 mg/kg). Budući da lijek ima poluvrijeme eliminacije od 22 sata, ova doza osigurava stabilno stanje unutar 5-7 dana. Iako se Dilantin kapsule mogu uzimati jednom dnevno, drugi oblici fenitoina mogu zahtijevati doziranje dva puta dnevno, ovisno o razlikama u bioraspoloživosti. Doza fenitoina može se povećati za 100 mg tjedno dok se ne postigne terapijski učinak ili toksičnost ili se ne dostigne preporučeni terapijski raspon od 10-20 mcg/mL. Nakon postizanja terapijskog raspona, daljnja povećanja doze provode se odjednom za najviše 30 mg kako bi se izbjegao ulazak u nelinearni dio metaboličke krivulje i povezani rizik od iznenadnih toksičnih učinaka. Kapsule koje sadrže 50 mg tvari, kada se uzmu jednokratno, obično ne osiguravaju održavanje terapijske koncentracije lijeka tijekom cijelog dana. Suspenzija fenitoina za oralnu primjenu sadrži 125 mg aktivne tvari u mjernoj žličici od 5 milimetara i 0,6% alkohola. Dostupna je i suspenzija koja sadrži 30 mg lijeka u 5 ml. Budući da je metabolizam kod djece brži nego kod odraslih, u ovoj dobi preporučljivo je uzimati lijek dva puta dnevno.

Kada se primjenjuje intravenski, fenitoin se ne smije miješati s glukozom, što smanjuje njegovu topljivost. Brzina primjene ne smije prelaziti 50 mg u minuti. Tijekom i nakon primjene treba pratiti krvni tlak i srčanu provodljivost kako bi se pravovremeno reagiralo na poremećaje srčane provodljivosti ili pad krvnog tlaka. Dnevna primjena fenitoina moguća je desetljećima. Uz dugotrajnu primjenu, ostaje učinkovit i dobro podnošljiv lijek. Neki pacijenti uzimaju fenitoin više od 50 godina. Iako lijek općenito ostaje učinkovit, kod nekih je osoba uočena tahifilaksa. Lijek se postupno prekida tijekom 1-3 mjeseca, osim ako nuspojave ne zahtijevaju brži prekid uzimanja lijeka.

Preporučuje se započeti liječenje fenitoinom dozom od 3-7 mg/kg dnevno, najčešće 5 mg/kg/dan (kod prosječne odrasle osobe - 300 mg/dan). Ova se doza obično propisuje u 1-2 doze. Za liječenje se mogu koristiti kapsule dugog djelovanja koje sadrže 100 mg i 30 mg djelatne tvari ili suspenzija koja sadrži 125 mg ili 30 mg djelatne tvari u 5 ml. Kod uzimanja generičkih ili kratkodjelujućih oblika, dnevnu dozu treba propisati u 2-3 doze. Fenitoin za parenteralnu primjenu dostupan je kao otopina koja sadrži 50 mg/ml natrijevog fenitoina u ampulama ili bočicama od 2 ml. Natrijev fenitoin za parenteralnu primjenu ne smije se davati intramuskularno zbog nadražujućeg učinka na tkiva.

Fosfenitoin

Fosfenitoin je fosfatni ester fenitoina koji je topljiviji u vodi od matičnog spoja. Fosfenitoin se razgrađuje fosfatazama u plućima i krvnim žilama kako bi nastao fenitoin, s poluživotom od 10 minuta. Budući da je fosfenitoin topljiviji u vodenim otopinama od fenitoina, ne zahtijeva prisutnost propilen glikola i etanolamina za stabilizaciju otopine, kao što je to potrebno fenitoinu. Smatra se da su neke od nuspojava intravenskog fenitoina povezane s tim otapalima.

Fosfenitoin uzrokuje manje boli i iritacije na mjestu injekcije nego intravenski fenitoin. Osim toga, čini se da fosfenitoin uzrokuje manje hipotenzije, abnormalnih srčanih ritmova i nekroze tkiva kada se ubrizgava ekstravaskularno nego fenitoin. Ove prednosti potkrepljuju klinička ispitivanja i kliničko iskustvo.

Iako je molekula fosfenitoina 50% teža od fenitoina, doze fenitoina i fosfenitoina smatraju se ekvivalentnima. Stoga će primjena 1000 mg fosfenitoina rezultirati istom koncentracijom fenitoina u serumu kao i primjena 1000 mg fenitoina. Fosfenitoin se može sigurno primjenjivati brzinom od 150 mg u minuti, tri puta brže od fenitoina. To omogućuje bržu primjenu i povoljnije karakteristike vezanja proteina, što rezultira time da razina slobodnog fenitoina u krvi raste jednako brzo s fosfenitoinom kao i sa samim fenitoinom. Fosfenitoin se također može primjenjivati intramuskularno.

Nuspojave fosfenitoina su u biti iste kao i fenitoin, ali se čine manje ozbiljnima. Iznimka je svrbež lica, trupa ili genitalija povezan s brzom primjenom fosfenitoina, što je vjerojatno posljedica stvaranja mravlje kiseline tijekom metabolizma. Drugi važni problemi povezani s primjenom fosfenitoina su njegova viša cijena (u usporedbi s fenitoinom) i ograničena dostupnost. Osim toga, postoji rizik od zabune: fenitoin se može zamijeniti s fosfenitoinom, što može dovesti do prebrze i potencijalno opasne intravenske primjene fenitoina.

Etotoin

Etotoin se koristi od 1956. Obično se koristi u situacijama gdje je fenitoin bio učinkovit, ali su njegovi toksični učinci onemogućili daljnju upotrebu. Etotoin gotovo nikada ne uzrokuje kozmetičke nedostatke i uzrokuje ataksiju u manjoj mjeri od fenitoina. Nedostaci etotoina uključuju kratko vrijeme poluraspada, što zahtijeva uzimanje lijeka 3-4 puta dnevno, te, očito, nižu učinkovitost od fenitoina. Etotoin je dostupan u tabletama od 250 i 500 mg. Njegov mehanizam djelovanja vjerojatno je sličan fenitoinu. Liječenje se započinje dozom od 250 mg 4 puta dnevno (1 g/dan) ili zamjenom 100 mg fenitoina s 250-500 mg etotoina dnevno. Doza etotoina može se povećati za 250-500 mg jednom tjedno dok se ne postigne učinak ili se ne pojave nepodnošljive nuspojave. Ukupna doza može doseći 2-3 g/dan. Terapijska serumska koncentracija obično je 15-45 mcg/ml. Etotoin uzrokuje iste nuspojave kao i fenitoin, ali je njihova vjerojatnost manja. Jedina relativno jedinstvena nuspojava etotoina je iskrivljenje vizualne percepcije, izraženo kao povećana svjetlina percipirane svjetlosti. Gingivalna hiperplazija i kozmetičke promjene uzrokovane fenitoinom mogu se povući kada se fenitoin zamijeni etotoinom.

Drugi klinički važan hidantoin je mefenitoin, 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoin. Terapijski učinak ostvaruje aktivni metabolit mefenitoina, 5-fenilhilantoin, koji nastaje iz mefenitoina demetilacijom. Po svojim svojstvima, mefenitoin je sličan hidantoinima i barbituratima te je aktivan i u modelu maksimalnog električnog udara i u modelu napadaja pentilen hetrazolom kod eksperimentalnih životinja. Uveden 1945. godine, koristi se za liječenje parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja. Mefenitoin je dostupan u tabletama od 100 mg. Dnevna doza kreće se od 200 do 800 mg. Budući da aktivni metabolit mefenitoina ima poluvrijeme eliminacije od približno 3-6 dana, propisuje se jednom dnevno. Iako je mefenitoin učinkovit kod parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja, nije lijek izbora zbog toksičnosti. U usporedbi s fenitoinom, mefenitoin češće uzrokuje osip, limfadenopatiju, vrućicu, ozbiljne, pa čak i fatalne hematološke komplikacije.

Barbiturati

Uveden u kliničku praksu 1912. godine, fenobarbital je ostao najčešće korišteni antiepileptik nekoliko desetljeća. Trenutno je lijek izbora za neke vrste napadaja u zemljama gdje su cijena i jednostavnost primjene antiepileptika visoki prioriteti. U Sjedinjenim Državama upotreba fenobarbitala je smanjena zbog njegovih izraženih sedativnih učinaka i negativnih učinaka na kognitivne funkcije. Kemijski, fenobarbital je 5-etil-5-fenilbarbiturna kiselina. Zbog razlika u fizikalno-kemijskim svojstvima, djelovanje različitih barbiturata uvelike varira. Barbiturati dugog djelovanja (poput fenobarbitala) su antiepileptici, dok su barbiturati kratkog djelovanja (poput tiopentala i metoheksitala) relativno neučinkoviti protiv epileptičkih napadaja, pa čak mogu i povećati epileptiformnu aktivnost. Fenobarbital i primidon su dva barbiturata koja se najčešće koriste u liječenju epilepsije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

Fenobarbital je aktivan u brojnim eksperimentalnim modelima epilepsije, uključujući modele napadaja s maksimalnim elektrošokom i pentilentetrazolom. Iako studije na eksperimentalnim modelima pokazuju da fenobarbital ima širi spektar djelovanja od fenitoina i karbamazepina, klinički je fenobarbital najkorisniji kod istih vrsta napadaja kao i ovi lijekovi, naime, parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja.

Fenobarbital pojačava inhibitorne postsinaptičke potencijale posredovane GABA-receptorima povećanjem trajanja otvaranja kloridnih kanala receptora kao odgovor na GABA. Osim pojačavanja inhibitornih postsinaptičkih potencijala, fenobarbital slabi ekscitacijski odgovor na glutamat u neuronskoj kulturi, blokira brza neuronska pražnjenja (vjerojatno djelujući na njihove natrijeve kanale) i blokira ulazak kalcijevih iona u neurone u određenim situacijama.

Fenobarbital se dobro apsorbira nakon oralne ili intramuskularne primjene. Terapijske razine fenobarbitala u krvi kreću se od 5 do 40 μg/ml, ali najčešće se kreću u rasponu od 10 do 30 μg/ml. Otprilike 45% fenobarbitala u krvi vezano je za serumske proteine, ali samo slobodna frakcija (55%) može prodrijeti u mozak. Fenobarbital se metabolizira putem enzimskog sustava citokroma P450 u jetri. Iako fenobarbital inducira mikrosomalne enzime jetre, to ne dovodi do značajne autoindukcije. Značajan udio (25%) nepromijenjenog fenobarbitala eliminira se putem bubrega; ostatak se metabolizira u jetri, uglavnom pretvarajući se u beta-hidroksifenobarbital. Eliminacija fenobarbitala i njegovih metabolita je linearna, s poluvijekom lijeka u rasponu od 72 do 120 sati. U novorođenčadi poluvijek može biti i do 150 sati, postupno se skraćujući tijekom prvih godina života. Zbog dugog poluživota, fenobarbital se može primjenjivati jednom dnevno, i ne postoji drugi razlog osim sile navike da se preporuči uzimanje tri puta dnevno. Ako se liječenje ne započne s udarnom dozom fenobarbitala, potrebno je nekoliko tjedana primjene kako bi se postigla stabilna koncentracija lijeka u serumu.

Dodavanje valproične kiseline brzo povećava razinu fenobarbitala u krvi za 20-50%, dok istodobna primjena fenitoina ima varijabilan učinak na koncentraciju fenobarbitala u krvi. Karbamazepin, topiramat i benzodiazepini obično ne utječu na razinu fenobarbitala u krvi. Budući da fenobarbital inducira jetrene mikrosomalne enzime, metabolička transformacija drugih antiepileptika ubrzava se kada se doda fenobarbital. Iako fenobarbital povećava metabolizam fenitoina, razina hidantoina u serumu se možda neće promijeniti, budući da se oba lijeka natječu za iste metaboličke putove. Fenobarbital može uzrokovati malo smanjenje koncentracije karbamazepina u krvi, varijabilne promjene u razini metabolita 10,11-karbamazepin epoksida i minimalno smanjenje koncentracije valproične kiseline u krvi. Brojni lijekovi mogu utjecati na razinu fenobarbitala u krvi, uključujući propoksifen i fenotiazine, koji povećavaju koncentraciju barbiturata u krvi. Nasuprot tome, fenobarbital može smanjiti koncentraciju teofilina, tetraciklina, kumadina, fenotiazina i vitamina D u krvi. Poput fenitoina i karbamazepina, fenobarbital može smanjiti razinu endogenih estrogena - to dovodi do činjenice da niske doze oralnih kontraceptiva mogu izgubiti svoju učinkovitost. U kombinaciji s drugim sedativima i hipnoticima, uključujući alkohol i benzodiazepine, fenobarbital može uzrokovati po život opasnu respiratornu depresiju.

Fenobarbital se koristi za akutno i kronično liječenje parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja. Iako je koristan i kod primarno generaliziranih toničko-kloničkih napadaja, atoničnih napadaja, absanata i miokloničkih napadaja, njegova učinkovitost u tim slučajevima je varijabilnija. Za postizanje terapijskih razina u krvi, dnevna doza fenobarbitala kod odraslih treba biti 1–1,5 mg/kg; kod djece 1,5–3,0 mg/kg. Kod status epilepticusa, fenobarbital se može davati intravenski u udarnoj dozi od 18–20 mg/kg brzinom koja ne prelazi 100 mg/min. Ako se ne koristi udarna doza, stabilne razine u krvi postižu se nakon mnogo tjedana.

Fenobarbital je jednako učinkovit kao fenitoin i karbamazepin u kontroli parcijalnih napadaja i može biti lijek izbora za neonatalne epileptičke napadaje i febrilne napadaje kod djece. Međutim, u potonjem slučaju, fenobarbital često dovodi do razvoja hiperaktivnosti i poteškoća u učenju.

Jedna od glavnih nuspojava fenobarbitala ovisnih o dozi je pospanost. Sedativni učinak najizraženiji je u prvih 1-2 mjeseca liječenja. Pacijenti koji godinama uzimaju fenobarbital često ne primjećuju sedativni učinak i umor sve dok se lijek postupno ne prekine. Druge nuspojave uzrokovane djelovanjem lijeka na središnji živčani sustav - ataksija, dizartrija, vrtoglavica, nistagmus, kognitivno oštećenje - relativno su česte, posebno na pozadini visokih koncentracija lijeka u krvi.

Djeca i starije osobe koje uzimaju fenobarbital ponekad doživljavaju paradoksalnu hiperaktivnost umjesto sedacije. Svi pacijenti mogu osjetiti neke depresivne simptome prilikom uzimanja fenobarbitala, što povećava rizik od suicidalnog ponašanja.

Idiosinkratične nuspojave povezane s fenobarbitalom uključuju preosjetljivost, osip i rijetke hematološke i jetrene komplikacije. Seksualna disfunkcija može se pojaviti kod muškaraca koji uzimaju fenobarbital, a smanjeni libido kod žena. Nekroza jetre, kolestaza i gastrointestinalni poremećaji su rijetki.

Povećanje aktivnosti mikrosomalnih enzima jetre izazvano fenobarbitalom može utjecati na metabolizam vitamina D, što dovodi do osteomalacije, te može uzrokovati nedostatak folata i megaloblastnu anemiju. Nadalje, dugotrajna primjena fenobarbitala može izazvati proliferaciju vezivnog tkiva, iako kozmetički defekt obično nije toliko uočljiv kao kod fenitoina. Proliferacija vezivnog tkiva izazvana fenobarbitalom može dovesti do Dupuytrenove kontrakture šake, Peyroniejeve bolesti, smrznutog ramena i difuzne boli u zglobovima sa ili bez palmarne fibromatoze (Ledderhouseov sindrom).

Fenobarbital ima štetne učinke na kognitivne funkcije, a ti učinci mogu trajati čak i nakon prestanka uzimanja lijeka. Farwell (1990.) je otkrio da su djeca koja su uzimala fenobarbital imala IQ 8,4 boda niži od kontrolne skupine, a 6 mjeseci nakon prestanka uzimanja lijeka, bio je 5,2 boda niži od kontrolne skupine.

Iako Američki koledž opstetričara i ginekologa preporučuje fenobarbital za liječenje epilepsije tijekom trudnoće, postoji malo uvjerljivih dokaza da je sigurniji od većine drugih antiepileptika u ovoj situaciji. Primjena fenobarbitala tijekom trudnoće povezana je s fetalnim malformacijama, uključujući traheoezofagealne fistule, hipoplaziju tankog crijeva i pluća, digitalne anomalije, defekte ventrikularne septume, hipospadiju, meningomijelokele, mentalnu retardaciju i mikrocefaliju. Nema izravnih dokaza da su ove malformacije povezane s primjenom fenobarbitala; mogu se pripisati drugim istodobnim antiepilepticima, samoj epilepsiji ili drugim temeljnim medicinskim stanjima.

Fenobarbital i drugi agensi koji induciraju aktivnost jetrenih enzima (npr. fenitoin i karbamazepin) ubrzavaju metabolizam faktora koagulacije, uključujući protrombin, što dovodi do hemoragijskih komplikacija u novorođenčeta. Ove komplikacije mogu se spriječiti propisivanjem vitamina K budućoj majci u dozi od 10 mg oralno tjedan dana prije poroda. Budući da se točan datum poroda ne može predvidjeti, vitamin K treba uzimati nakon 8. mjeseca trudnoće.

Fenobarbital je dostupan u tabletama od 15, 30, 60 i 100 mg. Poseban oprez potreban je pri uzimanju fenobarbitala, budući da pacijenti tablete različitih jačina često doživljavaju kao istu "malu bijelu pilulu" i mogu pogrešno uzeti tabletu različite jačine. Kod odraslih se liječenje obično započinje dozom od 90-120 mg dnevno (osim ako se ne koristi udarna doza). Iako su tablete od 100 mg praktičnije, bolje je uzeti 3-4 tablete od 30 mg na početku liječenja; to olakšava postupno titriranje doze. Tablete od 15 mg mogu biti korisne za fino titriranje doze ili za postupno ukidanje fenobarbitala, što može trajati nekoliko mjeseci, osim ako ozbiljna nuspojava ne zahtijeva brže ukidanje. Fenobarbital za intravensku primjenu dostupan je u nekoliko jačina. Intravenska primjena treba se provoditi brzinom koja ne prelazi 100 mg/min, uzimajući u obzir mogućnost respiratorne i srčane depresije. Neki parenteralni pripravci fenobarbitala sadrže propilen glikol, sastojak koji nadražuje tkivo.

Primidon

To je 2-deoksi analog fenobarbitala. Učinkovit je protiv epileptičkih napadaja, vjerojatno zbog svoja dva aktivna metabolita - feniletilmalonske kiseline (PEMA) i fenobarbitala. U eksperimentalnim uvjetima, primidon je jednako učinkovit kao i fenobarbital u modelu napadaja izazvanih maksimalnim električnim udarom, ali je manje učinkovit u napadajima izazvanim pentilentetrazolom. Istovremeno, ima prednost nad fenobarbitalom u modelima miokloničke epilepsije.

Primidon i FEMC su relativno kratkotrajni spojevi s poluživotom od 5-15 sati. Otprilike polovica doze primidona izlučuje se nepromijenjena putem bubrega. Postizanje stabilnih koncentracija fenobarbitala u serumu čini se da odgovara početku terapijskog učinka primidona. Primidon se dobro apsorbira kada se uzima oralno. Otprilike 25% veže se za proteine seruma. Primidon ima iste interakcije lijekova kao i fenobarbital.

Primidon se koristi za liječenje parcijalnih napadaja, sekundarno generaliziranih napadaja i povremeno miokloničkih napadaja. Iako je većina komparativnih studija pokazala da je primidon jednako učinkovit kao i fenobarbital, pacijenti koji su uzimali primidon češće su odustajali od studije od onih koji su uzimali fenobarbital, kao i karbamazepin i fenitoin. To je zato što se nuspojave (pospanost, mučnina, povraćanje, vrtoglavica) javljaju značajno češće s primidonom, posebno tijekom prvog tjedna liječenja. Pacijenti koji su nastavili uzimati primidon dulje od 1 mjeseca nisu odustajali od studije ništa češće od onih koji su uzimali druge lijekove. Nisu uočene značajne razlike u učestalosti nuspojava i učinkovitosti između lijekova tijekom tog razdoblja. Otprilike 63% pacijenata koji su uzimali primidon bilo je bez napadaja nakon 1 godine liječenja, u usporedbi s 58% pacijenata koji su uzimali fenobarbital, 55% pacijenata koji su uzimali karbamazepin i 48% pacijenata koji su uzimali fenitoin.

Važna značajka primjene primidona je potreba za sporom titracijom doze. Neki pacijenti osjećaju jaku pospanost nakon uzimanja prve doze. Jaka pospanost može trajati nekoliko dana. U tom smislu, preporučljivo je započeti liječenje testnom dozom od 50 mg. Ako pacijent podnosi ovu dozu, može mu se propisati sljedeća doza - 125 mg, koju treba uzimati noću tijekom 3-7 dana. Nakon toga, doza se povećava za 125 mg svaka 3-7 dana. Učinkovita doza kod odraslih obično je 250-500 mg 3 puta dnevno. S obzirom na kratko razdoblje polueliminacije primidona i njegovog metabolita FEMC-a, preporučuje se djelomično uzimanje lijeka tijekom dana. U slučaju noćnih napadaja, cijela dnevna doza može se propisati noću. S ovim režimom liječenja, razina fenobarbitala bit će konstantna tijekom cijelog dana.

Terapijska razina primidona u krvi varira od 4 do 15 mcg/ml, najčešće 12 mcg/ml. Zbog kratkog poluživota, koncentracija primidona može se mijenjati tijekom dana. Neki liječnici zanemaruju razinu primidona u krvi i procjenjuju samo ravnotežnu koncentraciju fenobarbitala, koja zbog dugog poluživota ne ovisi o tome koliko je vremena prošlo od uzimanja lijeka do trenutka uzimanja uzorka krvi.

Zbog visokog rizika od napadaja uzrokovanih odvikavanjem, lijek treba prekinuti s izuzetnim oprezom. Lijek se obično prekida postupno tijekom nekoliko mjeseci (s prelaskom na tablete koje sadrže 125 mg i 50 mg), osim ako ozbiljne nuspojave ne zahtijevaju brže odvikavanje.

Nuspojave primidona iste su kao i one koje se javljaju kod fenobarbitala. To uključuje pospanost, ataksiju, kognitivno oštećenje, depresiju, razdražljivost, hiperaktivnost i gastrointestinalne poremećaje. Idiosinkratične i kronične nuspojave identične su onima koje se javljaju kod fenobarbitala.

Primidon je dostupan u obliku tableta od 50, 125 i 250 mg te kao oralna suspenzija (250 mg u 5 ml). Primidon nije dostupan parenteralno u Sjedinjenim Državama. Pacijentima koji ne mogu uzimati primidon oralno može se dati parenteralni fenobarbital kao privremena mjera. Prilikom prelaska s jednog lijeka na drugi, treba napomenuti da je 250 mg primidona ekvivalentno približno 30 mg fenobarbitala.

Ostali barbiturati

Mefobarbital (metilfenobarbital) je indiciran za liječenje parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja te moguće primarno generaliziranih napadaja. Međutim, čini se da je neučinkovit kod absensnih napadaja.

Kada se primjenjuje oralno, mefobarbital se ne apsorbira tako potpuno kao fenobarbital, stoga bi njegova doza trebala biti 50-300% veća od doze fenobarbitala. Također treba uzeti u obzir da postoje dva racemična oblika spoja, koji se razlikuju u apsorpciji, potentnosti i metabolizmu. Otprilike 66% mefobarbitala veže se za proteine seruma, s poluživotom eliminacije od približno 48 sati za vezane enantiomere. Mefobarbital se metabolizira u jetri, a njegovi metaboliti izlučuju se urinom. Većina lijeka se demetilira u jetri u fenobarbital, što omogućuje mjerenje terapijskih razina fenobarbitala nakon postizanja ravnoteže s mefobarbitalom. Iako se drugi spojevi formiraju kao rezultat metabolizma mefobarbitala aromatskom hidroksilacijom, nije poznato doprinose li oni terapijskom učinku lijeka. Terapijska koncentracija mefobarbitala u krvi kreće se od 0,5 do 2,0 μg/ml, ali koncentracija fenobarbitala u krvi smatra se pouzdanijim pokazateljem, koji bolje korelira s kliničkim učinkom.

Mefobarbital ima iste indikacije i nuspojave kao i fenobarbital. Iako neki liječnici vjeruju da mefobarbital u nekim slučajevima ima manje izražen sedativni učinak od fenobarbitala, to nije potvrđeno u kliničkim ispitivanjima. Kao i drugi barbiturati, mefobarbital može izazvati ovisnost o lijeku.

Kod odraslih, učinkovita doza mefobarbitala je 400-600 mg/dan. Mefobarbital je dostupan u tabletama od 32, 50 i 100 mg. Djeci mlađoj od 5 godina mefobarbital se propisuje u dozi od 50-100 mg/dan, djeci starijoj od 5 godina - u dozi od 100-300 mg/dan. Liječenje obično započinje dozom koja je četvrtina uobičajene učinkovite doze. Zatim, ako se lijek dobro podnosi, doza se svaki tjedan povećava do terapijske doze. Budući da trajanje djelovanja mefobarbitala kreće se od 10 do 16 sati, obično se propisuje 3 puta dnevno.

Drugi barbiturati (poput pentobarbitala ili sekobarbitala) ponekad se koriste u akutnim situacijama. Barbiturati koji djeluju kraće od fenobarbitala nisu toliko učinkoviti kao antiepileptici i rijetko se koriste za dugotrajnu terapiju.

Karbamazepin

Lijek izbora za parcijalne i sekundarno generalizirane toničko-kloničke napadaje. Iako je također sposoban suzbiti primarno generalizirane toničko-kloničke napadaje, karbamazepin nije učinkovit protiv absensnih, miokloničkih i atoničnih napadaja. Iako je karbamazepin razvijen 1950-ih kao kemijski analog tricikličkih antidepresiva, kemijski je iminostilben. Karbamazepin je u početku testiran kao antidepresiv, zatim za sindrome boli povezane s depresijom, a na kraju za trigeminalnu neuralgiju. Učinkovitost lijeka kod trigeminalne neuralgije poslužila je kao osnova za testiranje njegove učinkovitosti kod epilepsije, koju su također karakterizirala brza, nekontrolirana neuronska pražnjenja.

Karbamazepin je aktivan u modelu maksimalnog elektrošoka, ali je od male koristi kod napadaja uzrokovanih pentilentetrazolom. Međutim, učinkovitiji je od fenitoina u blokiranju napadaja izazvanih kindling aktivacijom amigdale kod eksperimentalnih životinja. Budući da karbamazepin blokira nalete brzih neuronskih pražnjenja u hipokampalnim kriškama, vjerojatno blokira natrijeve kanale u neuronima, kao i fenitoin. Smatra se da se karbamazepin veže na inaktivirane natrijeve kanale, usporavajući njihov prijelaz u aktivno stanje. Karbamazepin također utječe na odgovor neurona na ekscitacijske aminokiseline, monoamine, acetilkolin i adenozin. Blokada presinaptičkih vlakana uzrokovana učinkom na natrijeve kanale može smanjiti oslobađanje transmitera iz njih i poremetiti transport kalcija u neurone.

Karbamazepin se sporo i nepotpuno apsorbira nakon oralne primjene. Koncentracije u plazmi postižu vrhunac unutar 4-8 sati nakon primjene, ali to se razdoblje ponekad produži na 24 sata, što je posebno važno kod predoziranja karbamazepinom. Otprilike 80% karbamazepina veže se na proteine plazme, pri čemu je koncentracija tvari u mozgu proporcionalna sadržaju slobodne frakcije u krvi. Karbamazepin se metabolizira u nekoliko spojeva, od kojih je najvažniji 10,11-epoksid, koji vjerojatno doprinosi razvoju terapijskih i toksičnih učinaka lijeka. Istodobna primjena drugih sredstava povećava udio karbamazepina - karbamazepina koji se pretvara u epoksid, što može objasniti razvoj toksičnog učinka čak i na pozadini relativno niske razine karbamazepina u krvi. Ako je potrebno, može se izmjeriti razina 10,11-epoksida u krvi.

Terapijske razine karbamazepina u krvi kreću se od 4 do 12 mcg/ml, iako nekim pacijentima trebaju više razine okskarbazepina od 8 do 12 mcg/ml. Obično se mjere ukupne razine vezanih i nevezanih frakcija lijeka u krvi, ali koncentracije nevezanog lijeka mogu se mjeriti odvojeno. Epoksidni metabolit čini 10-25% razine karbamazepina, ali taj omjer može biti veći uz istodobnu primjenu drugih lijekova.

Karbamazepin inducira mikrosomalne enzime jetre. Autoindukcija vlastitog metabolizma može se dogoditi tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja. Enzimski sustav CYP3A4 glavni je metabolički put i za karbamazepin i za 10,11-epoksid.

Interakcija lijekova s karbamazepinom je složena. Neki agensi mogu promijeniti koncentraciju 10,11-epoksida bez utjecaja na razinu samog karbamazepina u krvi. Karbamazepin može varijabilno smanjiti koncentraciju fenitoina. Nakon dodavanja karbamazepina, veći dio primidona pretvara se u fenobarbital. Karbamazepin također povećava metabolički klirens valproične kiseline, smanjujući njezinu ravnotežnu koncentraciju. Osim toga, karbamazepin smanjuje razinu benzodiazepina i drugih lijekova u krvi, uključujući fenotiazine, fentanil, tetraciklin, ciklosporin A, tricikličke antidepresive, kumadin i oralne kontraceptive. Ubrzanje metabolizma oralnih kontraceptiva može dovesti do neočekivane trudnoće kod žene koja uzima kontraceptiv koji sadrži manje od 50 mcg etinilestradiola.

Na serumsku koncentraciju karbamazepina utječu brojni drugi lijekovi, od kojih su najznačajniji eritromicin, propoksifen, cimetidin, izoniazid, antidepresivi - selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina. Eksperimentalni antiepileptik stiripentol značajno inhibira klirens karbamazepina i 10,11-epoksida, uzrokujući povećanje koncentracije karbamazepina u krvi. Sličan učinak uočen je pri istodobnoj primjeni valproične kiseline i acetazolamida s karbamazepinom. Lijekovi koji induciraju mikrosomalne enzime jetre (na primjer, fenitoin, fenobarbital, primidon i felbamat) pojačavaju metabolizam karbamazepina, smanjujući njegovu koncentraciju u plazmi za 10-30%.

Karbamazepin je učinkovit kod parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja te je jedan od lijekova izbora za ta stanja. U velikom kliničkom ispitivanju koje je uspoređivalo učinkovitost različitih antiepileptika, karbamazepin je osigurao potpunu slobodu od napadaja kod značajno većeg udjela pacijenata nego drugi lijekovi. Iako karbamazepin također ima učinak na primarno generalizirane toničko-kloničke napadaje, rijetko je učinkovit kod absensnih i miokloničkih napadaja. Također je relativno neučinkovit kod febrilnih napadaja. U Sjedinjenim Državama karbamazepin je službeno odobren za upotrebu kod djece starije od 6 godina, ali se koristi i za liječenje parcijalnih napadaja kod mlađe djece.

Terapijska doza karbamazepina treba se postizati polako zbog rizika od gastrointestinalnih i CNS nuspojava. Početna doza je obično 100 mg 3 puta dnevno, zatim se povećava za 100-200 mg svaka 3-7 dana do doze od 400 mg 3 puta dnevno (1200 mg/dan). Iako se ponekad preporučuje povećanje doze na 1600 mg/dan ili čak i više, te veće doze obično koriste samo iskusni liječnici u rezistentnim slučajevima. Sekvencijalno povećanje doze karbamazepina može biti potrebno tijekom prvih nekoliko tjedana zbog autoindukcije jetre. Lijek se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepilepticima.

Karbamazepin se osobito često kombinira s fenitoinom (iako to često rezultira teškom ataksijom), valtroičnom kiselinom, gabapentinom, lamotriginom i ponekad fenobarbitalom.

Iako sam karbamazepin rijetko uzrokuje nuspojave, može uzrokovati iste idiosinkratične, o dozi ovisne i kronične nuspojave kao i drugi antiepileptici. Najozbiljniji idiosinkratični učinak karbamazepina je reakcija preosjetljivosti s kožnim osipom, najčešće u obliku makulopapularnog osipa. Rjeđi su multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom i epidermalna nekroliza. Limfadenopatija, sindrom sličan vaskulitisu, uključujući kliničku sliku lupusa, i nefritis povremeno se javljaju uz liječenje karbamazepinom. Hematološke nuspojave su prilično ozbiljne i javljaju se u 5-10% pacijenata. Sastoje se od smanjenja broja granulocita i leukocita (ponekad i do 2000-4000 u 1 mm3 ⁾. Štoviše, može se smanjiti i broj trombocita. Takve promjene u krvi obično su prolazne i regresiraju tijekom prvih tjedana liječenja. Reagiraju na smanjenje doze karbamazepina i ovise o brzini titracije doze. Aplastična anemija javlja se s učestalošću 1:50 000-200 000 i vrlo je rijetka nuspojava koju treba razlikovati od češće prolazne leukopenije.

Akutne nuspojave karbamazepina uglavnom su povezane s njegovim štetnim učincima na gastrointestinalni trakt i središnji živčani sustav. To uključuje mučninu, proljev, ataksiju, vrtoglavicu, dvostruki vid, pospanost i kognitivno oštećenje. Sve se to može smanjiti postupnim povećanjem doze. Dvostruki vid je vrlo česta, iako ne i jedinstvena, nuspojava karbamazepina. Osim toga, karbamazepin ima izražen antikolinergički učinak, uzrokujući suha usta, smanjeno suzenje, tahikardiju, zadržavanje urina i zatvor. Stariji pacijenti su posebno osjetljivi na ove nuspojave.

Iako su povišeni jetreni enzimi česti kod karbamazepina, hepatotoksičnost je rijetka. Takva toksičnost može se pojaviti u obliku alergijskog granulomatoznog hepatitisa s kolestazom ili izravnog toksičnog hepatitisa s nekrozom jetre bez kolestaze. Ova komplikacija obično se javlja unutar prvog mjeseca liječenja. Karbamazepin također povećava lučenje antidiuretskog hormona, što dovodi do smanjenja koncentracije natrija u krvi.

Pacijentima koji uzimaju karbamazepin savjetuje se redovita klinička krvna pretraga. Zbog ranih izvješća o mogućoj leukopeniji, početne preporuke sugerirale su češće krvne pretrage; trenutno se preporučuju rjeđe krvne pretrage, ovisno o individualnoj situaciji. Predloženi režim uključuje testiranje prije propisivanja lijeka nakon 1 i 3 mjeseca, a nakon toga po potrebi. Krvne pretrage uključuju kliničku krvnu pretragu s brojem trombocita, koncentracijom natrija, jetrenim enzimima i ukupnim karbamazepinom u krvi.

Karbamazepin može uzrokovati subkliničku ili, rjeđe, klinički očitu polineuropatiju. Neki pacijenti razvijaju kroničnu disfunkciju štitnjače sa smanjenim razinama odgovarajućih hormona i, rjeđe, kliničkim znakovima hipotireoze. Dugotrajnom primjenom, karbamazepin povećava razinu slobodnog kortizola i smanjuje luteinizirajući hormon i slobodne spolne hormone, što može objasniti razvoj seksualne disfunkcije pri primjeni lijeka. Karbamazepin čini oralne kontraceptive s niskim udjelom hormona neučinkovitima i mijenja metabolizam vitamina D (iako postoji samo nekoliko izvješća o klinički očiglednoj osteomalaciji uzrokovanoj karbamazepinom). Karbamazepin može oštetiti srčanu provodljivost, i kod akutne i kod kronične primjene. Poremećaji srčanog ritma mogu se predstaviti sinusnom tahikardijom (manifestacija kolinolitičkog učinka), bradiaritmijom ili blokadom srčanog provodnog sustava. Srčani poremećaji češći su kod starijih pacijenata ili osoba sa srčanim bolestima.

Stupanj u kojem karbamazepin oštećuje kognitivne funkcije nije jasno definiran. Općenito je prihvaćeno da karbamazepin ima manje štetnih učinaka na kognitivne funkcije od barbiturata i benzodiazepina. Iako su ranije studije pokazale da karbamazepin oštećuje kognitivne funkcije u manjoj mjeri od fenitoina, naknadne analize tih rezultata pokazale su da su učinci oba lijeka na kognitivne funkcije usporedivi. Encefalopatija, delirij i paranoidna psihoza također se mogu pojaviti kod akutne i kronične primjene karbamazepina.

Karbamazepin je teratogeni lijek koji ponekad uzrokuje takozvane manje malformacije, koje se sastoje od malformacija lica i prstiju. One se obično povlače u prvih nekoliko godina života. Spinalna disrafizam javlja se kod najviše 1% djece rođene od majki koje su uzimale karbamazepin. Iako primjena folne kiseline (0,4-1,0 mg) može spriječiti teratogeni učinak karbamazepina na razvoj fetalne kralježnice, taj učinak nije potvrđen u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Karbamazepin je dostupan u Sjedinjenim Državama kao tablete za žvakanje od 100 mg, tablete od 200 mg i suspenzija koja sadrži 100 mg u 5 ml. Nedavno su uvedene kapsule karbamazepina s produljenim oslobađanjem koje se mogu uzimati dva puta dnevno. Sadrže 100, 200 i 400 mg. Drugi oralni oblici karbamazepina trebaju se davati 3 do 4 puta dnevno. Preporučuje se započeti liječenje dozom od 100 mg 3 puta dnevno, zatim se dnevna doza povećava za 100 do 200 mg svaka 3 do 7 dana ako se dobro podnosi, do 1200 mg u 3 doze. Doza se može povećati na 1600 mg/dan ili više, ali samo u posebnim slučajevima i od strane specijalista s iskustvom u primjeni ovog spoja. Iako je razvijen klinički oblik karbamazepina za parenteralnu primjenu, trenutno se ne koristi u kliničkoj praksi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Okskarbazepin

Strukturno sličan karbamazepinu. Keto skupina sadržana u molekuli ove tvari sprječava metabolizaciju karbamazepina stvaranjem 10,11-epoksida, što smanjuje rizik od nuspojava. Klinička ispitivanja pokazala su da je okskarbazepin učinkovit i relativno siguran lijek koji se može propisati pacijentima koji ne podnose karbamazepin. Iako su općenito nuspojave okskarbazepina slične karbamazepinu, javljaju se rjeđe. Iznimka je hiponatremija, koja se češće javlja s okskarbazepinom nego s karbamazepinom.

Nedavna predoperativna studija na hospitaliziranim pacijentima pokazala je da okskarbazepin produljuje vrijeme do četvrtog napadaja u usporedbi s placebom. Lijek je odobren za upotrebu i u Europi i u Sjedinjenim Državama.

Valproična kiselina (valproat) je 2-propilvalerijanska kiselina, analog masne kiseline s terminalnom karboksilnom skupinom. Antiepileptička svojstva valproične kiseline otkrivena su slučajno. U početku se tvar koristila kao otapalo za spojeve s navodnim antiepileptičkim djelovanjem. Kada su se svi testirani lijekovi pokazali učinkovitima, što je bilo nemoguće, istraživači su razumno pretpostavili da je aktivni sastojak zapravo otapalo. Prva klinička ispitivanja valproične kiseline provedena su u Francuskoj 1964. godine. U Francuskoj je lijek ušao na farmakološko tržište 1967. godine, a u Sjedinjenim Državama počeo se koristiti od 1978. godine. Poseban oblik doziranja u enterički obloženoj ovojnici, divalproeks natrij, koristi se u praksi od 1983. godine, a od 1990. godine lijek je dostupan djeci u obliku kapsula s mikrogranulama. Oblik za intravenoznu primjenu također se relativno nedavno pojavio.

Iako se u eksperimentalnim modelima i na životinjama pokazalo da je valproična kiselina antiepileptik širokog spektra, riječ je o lijeku niske potentnosti s učinkovitom dozom od nekoliko stotina miligrama. Valproična kiselina inhibira napadaje u modelima maksimalnog elektrošoka i pentilentetrazolnih napadaja u laboratorijskim životinjama, s terapijskim indeksom od 4-8, što je ekvivalentno fenitoinu, karbamazepinu i fenobarbitalu. Valproična kiselina je nešto učinkovitija u pentilentetrazolnim napadajima nego u modelu maksimalnog elektrošoka, što predviđa njezinu učinkovitost kod absensne epilepsije. Također inhibira kemijski izazvane napadaje i napadaje nastale uslijed kindling efekta.

U visokim dozama, valproična kiselina inhibira sukcinilsemialdehid dehidrogenazu, enzim uključen u metabolizam GABA-e. Međutim, ovaj učinak zahtijeva veću koncentraciju valproata nego što se normalno proizvodi u mozgu. Varijabilni učinci također se opažaju u sposobnosti potenciranja inhibitornih postsinaptičkih potencijala posredovanih GABA-receptorima. Učinak valproata sličan je učinku fenitoina i karbamazepina. Svi ovi lijekovi inhibiraju brza ponovljena pražnjenja depolariziranih neurona, moguće interakcijom s natrijevim kanalima na neuronima. Interakcija s niskopragnom kalcijevom strujom odgovornom za ponovljena pražnjenja talamičkih pacemakera može biti temelj učinkovitosti lijeka u odsutnostima. Trenutno se istražuju drugi mogući učinci lijeka, uključujući njegov učinak na kalcijeve kanale i njegovu sposobnost blokiranja prijenosa posredovanog ekscitacijskim aminokiselinama.

Natrijev valproat i divalproeks se lako apsorbiraju nakon oralne primjene, s vršnim koncentracijama u plazmi koje se javljaju 1-2 sata nakon primjene. Iako je apsorpcija dobra i kada se uzimaju s hranom, vršna koncentracija je odgođena za 4-5 sati. Lakoća apsorpcije omogućuje primjenu udarne doze valproične kiseline putem nazogastrične sonde u kritičnim stanjima. U ovom slučaju, doza je približno 20 mg/kg. Kada se primjenjuje rektalno, valproična kiselina se također lako apsorbira i primjenjuje u istoj dozi. Nakon apsorpcije, natrijev valproat je 85-95% vezan za proteine plazme, ali samo nevezani oblik prodire u mozak. Poluvrijeme eliminacije iz plazme kreće se od 5 do 16 sati. Terapijska razina u serumu obično je u rasponu od 50 do 100 μg/ml. Međutim, kod teških napadaja mogu biti potrebne veće koncentracije u krvi - do 150 mcg/ml.

Valproična kiselina se metabolizira konjugacijom s glukuronskom kiselinom u jetri i naknadnim izlučivanjem u urinu. Matični spoj se također konjugira s karnitinom, glicinom i koenzimom A. Dio valproične kiseline također se oksidira u mitohondrijima stvarajući dva oksidativna metabolita, 2-propil-2-pentensku kiselinu i 2-propil-4-pentensku kiselinu, koji imaju antiepileptičko djelovanje. Smatra se da je prvi, također poznat kao 2-N-valproična kiselina, djelomično odgovoran za terapijske i toksične učinke valproata. Iako učinkovitost često traje 1 do 2 tjedna nakon što je matični spoj nestao iz krvi, nije poznato je li to posljedica nakupljanja 2-N-valproične kiseline, vezanja valproične kiseline u tkivu ili metabolita s nekim dugoročnim fiziološkim promjenama.

Valproična kiselina razlikuje se od većine tradicionalnih antiepileptika po svojoj sposobnosti blokiranja, a ne induciranja, jetrenih mikrosomalnih enzima, što povećava vjerojatnost nekih interakcija lijekova. Stoga se pri propisivanju valproične kiseline povećava serumska koncentracija fenobarbitala, nevezanog fenitoina, lamotrigina, a ponekad i etosuksimida. S obzirom na to, pri dodavanju valproične kiseline fenobarbitalu, dozu barbiturata treba smanjiti za otprilike trećinu. Istodobno, u stanju dinamičke ravnoteže, valproat smanjuje serumsku koncentraciju karbamazepina, ukupnog fenitoina i povećava udio karbamazepina koji se metabolizira u 10,11-epoksid. Većina drugih antiepileptika povećava jetreni klirens valproata, smanjujući njegovu razinu u krvi. Stoga, dodavanje fenitoina, fenobarbitala, primidona, karbamazepina ili felbamata može biti povezano sa smanjenjem koncentracije valproične kiseline.

Valproična kiselina je antiepileptički lijek širokog spektra indiciran za apsanse, parcijalne i sekundarno generalizirane napadaje te neke miokloničke i atoničke napadaje. To je lijek izbora za liječenje generaliziranih napadaja u bolesnika s juvenilnom miokloničkom epilepsijom. Valproična kiselina može se koristiti i kao ionoterapija i u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima, najčešće fenitoinom ili karbamazepinom.

Liječenje valproatom treba započeti postupno, prvenstveno zbog mogućnosti gastrointestinalnih nuspojava, koje mogu biti ozbiljne ako se lijek daje u visokim dozama. Iako je uobičajena početna doza 15 mg/kg/dan tri puta dnevno, s obzirom na dostupne oblike doziranja, prikladnije je u početku dati 125 mg 2 ili 3 puta dnevno. Doza se zatim povećava za 125-250 mg svaka 3-7 dana, ovisno o težini napadaja i nuspojava. Učinkovita doza u odraslih je 250-500 mg oralno 3 puta dnevno, ili približno 30 mg/kg/dan. Preporučena maksimalna doza je 60 mg/kg/dan. Terapijska serumska koncentracija je 50-100 mcg/mL, iako u teškim slučajevima može biti potrebno povećati je na 150 mcg/mL.

Valproat uzrokuje kožne osipe u 1-5% pacijenata. Osipe ponekad prate vrućica i limfadenopatija. Hepatotoksičnost je ozbiljniji idiosinkratični učinak, obično se razvija unutar 3 mjeseca od početka liječenja. Iako su povišene vrijednosti jetrenih enzima česte, hepatotoksičnost je rijetka. Analiza smrtnih slučajeva povezanih s jetrom pokazala je da se javljaju u stopi od 1:50 000 godišnje. Iako je ta stopa relativno niska u cjelini, kod pacijenata mlađih od 3 godine koji uzimaju više lijekova, rizik od smrti zbog teškog oštećenja jetre iznosi čak 1:600. Ovu okolnost treba uzeti u obzir pri propisivanju valproične kiseline u ovoj dobnoj skupini. Nasuprot tome, nisu zabilježeni smrtonosni hepatotoksični učinci kod odraslih koji primaju monoterapiju valproičnom kiselinom.

Sporadični slučajevi hemoragičnog pankreatitisa i cistične fibroze također su zabilježeni uz terapiju valproičnom kiselinom. Akutni idiosinkratični hematološki učinci sastoje se prvenstveno od trombocitopenije i inhibicije agregacije trombocita. Neutropenija i supresija koštane srži rijetke su nuspojave valproične kiseline.

Na početku liječenja, nuspojave su prvenstveno povezane s gastrointestinalnom disfunkcijom i uključuju mučninu, povraćanje, nelagodu u epigastriju i proljev. Prilikom korištenja enterički obloženih tableta i uzimanja lijeka s hranom, ove nuspojave su rjeđe. Nuspojave na središnji živčani sustav (CNS) su manje izražene nego kod fenobarbitala, fenitoina ili karbamazepina, iako neki pacijenti osjećaju sedaciju, ataksiju, dvostruki vid, vrtoglavicu ili, rjeđe, encefalopatiju ili halucinacije. Posturalni tremor je izraženiji kod valproične kiseline nego kod drugih antiepileptika.

Kod dulje upotrebe, glavna nuspojava koja ograničava daljnju upotrebu lijeka je tendencija povećanja tjelesne težine, rjeđe se opaža njezino smanjenje. Mehanizam debljanja ostaje nejasan. Neki stručnjaci smatraju da glavnu ulogu igra inhibicija beta-oksidacije masnih kiselina i povećan apetit. Kod dulje upotrebe valproata mogući su periferni edem i alopecija, a neki pacijenti također primjećuju amenoreju i seksualnu disfunkciju.

Valproična kiselina često uzrokuje hiperamonemiju, što ne mora nužno odražavati disfunkciju jetre i može biti posljedica blokade metabolizma dušika. Karnitin, koji je uključen u transport masnih kiselina kroz mitohondrijske membrane, može obnoviti ravnotežu dušika, iako nema dokaza da je primjena ovog spoja učinkovita u odsutnosti njegovog nedostatka.

Valproična kiselina je teratogena. Izvješća o defektima neuralne cijevi kod djece čije su majke uzimale valproičnu kiselinu tijekom trudnoće prvi put su se pojavila 1981. godine. Općenito, disrafični sindrom javlja se kod 1-2% djece čije su majke uzimale lijek tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Smatra se da uzimanje folne kiseline smanjuje rizik od ove komplikacije. Mali postotak potomstva također razvija druge manje malformacije lica i prstiju.

U SAD-u je valproična kiselina dostupna u obliku tableta od 250 mg i sirupa koji sadrži 250 mg natrijevog valproata u 5 ml otopine. Derivat valproične kiseline, divalproeks natrij, dostupan je u obliku mikrogranuliranih kapsula od 125 mg i tableta s produljenim oslobađanjem od 125, 250 i 500 mg. Nedavno je razvijena i parenteralna formulacija (100 mg/ml u bočici od 5 ml). Lijek se primjenjuje parenteralno infuzijom brzinom od 20 mg/min u dozi ekvivalentnoj onoj propisanoj oralno.

Sukcinimidi

Etosuksimid, kemijski srodan fenitoinu, lijek je izbora za apsansne napadaje (petit mal).

Etosuksimid blokira napadaje izazvane pentilentetrazolom, ali ne i napadaje izazvane maksimalnim električnim šokom ili aktivacijom amigdale kindlingom. Također je relativno neučinkovit protiv napadaja izazvanih bikukulinom, N-metil-D-aspartatom, strihninom ili alilglicinom.

Spektar djelovanja etosuksimida je uži od spektra većine drugih antiepileptika. Učinkovit je prvenstveno kod absensnih napadaja i, u manjoj mjeri, kod miokloničkih i atoničnih napadaja, ali nema učinka na druge vrste napadaja. Ova selektivnost djelovanja sugerira da lijek prvenstveno utječe na talamokortikalni regulatorni sustav koji generira ritmičku aktivnost šiljastih valova. Neuroni talamičkog sustava imaju posebnu vrstu ionskih kanala, kalcijeve kanale niskog praga T-tipa, koji uzrokuju pražnjenje neurona kada se promijeni membranski potencijal - u trenutku kada hiperpolarizaciju zamijeni relativna depolarizacija. Etosuksimid djelomično blokira ove kalcijeve kanale niskog praga i, kao rezultat toga, može inhibirati aktivnost šiljastih valova koju generira talamokortikalni sustav.

Iako su predložene različite hipoteze kako bi se objasnio pozitivan učinak etosuksimida u odsutnostima, nijedna od njih nije potvrđena. Stoga je sugerirano da je učinak etosuksimida povezan s njegovom sposobnošću inhibicije sinteze GABA u mozgu, kao i s aktivnošću natrij-kalij-ATP-ovisnih kanala u membrani, ali taj se učinak opaža samo pri vrlo visokim koncentracijama, koje se obično ne postižu u mozgu pri uzimanju lijeka. Učinak na GABAergičku, glutamatergičku i dopaminergičku transmisiju nije dovoljan da bi se objasnilo djelovanje etosuksimida.

Etosuksimid je tvar topljiva u vodi koja se lako apsorbira nakon oralne primjene. Maksimalna koncentracija u krvi postiže se 1-4 sata nakon primjene. Primjenom sirupa, lijek se apsorbira brže nego pri uzimanju kapsula. Etosuksimid se distribuira u prostoru ekvivalentnom ukupnom volumenu vode u tijelu, s manje od 10% lijeka vezanim za proteine seruma. Lako prolazi krvno-moždanu barijeru, pa je koncentracija u cerebrospinalnoj tekućini približno jednaka koncentraciji u serumu. U djece je razdoblje polueliminacije etosuksimida 30-40 sati, u odraslih - 40-60 sati. Otprilike 20% etosuksimida izlučuje se nepromijenjeno u urinu, ostatak se metabolizira, uglavnom oksidacijom. Identificirana su četiri metabolita nastala sudjelovanjem jetrenog enzimskog sustava CYP3A. Svi su farmakološki neaktivni. Etosuksimid stupa u interakciju s drugim lijekovima u mnogo manjoj mjeri od drugih antiepileptika, budući da se veže za proteine seruma samo u maloj mjeri. Zapažene su varijabilne interakcije između etosuksimida s jedne strane i fenitoina, fenobarbitala, karbamazepina i valproične kiseline s druge strane, ali takve su interakcije nedosljedne i obično nemaju klinički značaj. Uputa o lijeku navodi mogućnost povećanja serumske koncentracije fenitoina pri dodavanju etosuksimida.

Etosuksimid je indiciran za absanse. Iako ne postoji formalna dobna granica za ovu indikaciju, takvi se napadaji obično javljaju kod djece, kojoj se etosuksimid najčešće propisuje. Prije se etosuksimid koristio i za kombinaciju absansa i toničko-kloničkih napadaja, obično u kombinaciji s fenitoinom. Trenutno se u ovom slučaju, u pravilu, pribjegava mototerapiji valproičnom kiselinom. S obzirom na mogući hepatotoksični učinak kod djece pri primjeni valproične kiseline, njezinu relativno visoku cijenu, etosuksimid ostaje lijek izbora za epilepsiju koja se manifestira samo absansima. Valproična kiselina je lijek izbora za kombinaciju absansa s drugim vrstama napadaja ili za atipične absanse.

U bolesnika u dobi od 3-6 godina, početna doza etosuksimida je 250 mg jednom dnevno (u obliku kapsula ili sirupa). Svakih 3-7 dana doza se povećava za 250-500 mg, obično na 20 mg/kg/dan. Terapijska koncentracija u krvi obično je od 40 do 100 μg/ml, ali u rezistentnim slučajevima mora se povećati na 150 μg/ml. Ovaj pokazatelj je blizak terapijskoj koncentraciji valproične kiseline. Zbog dugog razdoblja polueliminacije, etosuksimid se može uzimati jednom dnevno. Međutim, ako se pojave nuspojave (mučnina, povraćanje), preporučljivo je prijeći na 2-4 puta dnevno. Frakcijska primjena korisna je na početku liječenja, što omogućuje minimiziranje nuspojava. Najčešći učinak etosuksimida ovisan o dozi je nelagoda u trbuhu. Osim toga, lijek može uzrokovati anoreksiju, gubitak težine, pospanost, vrtoglavicu, razdražljivost, ataksiju, umor i štucanje. Mali udio djece doživljava psihijatrijske nuspojave u obliku promjena u ponašanju, agresije i, rjeđe, halucinacija, deluzija ili teške depresije. Učinci etosuksimida na kognitivne funkcije procijenjeni su samo u nekoliko studija. Čini se da su manje značajni od učinaka barbiturata.

Idiosinkratične nuspojave povezane s etosuksimidom uključuju kožne osipe, multiformni eritem i Stevens-Johnsonov sindrom. Rijetko, etosuksimid, kao i drugi antiepileptici, uzrokuje sindrom sličan lupusu. Među najozbiljnijim, ali rijetkim nuspojavama etosuksimida, treba izbjegavati hematopoetsku depresiju, uključujući aplastičnu anemiju i trombocitopeniju. Zbog te mogućnosti, preporučuju se periodične kliničke krvne slike tijekom liječenja lijekom. Smanjenje broja granulocita vjerojatnije je prolazna reakcija ovisna o dozi nego početne manifestacije aplastične anemije; međutim, potrebno je redovito praćenje zbog ove nuspojave.

Nuspojave kod dugotrajne primjene etosuksimida opažaju se rjeđe nego kod drugih antiepileptika. Postoje izolirani opisi slučajeva tireoiditisa, imunološkog oštećenja bubrega, smanjene razine kortikosteroida u serumu i ekstrapiramidalnih poremećaja. Postoje slučajevi u kojima je etosuksimid pridonio povećanju učestalosti napadaja. Ovaj učinak može se pojaviti kod pacijenata s atipičnim apsansima i dovesti do razvoja prethodno odsutnih generaliziranih toničko-kloničkih napadaja, ali češće se pogoršanje stanja primjećuje kod pacijenata s miokloničkim i parcijalnim napadajima.

Etosuksimid može izazvati teratogeni učinak, što je olakšano nedostatkom vezanja za proteine seruma i hidrofilnošću, što olakšava prodiranje lijeka kroz placentu i u majčino mlijeko. Iako ne postoje jasni dokazi o sposobnosti etosuksimida (izolirano od drugih antiepileptika) da izazove teratogenezu, ovaj lijek treba koristiti tijekom trudnoće samo ako njegov terapijski učinak jasno nadmašuje rizik od mogućih komplikacija.

Etosuksimid treba postupno ukidati kako bi se izbjeglo pogoršanje odsutnosti ili razvoj stanja odsutnosti.

U Sjedinjenim Američkim Državama, etosuksimid je dostupan u obliku kapsula od 250 mg i sirupa koji sadrži 250 mg na 5 ml. Početna doza za djecu u dobi od 3 do 6 godina je 250 mg dnevno, za djecu stariju od 6 godina - 500 mg. Dnevna doza se povećava za 250 mg svaka 3-7 dana dok se ne postigne terapijski ili toksični učinak, do maksimalno 1,5 g/dan. Iako liječenje obično počinje s 2-3 doze lijeka, ako ga pacijent dobro podnosi, može se prijeći na jednu dozu. Optimalna doza je obično 20 mg/kg/dan.

Ostali sukcinimidi

Uz etosuksimid, u kliničkoj praksi se koriste još dva sukcinimida - metsuksimid i fensuksimid. Etosuksimid je nešto aktivniji od ostalih sukcinimida u modelu pentilentetrazolnih napadaja kod eksperimentalnih životinja i, sukladno tome, učinkovitiji kod absanata kod ljudi. Nasuprot tome, metsuksimid je najučinkovitiji od sukcinimida kod napadaja izazvanih maksimalnim električnim udarom. To mu omogućuje da se preporuči kao lijek druge linije u liječenju parcijalnih napadaja.

Metsuksimid se dobro apsorbira nakon oralne primjene, s vršnim koncentracijama u krvi koje se postižu 1-4 sata nakon primjene. Lijek se brzo metabolizira u jetri i izlučuje urinom. Aktivni metabolit, N-desmetilmetsuksimid, ima poluvrijeme eliminacije od 40 do 80 sati. Nekoliko drugih metabolita također može imati klinički učinak. Metsuksimid je vjerojatno sličan po mehanizmu djelovanja etosuksimidu.

Metsuksimid je indiciran za apsansne napadaje i koristi se kao lijek druge ili treće linije za ovo stanje. Metsuksimid se također koristi u liječenju kompleksnih parcijalnih napadaja otpornih na liječenje. Liječenje se obično započinje s 300 mg/dan, a zatim se povećava za 150-300 mg/dan svakih 1-2 tjedna dok se ne postigne terapijski ili toksični učinak, do maksimalno 1200 mg/dan. Serumske koncentracije metsuksimida obično su toliko niske da se ne mogu mjeriti; terapijske koncentracije N-desmetilmetsuksimida kreću se od 10 do 50 μg/mL. Metsuksimid povećava serumske koncentracije fenitoina i fenobarbitala te pojačava pretvorbu karbamazepina u 10,11-epoksid.

Nuspojave metsuksimida su relativno česte i uključuju pospanost, vrtoglavicu, ataksiju, gastrointestinalne smetnje, smanjen broj krvnih stanica, kožne osipe (uključujući Stevens-Johnsonov sindrom). Moguće su i druge nuspojave iste vrste kao one uzrokovane etosuksimidom.

Fensuksimid je indiciran za apsanse, ali se ponekad može koristiti kao lijek druge ili treće linije za druge vrste napadaja. Lijek je dostupan u kapsulama od 500 mg. Početna doza je obično 500 mg/dan, zatim se povećava svaka 3-7 dana dok se ne postigne učinak, do 1 g 3 puta dnevno kod odraslih. Nuspojave su iste kao i kod etosuksimida i metsuksimida.

Felbamat

Felbamat - 2-fenil-1,3-propandiol dikarbamat - bio je prvi antiepileptički lijek koji je široko uveden nakon valproične kiseline. Trenutno je prije propisivanja lijeka potrebno upozoriti pacijenta na moguće nuspojave i dobiti od njega informirani pristanak. Posljednjih godina popularnost lijeka donekle je porasla.

Felbamat je razvijen kao analog meprobamata, trankvilizatora koji se široko koristio prije pojave benzodiazepina. Felbamat je aktivan protiv napadaja izazvanih maksimalnim električnim šokom kod miševa i štakora, kao i protiv napadaja izazvanih pentilentetrazolom, iako je u potonjem slučaju manje učinkovit. Felbamat također blokira napadaje izazvane drugim konvulzivima, inhibira aktivaciju amigdale i smanjuje fokalne motoričke napadaje kod miševa izazvane djelovanjem aluminijevog hidroksida na moždanu koru. U studijama toksikologije na životinjama pokazalo se da je felbamat siguran, što je dovelo do lažnog povjerenja u dobru podnošljivost lijeka.

Felbamat interagira s natrijevim kanalima neurona i receptorima ekscitacijskih aminokiselina. Učinak felbamata na natrijeve kanale sličan je djelovanju karbamazepina i fenitoina. Felbamat inhibira produljena neuronska pražnjenja, vjerojatno zbog činjenice da produljuje razdoblje tijekom kojeg je kanal u neaktivnom stanju. Felbamat također blokira mjesto vezanja glicina, koje regulira aktivnost glutamatnih receptora tipa NMDA u mozgu. Osim toga, felbamat izravno blokira kviskvalatne glutamatne receptore. Zbog tih učinaka, felbamat može imati neuroprotektivne i antiepileptičke učinke.

Felbamat se dobro apsorbira nakon oralne primjene unatoč ograničenoj topljivosti u vodi. Zbog svoje lipofilnosti, lako prolazi krvno-moždanu barijeru, a njegove razine u cerebrospinalnoj tekućini približno odgovaraju serumskim koncentracijama. Otprilike 25% primijenjene doze veže se za serumske proteine; poluvrijeme eliminacije varira od 1 do 22 sata. Iako se čini da lijek ne inducira enzime odgovorne za vlastiti metabolizam, poluvrijeme eliminacije felbamata može se smanjiti s 20 na 14 sati kada drugi agensi induciraju mikrosomalne enzime. Približni volumen distribucije felbamata je 0,8 L/kg. Iako nije utvrđena jasna korelacija između koncentracije lijeka i terapijskog učinka, klinička ispitivanja pokazuju da terapijske koncentracije mogu biti u rasponu od 40 do 100 μg/mL.

Felbamat podliježe metabolizmu prvog reda putem sustava jetrenih mikrosomalnih enzima. Inducira jetrene mikrosomalne enzime i može pojačati metabolizam drugih lijekova koji su supstrati za te enzime. Metaboliti felbamata uključuju monokarbamat i konjugirani felbamat, kao i nekoliko drugih spojeva koji se formiraju u manjim količinama. Otprilike 50% apsorbirane doze izlučuje se nepromijenjeno u urinu.

Interakcija felbamata s drugim lijekovima može biti od kliničkog značaja. Općenito, povećava serumsku koncentraciju drugih antiepileptika, posebno fenitoina, valproične kiseline i barbiturata, za 20-50%. Kada se kombinira s karbamazepinom, koncentracija samog karbamazepina se smanjuje, ali se razina 10,11-epoksida obično povećava. Neke od ovih interakcija javljaju se na razini enzima epoksid hidrolaze, koji je uključen u metabolizam karbamazepina, 10,11-epoksida i fenitoina. S druge strane, fenitoin i karbamazepin povećavaju metabolizam felbamata, što dovodi do smanjenja njegove serumske razine za 15-30%. Felbamat također utječe na serumsku koncentraciju nekih drugih lijekova, posebno ako se natječu za iste mikrosomalne enzime. Posebno je važno napomenuti da felbamat usporava metabolizam kumadina i može pojačati njegov učinak.

Učinkovitost felbamata procijenjena je prvenstveno kod parcijalnih napadaja sa ili bez sekundarne generalizacije. Bio je to prvi antiepileptik korišten za preoperativni test - primijenjen je pacijentu na kraju preoperativnog praćenja. Lijek je imao pozitivan učinak kod 40-45% pacijenata s parcijalnim napadajima. Učinkovitost felbamata kod parcijalnih napadaja u usporedbi s valproičnom kiselinom dokazana je u studiji provedenoj na ambulantnim pacijentima. Druga studija pokazala je njegovu učinkovitost kod Lennox-Gastautovog sindroma kod pacijenata s polimorfnim (toničnim, atoničnim i drugim) napadajima otpornim na prethodno korištene antiepileptike. Mala klinička ispitivanja također su pokazala da felbamat može biti koristan i kod absanata i juvenilne miokloničke epilepsije, što mu omogućuje da se smatra antiepileptikom širokog spektra.

Felbamat je dostupan u tabletama od 400 i 600 mg. Zbog rizika od ozbiljnih toksičnih učinaka, lijek treba propisati tek nakon što se druge terapijske mogućnosti pokažu neučinkovitima. Ovisno o hitnosti situacije, liječenje započinje dozom od 300 ili 600 mg 2 puta dnevno. Nakon toga, doza se povećava za 300-600 mg svakih 1-2 tjedna, najčešće do 1200 mg 3 puta dnevno. Nekim pacijentima potrebne su niže doze za postizanje učinka, dok drugima treba povećati dozu na 4800 mg/dan ili prag individualne tolerancije. Kod djece je početna doza 15 mg/kg/dan, nakon čega se tjedno povećava za 30-45 mg/kg/dan, do maksimalno 3000 mg/dan. Uzimanje lijeka s hranom može smanjiti vjerojatnost nuspojava iz gastrointestinalnog trakta. Pacijenti koji uzimaju felbamat trebaju redovito podvrgavati kliničkim krvnim pretragama i testovima jetrene funkcije.

U toksikološkim studijama na štakorima nije bilo moguće odrediti smrtonosnu dozu felbamata, budući da čak ni velika doza lijeka nije uzrokovala nikakve opasne komplikacije. Međutim, nakon uvođenja u praksu, pokazalo se da lijek može uzrokovati vrlo ozbiljne nuspojave kod pacijenata. Nuspojave ovisne o dozi uključuju gastrointestinalnu disfunkciju, gubitak težine, glavobolju, nesanicu i promjene u ponašanju kod djece. Felbamat ima manje štetnih učinaka na kognitivne funkcije i ukupnu razinu aktivnosti od drugih antiepileptika. Zapravo, može čak poboljšati učenje i pamćenje. Dok gubitak težine može biti poželjan učinak za neke pacijente, za druge je taj učinak nepovoljan. Ako se pojavi nesanica, posljednja doza lijeka često se mora pomaknuti na dan. Zbog mogućnosti mučnine, lijek se mora uzimati s hranom ili sukralfatom. Za glavobolje se koriste konvencionalni analgetici. Vjerojatnost nuspojava pri uzimanju felbamata znatno je veća kada se kombinira s drugim lijekovima, što je određeno mogućnošću interakcija lijekova.

Prije stavljanja felbamata u promet u klinička ispitivanja felbamata bilo je uključeno otprilike 1500 pacijenata, uključujući 366 pacijenata koji su primali lijek u dvije studije monoterapije. U prosjeku su pacijenti u tim studijama liječeni lijekom otprilike godinu dana. Dvanaest posto pacijenata povuklo se iz kliničkih ispitivanja zbog nuspojava. Nadalje, nisu uočene značajne abnormalnosti u krvnoj slici ili testovima funkcije jetre, osim nekoliko slučajeva prolazne leukopenije, trombocitopenije ili anemije. U kliničkim ispitivanjima nisu uočeni slučajevi aplastične anemije. Međutim, do danas je prijavljen 31 slučaj aplastične anemije povezane s felbamatom. Svi su se dogodili 1994. godine. Proizvođač nije prijavio dodatne slučajeve između 1995. i 1997. godine. U prosjeku je aplastična anemija dijagnosticirana 6 mjeseci nakon početka liječenja felbamatom (raspon od 2,5 do 12 mjeseci). Većina pacijenata koji su razvili ovu komplikaciju imali su prethodne imunološke poremećaje, drugi su imali ozbiljne bolesti ili prethodne epizode hematoloških komplikacija s drugim antiepilepticima. Međutim, nije pronađen specifičan prognostički faktor koji predodređuje razvoj aplastične anemije. Od 31 pacijenta s aplastičnom anemijom, 8 je umrlo od ove komplikacije.

U 14 pacijenata, teška hepatotoksičnost razvila se nakon 0,5-10 mjeseci liječenja felbamatom. Iako je većina tih pacijenata uzimala nekoliko lijekova istovremeno, nekoliko ih je uzimalo samo felbamat.

Rizik od aplastične anemije i oštećenja jetre značajno je ograničio upotrebu felbamata i gotovo doveo do njegovog povlačenja s tržišta. Međutim, mnogi pacijenti i njihove skupine podrške vjerovali su da je to u nekim slučajevima jedini učinkovit i dobro podnošljiv tretman te su poticali da felbamat ostane dostupan. Ipak, s obzirom na rizike, od pacijenata se traži da potpišu obrazac informiranog pristanka prije propisivanja felbamata. Proizvođač preporučuje redovitu kompletnu krvnu sliku i testove funkcije jetre svakih 1 do 2 tjedna tijekom uzimanja felbamata, iako je to nezgodno za većinu pacijenata. Smatra se da se rizik od komplikacija smanjuje nakon 1 godine liječenja, te se stoga smanjuje potreba za laboratorijskim praćenjem. Nadalje, nema dokaza da će laboratorijsko praćenje smanjiti učestalost aplastične anemije ili hepatotoksičnosti. Međutim, kliničar i pacijent trebaju razviti raspored laboratorijskog praćenja koji je prihvatljiv za oboje. Pacijente i njihove rođake također treba upozoriti na potrebu da odmah prijave sve neuobičajene infektivne manifestacije, krvarenje, modrice, bljedilo ili žuticu.

Felbamat je dostupan u obliku tableta od 400 i 600 mg te suspenzije za oralnu primjenu koja sadrži 600 mg u 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminometilcikloheksan acetat - uveden je u praksu u Sjedinjenim Državama 1993. godine. Lijek je analog GABA-e, a njegova cikloheksanska prstenasta struktura dizajnirana je kako bi olakšala prodiranje u mozak. Gabapentin se koristi kao adjuvant kod parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja, kao i kod niza neepileptičkih stanja, uključujući sindrome boli, bipolarni poremećaj i sindrom nemirnih nogu.

Iako je gabapentin razvijen kao GABA analog, ima nizak afinitet za GABA receptore i enzime odgovorne za sintezu i razgradnju ovog neurotransmitera. Također ima minimalne učinke na GABA-posredovane inhibitorne postsinaptičke potencijale. Smatra se da gabapentin djeluje povećanjem unutarstaničnih koncentracija GABA putem svojih učinaka na sustav transporta aminokiselina. Ovaj sustav, koji transportira velike neutralne aminokiseline poput L-fenilalanina i leucina, nalazi se u membranama neurona i glijalnih stanica. Mehanizam kojim gabapentin interagira s transporterom u tankom crijevu i mozgu još se proučava. Mjesta vezanja radioaktivnog gabapentina u mozgu razlikuju se od mjesta vezanja poznatih neurotransmitera i neuromodulatora. Gabapentin se u velikoj mjeri veže za površinske slojeve neokorteksa, dendritične regije hipokampusa i molekularni sloj malog mozga. U eksperimentalnim modelima primijećeno je da se maksimalni antikonvulzivni učinak razvija nekoliko sati nakon intravenske primjene. Ovo vrijeme može biti potrebno da se gabapentin pretvori u drugu tvar ili da se postigne učinkovita koncentracija lijeka u kritično važnom sektoru stanice. Iako gabapentin ima određeni učinak na neuronske natrijeve kanale, oslobađanje monoamina i kalcijeve ionske kanale u mozgu, malo je vjerojatno da je njegov terapijski učinak povezan s tim mehanizmima. Pretpostavlja se da gabapentin može stupiti u interakciju s aminokiselinama Krebsovog ciklusa, utječući na količinu glutamata koju oslobađaju neuroni. Također se vjeruje da gabapentin može imati i neuroprotektivni učinak u nekim situacijama.

U eksperimentalnim modelima, gabapentin je jednako snažan kao fenitoin u blokiranju napadaja izazvanih maksimalnim električnim šokom. Međutim, ima samo umjeren učinak na napadaje uzrokovane pentilentetrazolom i neučinkovit je u modelima odsutnosti kod štakora i miokloničkih napadaja kod fotosenzitivnih babuna. Gabapentin povećava epileptički prag i smanjuje smrtnost kada se primjenjuje glodavcima s N-metil, D-aspartatom. Osim toga, ublažava epileptičke napadaje izazvane kindling aktivacijom limbičnih struktura kod glodavaca. Ovi podaci ukazuju na to da bi gabapentin trebao biti najučinkovitiji kod parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja.

Iako se apsorpcija gabapentina povećava s povećanjem doze, udio apsorbiranog lijeka se smanjuje. Smatra se da je ovaj nelinearni odnos posljedica zasićenja transportera L-aromatskih aminokiselina u gastrointestinalnom traktu koji posreduje u apsorpciji lijeka. Dakle, povećanje doze iznad 4800 mg/dan rezultira samo malim povećanjem koncentracije lijeka u serumu. Gabapentin se praktički ne veže za proteine seruma i izlučuje se nepromijenjen urinom i stolicom. Budući da se gabapentin ne metabolizira, ne inhibira niti inducira mikrosomalne enzime jetre. Ta svojstva rezultiraju niskim potencijalom za interakcije lijekova, što je dokazano i farmakokinetskim studijama i kliničkim iskustvom. Drugi antiepileptici ne utječu značajno na razinu gabapentina u krvi i obrnuto. Iako istodobna primjena antacida smanjuje apsorpciju gabapentina za približno 20%, a cimetidin povećava razinu gabapentina u serumu za 10%, te interakcije općenito nisu klinički značajne. Gabapentin ne mijenja metabolizam estrogena i stoga ne slabi njihov kontracepcijski učinak.

Poluvrijeme eliminacije gabapentina varira od 5 do 8 sati, stoga se lijek mora uzimati 3-4 puta dnevno. Razina gabapentina u krvi ne korelira jasno s kliničkom učinkovitošću, iako se smatra da je terapijska koncentracija u rasponu od 2 do 4 mcg/ml. U nekim slučajevima, koncentraciju lijeka u krvi treba povećati na 10 mcg/ml ili prag individualne tolerancije.

Provedeno je najmanje pet kontroliranih studija za procjenu učinkovitosti gabapentina u dozama od 600 do 1800 mg i nekoliko dugoročnih studija sigurnosti. Otprilike 20-30% pacijenata s napadajima otpornim na prethodno propisane lijekove dobro reagira na dodatak gabapentina, odnosno dolazi do smanjenja učestalosti napadaja za 50% ili više u usporedbi s početnim vrijednostima. Kliničko iskustvo pokazuje da se postotak pacijenata s dobrim odgovorom na lijek povećava primjenom lijeka u dozama od 2400-4800 mg/dan, uz održavanje povoljnog terapijskog omjera, ali te podatke treba potvrditi kontroliranim ispitivanjima. Mala klinička ispitivanja nisu uspjela pokazati učinkovitost gabapentina kod absencijskih, miokloničkih i atoničnih napadaja. Iako lijek nije službeno odobren za upotrebu kao monoterapija u Sjedinjenim Državama, završene su dvije studije o učinkovitosti monoterapije gabapentinom. U jednoj studiji, hospitalizirani pacijenti su brzo titrirani na 3600 mg/dan uz preoperativno praćenje. Monoterapija gabapentinom bila je učinkovitija od placeba kod parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja. Međutim, studija na ambulantnim pacijentima nije pokazala učinkovitost. Vjeruje se da je to zbog pogrešaka u protokolu studije, budući da je značajan udio pacijenata doživio porast napadaja kada je karbamazepin prekinut, što je utjecalo na učinkovitost gabapentina.

Gabapentin je dostupan u tabletama od 100, 300 i 400 mg. Tekući oblik za oralnu ili parenteralnu primjenu nije razvijen. Proizvođač preporučuje uzimanje 300 mg jednom dnevno prvog dana liječenja, iste doze dva puta dnevno drugog dana; počevši od trećeg dana, lijek se uzima tri puta dnevno. Međutim, brže titriranje doze, na primjer, ako se liječenje započne s dozom od 300 mg 3 puta dnevno, obično se dobro podnosi. Ako se dobro podnosi, dnevna doza može se povećati za 300 mg svaka 3-7 dana dok se ne postigne učinak - obično do 1800 mg/dan. Ipak, kliničko iskustvo pokazuje da su veće doze učinkovite kod nekih pacijenata - 3600 mg/dan i više. Iako praćenje serumske koncentracije lijeka ne pomaže u odabiru učinkovite doze, ponekad se određuje radi procjene suradljivosti pacijenta ili za druge indikacije. Raspon terapijskih koncentracija je od 2 do 10 mcg/ml. Dodavanje gabapentina općenito ne zahtijeva prilagodbu doze drugih antiepileptika, iako ih treba individualizirati. Farmakodinamičke interakcije (npr. povećana vrtoglavica kada se gabapentin doda karbamazepinu ili povećana pospanost kada se gabapentin kombinira s većinom drugih antiepileptika) ponekad se javljaju kada se gabapentin dodaje drugim lijekovima, iako se razine lijekova u krvi ne mijenjaju. Često praćenje kompletne krvne slike općenito nije potrebno s gabapentinom; međutim, neki liječnici smatraju korisnim periodično provoditi kompletnu krvnu sliku i testove jetrenih enzima.

Studije toksičnosti na životinjama pokazale su da štakori dobro podnose gabapentin kada se primjenjuje akutno u dozama do 8 g/kg, a majmuni u dozama do 1,25 g/kg. Mužjaci Wistar miševa kojima je dan gabapentin razvijaju tumore acinarnih stanica gušterače koji se smatraju hiperplazijom ili benignim. Međutim, ovi tumori ne doprinose smrtnosti i čini se da su komplikacija specifična za vrstu. Nema dokaza da gabapentin povećava rizik od raka gušterače kod ljudi.

Nuspojave povezane s dozom uključuju pospanost, ataksiju, vrtoglavicu i umor. U nekim slučajevima zabilježene su gastrointestinalne tegobe. U dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima, pacijenti liječeni gabapentinom odustali su od studije stopom koja nije bila značajno veća (<5%) od pacijenata koji su primali placebo, što ukazuje na izvrsnu podnošljivost lijeka.

Do danas se gabapentin koristi otprilike 450 000 pacijenata-godina. Iako je bilo izoliranih izvješća o idiosinkratičnim nuspojavama, uključujući kožne osipe i smanjen broj krvnih stanica, ozbiljne alergijske reakcije su izuzetno rijetke. Sigurnost ovog lijeka u trudnoći nije poznata. Sveukupno, gabapentin je značajno superiorniji u odnosu na druge antiepileptike u smislu podnošljivosti i sigurnosti.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-diamino-6-2,3-diklorofenil-1,2,4-triazin - još je jedan nedavno uvedeni antiepileptik. U početku je razvijen kao inhibitor sinteze folne kiseline, budući da se vjerovalo da je taj učinak povezan s antiepileptičkim djelovanjem fenitoina i fenobarbitala. Međutim, sada je postalo jasno da učinak na metabolizam folne kiseline nije glavni mehanizam djelovanja lamotrigina.

Lamotrigin blokira napadaje izazvane maksimalnim elektrošokovima, aktivacijom kindlinga i fotosenzitivnim napadajima kod laboratorijskih životinja. Također ima učinak, iako relativno slab, na napadaje izazvane pentilentetrazolom.

Lamotrigin blokira produljeno visokofrekventno neuronsko pražnjenje na način sličan fenitoinu i karbamazepinu. Smatra se da je taj učinak posljedica utjecaja na naponski ovisne natrijeve kanale u neuronima i produljenja refraktornog razdoblja stanice. Lamotrigin također inhibira oslobađanje glutamata, što sugerira mogući neuroprotektivni učinak lamotrigina. Čini se da ne utječe na kloridne kanale ili GABAergičke, dopaminske, noradrenergičke, muskarinske ili adenozine sustave u mozgu.

Lamotrigin se dobro apsorbira nakon oralne primjene (s hranom ili bez nje). Njegova bioraspoloživost je blizu 100%. Serumske koncentracije postižu vrhunac 2-3 sata nakon primjene. Lamotrigin se veže za proteine seruma 55%. Njegov volumen distribucije je 0,9-1,3 l/kg. Lamotrigin se metabolizira u jetri, prvenstveno konjugacijom s glukuronskom kiselinom. Njegov glavni metabolit, konjugat 2-N-glukuronske kiseline, izlučuje se urinom. Eliminacija lamotrigina je linearna s obzirom na dozu, što odgovara kinetici prvog reda.

Iako lamotrigin ima samo minimalan učinak na serumske razine drugih antiepileptika, sredstva koja pojačavaju ili inhibiraju aktivnost jetrenih enzima mogu značajno utjecati na metabolizam lijeka. Dakle, kada se primjenjuje samostalno, poluvrijeme eliminacije lamotrigina je 24 sata, ali kada se uzima istodobno s lijekovima koji induciraju jetrene enzime (npr. fenitoin, karbamazepin i fenobarbital), poluvrijeme eliminacije se smanjuje na 12 sati. Nasuprot tome, valproična kiselina, inhibitor mikrosomalnog enzimskog sustava jetre, produžuje poluvrijeme eliminacije lamotrigina na 60 sati. Dakle, učestalost primjene lamotrigina tijekom dana ovisi o lijekovima s kojima se kombinira. Iako lamotrigin inducira vlastiti metabolizam, ostaje nejasno ima li to klinički značaj.

U Sjedinjenim Državama, lamotrigin je uveden u kliničku praksu 1994. godine, ali se već neko vrijeme koristio u drugim zemljama. Klinička ispitivanja u Sjedinjenim Državama potvrdila su učinkovitost lamotrigina kao adjuvansa kod parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja. Tri velike studije izvijestile su o smanjenju učestalosti napadaja za više od 50% u usporedbi s početnim vrijednostima kod 20-30% pacijenata. U prosjeku, učestalost napadaja smanjena je za 25-35% s 300-500 mg/dan. Nekoliko nedavnih kliničkih ispitivanja pokazalo je da se lamotrigin može koristiti i kao monoterapija. Mala klinička ispitivanja i kliničko iskustvo sugeriraju da može biti učinkovit ne samo kod parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja, već i kod odsutnosti, miokloničkih, atoničnih i polimorfnih napadaja. Kliničko ispitivanje također je pokazalo da je lamotrigin učinkovit kod Lennox-Gastautovog sindroma. Iako se lijek prvenstveno koristi za parcijalne i sekundarno generalizirane napadaje, neki kliničari ga smatraju korisnom alternativom za primarno generalizirane napadaje otporne na liječenje. Postoje izolirana izvješća o uporabi lijeka kod neepileptičkih poremećaja, uključujući sindrome kronične boli, bipolarni poremećaj, poremećaje kretanja i neurodegenerativne bolesti. Međutim, učinkovitost i sigurnost lamotrigina u tim stanjima nisu formalno dokazane.

Lamotrigin je dostupan u tabletama od 25, 100, 150 i 200 mg. U monoterapiji, učinkovita doza je obično 300-500 mg/dan. Kada se kombinira s valproičnom kiselinom, koja može udvostručiti koncentraciju lijeka u serumu, pri odabiru doze treba se pridržavati donje granice navedenog raspona. Međutim, gornja granica raspona doze još nije jasno definirana. U nekim slučajevima propisuje se u dozi od 1 g/dan ili čak i višoj. Iako razina lijeka u serumu slabo korelira s terapijskim ili toksičnim učinkom, iskustvo pokazuje da je treba održavati u rasponu od 2 do 10 mcg/ml (prema drugim podacima - od 2 do 20 mcg/ml).

Liječenje lamotriginom treba započeti postupno kako bi se izbjegli kožni osipi. Proizvođač preporučuje da pacijenti stariji od 16 godina započnu liječenje dozom od 50 mg dnevno, povećavajući dozu na 100 mg/dan nakon 2 tjedna. Ova se doza također održava 2 tjedna, nakon čega se povećava za 100 mg svakih 1-2 tjedna do potrebne razine. Kožni osipi mogu se pojaviti ako je titracija prebrza. Kod sporije titracije, liječenje se započinje dozom od 25 mg, koja se uzima 1 tjedan, a zatim se doza povećava za 25 mg svaki tjedan dok se ne postigne 100-200 mg/dan. Zatim se prelazi na tablete od 100 mg, a zatim se doza povećava za 100 mg/dan svaka 2 tjedna dok se ne postigne željeni klinički učinak. Ako pacijent istodobno uzima valproičnu kiselinu, tada se liječenje lamotriginom započinje dozom od 25 mg svaki drugi dan, nakon 2 tjedna prelaze na dnevni unos od 25 mg, a nakon još 2 tjedna počinju dodatno povećavati dozu za 25-50 mg svakih 1-2 tjedna dok se ne postigne klinički učinak. Tijekom razdoblja titracije doze lamotrigina, unos drugih antiepileptika obično se nastavlja istom dozom, a tek nakon što doza lamotrigina dosegne donju granicu učinkovitog raspona doza (200-300 mg/dan), doza se prilagođava ili se drugi lijek prekida. U monoterapiji i u kombinaciji s valproičnom kiselinom, lamotrigin se može propisati jednom dnevno. U kombinaciji s fenitoinom, fenobarbitalom, karbamazepinom, felbamatom i drugim lijekovima koji induciraju mikrosomalne enzime jetre, lamotrigin se propisuje dva puta dnevno.

Glavna nuspojava lamotrigina je kožni osip, koji može imati oblik jednostavnog morbiliformnog ili makulopapularnog osipa ili raširenijih i težih lezija poput multiformnog eritema, Stevens-Johnsonovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, incidencija kožnih komplikacija u odraslih bila je 10% (5% u skupini koja je primala placebo). Treba napomenuti da je ta stopa u skladu s onom uočenom u nekim kliničkim ispitivanjima karbamazepina i fenitoina. Nedavno je izdano upozorenje o mogućnosti ozbiljnih kožnih komplikacija u djece, koja mogu biti osjetljivija na učinke lamotrigina. To može uključivati Stevens-Johnsonov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu. U nekoliko malih kliničkih ispitivanja, incidencija ozbiljnih kožnih komplikacija bila je visoka čak 1 na 40 djece i 1 na 200 u cijeloj skupini. Stoga, prije propisivanja lijeka djeci mlađoj od 16 godina, pacijente i njihove rođake treba upozoriti na mogućnost kožnog osipa, nakon što su dobili njihov informirani pristanak za uporabu lijeka. Rizik od osipa povećava se pri uzimanju lamotrigina u kombinaciji s valproičnom kiselinom. U odraslih, vjerojatnost razvoja osipa ovisi o brzini povećanja doze, ponekad nestaje smanjenjem doze i naknadnom sporijom titracijom doze.

Glavni toksični učinci lamotrigina ovisni o dozi povezani su s disfunkcijom središnjeg živčanog sustava i uključuju ataksiju, poremećaj akomodacije, vrtoglavicu, zbunjenost i umor. Povremeno se prijavljuje i mučnina i povraćanje. U studijama koje su procjenjivale učinkovitost dodavanja lamotrigina prethodno uzimanim antiepilepticima, lijek je morao biti prekinut kod 10% ispitanika (s placebom je ta brojka bila 8%). U studijama monoterapije u Europi, lijek je bio dobro podnošljiv, s jedinom relativno čestom značajnom nuspojavom koja je bila osip na koži. Hematološke i hepatotoksične komplikacije s lamotriginom su rijetke. Ostale nuspojave, koje su obično rijetke, uključuju delirij, deluzije, koreoatetozu, promjene libida i seksualne funkcije te paradoksalno povećanje učestalosti napadaja. U toksikološkim studijama, lamotrigin je uzrokovao srčane aritmije kod pasa, vjerojatno zbog N-2-metil konjugata, koji se ne stvara kod ljudi. Iako postoje izolirana izvješća o srčanim aritmijama kod ljudi, incidencija ove komplikacije je niska.

Lamotrigin je dostupan u obliku tableta od 25, 100, 150 i 200 mg te tableta za žvakanje od 5 i 25 mg. Lijek nije dostupan u otopini. Iako lamotrigin nije službeno odobren za uporabu kod osoba mlađih od 16 godina u Sjedinjenim Državama (osim u slučajevima Lennox-Gastautovog sindroma), koristi se u ovoj dobnoj skupini u drugim zemljama. Kod djece koja uzimaju induktore jetrenih enzima bez valproične kiseline, liječenje lamotriginom treba započeti dozom od 2 mg/kg/dan. Nakon dva tjedna povećava se na 5 mg/kg/dan, a nakon još dva tjedna doza se povećava za 2-3 mg/kg/dan svakih 1-2 tjedna dok se ne postigne klinički učinak. Doza održavanja obično se kreće od 5 do 15 mg/kg/dan. Za monoterapiju preporučuje se uzimanje 0,5 mg/kg/dan prva dva tjedna, zatim 1 mg/kg/dan još dva tjedna, nakon čega se doza postupno povećava na 2-10 mg/kg/dan. Kada se kombinira s valproičnom kiselinom, liječenje lamotriginom u djece treba započeti dozom od 0,2 mg/kg/dan (dva tjedna), zatim se doza povećava na 0,5 mg/kg/dan, što se također propisuje tijekom dva tjedna, nakon čega se doza povećava za 0,5-1 mg/kg/dan svakih 1-2 tjedna dok se ne postigne klinički učinak. Doza održavanja obično je od 1 do 15 mg/kg/dan. Dnevna doza obično se dijeli u dvije doze.

Topiramat

Topiramat - 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilbenzen)-beta-0-fruktopirazon sulfamat - ima kemijsku strukturu koja se značajno razlikuje od drugih antiepileptičkih lijekova. Razvio ga je RW Johnson Pharmaceutical Research Institute u suradnji s Odjelom za epilepsiju Nacionalnog instituta za zdravlje (SAD). Topiramat se koristi za parcijalne i sekundarno generalizirane napadaje, ali ima potencijal za upotrebu u širem rasponu napadaja. U nekim slučajevima, njegova upotreba može biti ograničena zbog mogućnosti štetnih učinaka na kognitivne funkcije.

Topiramat je aktivan protiv napadaja izazvanih maksimalnim električnim šokom kod štakora i, u manjoj mjeri, protiv napadaja izazvanih pentilentetrazolom, bikukulinom ili pikrotoksinom. Iako topiramat inhibira karboanhidrazu, čini se da taj učinak nije primarni mehanizam njegovog antiepileptičkog djelovanja. Važnija je njegova sposobnost povećanja dotoka klorida posredovanog GABA receptorima i blokiranja AMPA podtipa glutamatnih receptora u mozgu.

Topiramat se dobro apsorbira nakon oralne primjene (s hranom ili bez nje). Vršne serumske koncentracije postižu se 2-4 sata nakon primjene. Otprilike 15% lijeka veže se za serumske proteine. Samo mala količina topiramata metabolizira se u jetri, dok se otprilike 80% lijeka izlučuje nepromijenjeno urinom. Budući da je poluvrijeme eliminacije 18-24 sata, lijek se mora uzimati dva puta dnevno. Raspon terapijskih koncentracija lijeka u krvi još nije utvrđen. Fenitoin i karbamazepin povećavaju klirens lijeka i stoga smanjuju njegovu serumsku koncentraciju. Zauzvrat, topiramat povećava koncentraciju fenitoina i karbamazepina za otprilike 20%, ali smanjuje razinu estrogena u krvi.

Topiramat je prvenstveno proučavan kao tretman za parcijalne i sekundarno generalizirane napadaje. Provedene su tri multicentrične, dvostruko slijepe, kontrolirane studije s topiramatom dodanim postojećim antiepilepticima i s fleksibilnim doziranjem od 20 do 1000 mg/dan. Druge studije testirale su topiramat u dozama do 1600 mg/dan. Rezultati pokazuju da se učinkovitost lijeka ne povećava značajno s dozama iznad 400 mg/dan, za razliku od gabapentina i lamotrigina, koji su testirani u dozama znatno nižim od onih koje se smatraju optimalnima u kliničkoj praksi. U dozama iznad 400 mg/dan, topiramat može uzrokovati ozbiljne nuspojave poput konfuzije ili kašnjenja u govoru, ali dodatno ne pojačava učinkovitost. Naravno, postoje iznimke od ovog pravila.

Mala klinička ispitivanja i izolirana klinička opažanja pokazuju da topiramat ima širok spektar antiepileptičkog djelovanja i da može biti učinkovit kod absensnih, atoničnih, miokloničkih i toničnih napadaja. Međutim, učinkovitost lijeka kod ovih vrsta epilepsije treba dokazati u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Posljednjih godina pokazalo se da je topiramat učinkovit kod djece s infantilnim spazmima i Lennox-Gastautovim sindromom, otpornim na druge antiepileptičke lijekove.

Proizvođač preporučuje početak liječenja topiramatom s dozom od 50 mg dva puta dnevno. Međutim, mnogi kliničari smatraju da prebrzo povećanje doze može dovesti do kognitivnog oštećenja. Stoga se liječenje često započinje dozom od 25 mg/dan, nakon čega se dnevna doza povećava za 25 mg svakih 1-2 tjedna. Kod nekih odraslih osoba lijek ima terapijski učinak u dozi od 100 mg/dan, ali najčešće je učinkovit u dozama od 200 do 400 mg/dan. Dnevnu dozu treba podijeliti u 2 doze. U tim uvjetima, otprilike 40-50% pacijenata s napadajima otpornim na liječenje primjećuje smanjenje učestalosti napadaja za više od 50% u usporedbi s početnim vrijednostima. Pretpostavlja se da bi topiramat mogao biti učinkovit i kao monoterapija, ali klinička ispitivanja koja istražuju tu mogućnost još nisu završena.

Nuspojave topiramata prvenstveno su povezane s njegovim djelovanjem na središnji živčani sustav. Uključuju zbunjenost, pospanost, ataksiju, vrtoglavicu i glavobolju. Rizik od nuspojava veći je pri korištenju više lijekova i pri brzom titriranju doze. Učestalost kognitivnog oštećenja kod uzimanja topiramata doseže 30%. To uključuje usporavanje misli i govora, gubitak pamćenja, oštećeno razumijevanje govora, dezorijentaciju i druge simptome. Ovi simptomi mogu se smanjiti s vremenom ili smanjenjem doze.

Zabilježeni su izolirani slučajevi gastrointestinalne disfunkcije, kožnih osipa, urolitijaze i ozbiljnih psihijatrijskih komplikacija povezanih s topiramatom. Topiramat se ne može smatrati sigurnim tijekom trudnoće. Pokazalo se da uzrokuje neke fetalne malformacije kod laboratorijskih životinja.

Topiramat je dostupan u tabletama od 25, 100 i 200 mg. Lijek se ne proizvodi u otopini.

Benzodiazepini

Benzodiazepini koji se najčešće koriste za liječenje epileptičkih napadaja uključuju diazepam, klonazepam, lorazepam i klorazepat. Prednost ovih lijekova je njihovo brzo djelovanje, koje ne zahtijeva udarne (šok) doze. Diazepam i lorazepam za parenteralnu (intravensku) primjenu lijekovi su izbora za status epilepticus. Benzodiazepini se obično ne koriste za dugotrajnu antiepileptičku terapiju, budući da im se učinkovitost smanjuje nakon nekoliko tjedana korištenja, što zahtijeva povećanje doze kako bi se održao učinak. Međutim, dugotrajna primjena benzodiazepina ponekad je potrebna za atonične, mioklonične ili napadaje otporne na druge metode liječenja, kada nema alternativa. Pojačana primjena benzodiazepina tijekom 1-2 dana može biti korisna tijekom razdoblja naglog porasta učestalosti napadaja. Ovaj pristup se također koristi kada se zna da nakon jednog napadaja može brzo uslijediti drugi napadaj ili tijekom menstruacije. Uobičajeni antiepileptički lijek koji se koristi je diazepam, 2-5 mg svakih 4-6 sati. Klonazepam se obično daje 0,5-2 mg oralno 3 puta dnevno. Lorazepam se može davati 0,5-1,0 mg, po potrebi ponavljati dok se napadaji ne stave pod kontrolu. Dnevna doza može doseći i 4 mg/dan.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabin

Tiagabin je nedavno u Sjedinjenim Državama dobio službeni status lijeka za liječenje parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja i sličan je po svom profilu djelovanja fenitoinu, karbamazepinu i gabapentinu. Čini se da je neučinkovit kod absanca i miokloničkih napadaja. Otprilike 20-30% pacijenata otpornih na druge antiepileptike reagira na tiagabin. Lijek se dobro podnosi. Postoje samo izolirana izvješća o pospanosti, oštećenom razmišljanju i vrtoglavici. Postoje i izvješća o povećanoj učestalosti napadaja zbog upotrebe tiagabina i nekoliko ozbiljnih psihijatrijskih komplikacija, ali nije jasno jesu li ti fenomeni povezani s primjenom tiagabina ili se objašnjavaju težinom osnovne bolesti. Kratko vrijeme poluraspada zahtijeva primjenu lijeka 3-4 puta dnevno. Liječenje započinje dozom od 4 mg/dan. Zatim se tjedno povećava za 4-8 mg dok se ne postigne učinak, do maksimalno 56 mg/dan.

Vigabatrin

Iako se vigabatrin, strukturni analog GABA-e, koristi u europskim zemljama od 1989. godine, tek je 1997. godine dobio odobrenje FDA za upotrebu u Sjedinjenim Državama. Čini se da je vigabatrin najučinkovitiji kod parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja, ali se također često koristi kod nekoliko drugih epileptičkih sindroma, poput djece s infantilnim spazmima koji se ne mogu kontrolirati drugim lijekovima. Vigabatrin se najčešće koristi kao dodatni lijek kod pacijenata s refraktornim parcijalnim napadajima; učinkovit je kod 40-50% takvih pacijenata. Općenito, bolje se podnosi od mnogih drugih antiepileptičkih lijekova.

Nuspojave vigabatrina uključuju vrtoglavicu, nestabilnost pri hodanju, pospanost te oštećeno razmišljanje i pamćenje, iako su nuspojave općenito manje teške od onih kod mnogih tradicionalnijih lijekova. Mali udio pacijenata razvija depresiju i druge ozbiljne psihijatrijske komplikacije, koje se povlače nakon prestanka uzimanja lijeka. Defekti vidnog polja, moguće uzrokovani oštećenjem vidnih živaca ili mrežnice, javljaju se kod nekih pacijenata koji uzimaju vigabatrin i mogu biti nepovratni. Registracija lijeka u Sjedinjenim Državama odgođena je zbog toksikoloških podataka kod životinja koji pokazuju da lijek uzrokuje mijelinski edem u mozgu. Iako je to uočeno kod visokih doza lijeka kod štakora i pasa, a moguće i kod majmuna, kod ljudi nije uočena slična komplikacija. Učinak je reverzibilan i može se otkriti magnetskom rezonancijom i studijama evociranog potencijala. Kliničko iskustvo lijeka procjenjuje se na više od 200 000 pacijenata-godina, ali nije bilo slučajeva oštećenja mijelina. Liječenje započinje dozom od 500 mg 2 puta dnevno, a zatim se povećava tijekom nekoliko tjedana dok se ne postigne učinak. U većini slučajeva, učinkovita doza je 2000-3000 mg/dan (u 2 doze).

Drugi lijekovi za liječenje epilepsije

Nekoliko drugih antiepileptika trenutno prolazi klinička ispitivanja, uključujući zonisamid, remacemid, UCB L059, losigamon, pregabalin, rufinamid, ganaksalon, stiripentol. Malo je vjerojatno da će svi ovi lijekovi biti uvedeni u široku praksu, budući da svaki novi lijek mora pokazati očite prednosti u učinkovitosti, sigurnosti, podnošljivosti, jednostavnosti upotrebe i cijeni u odnosu na trenutno korištene lijekove.

Iako nijedan od novo dostupnih lijekova ne nudi značajne prednosti u odnosu na tradicionalne lijekove, pacijenti s epilepsijom sada imaju širi raspon mogućnosti terapije lijekovima nego prije 5-10 godina. Kako se kliničko iskustvo s ovim lijekovima povećava, razvijat će se sigurniji i učinkovitiji režimi liječenja epilepsije.