Antiepileptički lijekovi

Hidantoina

Hidantoine su karakterizirane prisutnošću fenolnog prstena vezanog na peteročlani prsten, koji se sastoji od izmjenjivih keto- i nitro grupa u četiri ugla. Zamjena bočnih lanaca pričvršćena za peti atom dušika koji tvori atom dušika (smješten između dvije keto skupine) ima značajan utjecaj na farmakološko djelovanje spoja. Uz fenitoin, ostala tri hidantoina koriste se kao antiepileptici. Prvi od tih 5-etil-5-fenilhidantoina pojavio se prije fenitoina. Njegove antikonvulzivne i sedativne akcije korištene su u liječenju ekstrapiramidnih poremećaja. Međutim, visoka učestalost alergije na lijek ograničila je njegovu upotrebu.

Fenitoin

Fenitoin je uveden u kliničku praksu 1938. Godine kao prvi ne-sedativni antiepileptički agens. Njegov antikonvulzivni učinak potvrđen je u pokusnim životinjama korištenjem modela maksimalnog električnog udara. Fenitoin je trenutno najkorišteniji lijek u SAD za liječenje parcijalnih i sekundarno općenitih napadaja.

Fenitoin ima nekoliko točaka primjene u središnjem živčanom sustavu. Posljednji učinak je ograničavanje širenja epileptičke aktivnosti s mjesta primarne generacije u moždanom korteksu i smanjenje maksimalne epileptičke aktivnosti. Sposobnost fenitoina da blokira konvulzije u eksperimentalnim životinjama s maksimalnim elektrošokom omogućava predvidjeti njegovu djelotvornost u parcijalnim i sekundarnim generaliziranim napadajima. Istodobno, fenitoin nije u stanju blokirati napadaj uzrokovan pentilentetrazolom, što korelira s njegovom neučinkovitosti u odsutnosti.

Fenitoin blokira razvoj post-tetanus potencijacije - povećanje aktivnosti neuronskih sustava nakon visokofrekventne stimulacije. Post-tetanus potencijacija povezana je s procesima plastičnosti neurona, koji su važna značajka tih stanica; ali istodobno može sudjelovati u pojačanju i širenju epileptičkih pražnjenja. Vjeruje se da fenitoin blokira posttatansku potenciranost, sprečavajući unos kalcijevih iona u neuron ili povećavajući refraktorni period natrijevih kanala neurona. Potonji učinak čini se ključnim za djelovanje fenitoina, jer se pokazuje da slabi dugotrajne visoke frekvencije ispuštanja u nekoliko neuronskih sustava.

Iako fenitoin ne utječe na amplitudu ili konfiguraciju pojedinih akcijskih potencijala, smanjuje brzinu kojom neuroni stvaraju akcijske potencijale kao odgovor na kratke periode depolarizacijske stimulacije. Taj je učinak povezan s blokadom natrijevih kanala u neuronima, javlja se samo u depolariziranim stanicama i blokira se hiperpolarizacijom. Stoga je mehanizam djelovanja fenitoina vjerojatno stabilizirati neaktivno stanje natrijevih kanala neurona. Taj učinak ovisi o aktivnosti stanice i ne promatra se u neuronima koji ne pripadaju kategoriji brzo ispuštanja.

Fenitoin također suprimira sinaptički prijenos, sprečavajući otpuštanje određenih neurotransmitera, vjerojatno zbog blokade L-tipa kalcijskih kanala u presinaptičkim živčanim završetkom. U terapeutskim koncentracijama, fenitoin također utječe na regulacijske sustave kalcija u stanicama mozga korištenjem kalmodulina.

Fenitoin je popularan za liječenje parcijalnih napadaja i sekundarno generaliziranih, unatoč činjenici da uzrokuje niz nuspojava, koja se može podijeliti u vezi s dozom, osobit i kronični.

Toksični učinci ovisni o dozi uglavnom su povezani s učincima fenitoina na središnji živčani sustav i vjerojatno su posljedica njegove sposobnosti da blokiraju brzo ispuštene neurone. Mnoge stanice u mozgu normalno se ispuštaju s brzim bljeskom impulsa i, prema tome, osjetljive su na djelovanje fenitoina u svojoj terapijskoj koncentraciji u krvi. Tako su vestibularne jezgre, reagirajući na brze promjene u ravnoteži i položaju, primjer takvog sustava. Djelovanje fenitoina na ove stanice može objasniti razvoj ataksije. Budući da je okulomotorni centri u most i sastoji se od brzog pražnjenja neurona podržava ekscentričan smjer e pogled prema otpornosti elastičnih sila očnim dupljama, slabljenje brzih bitova u ovom sustavu dovodi do pojave nistagmus. Pospanost, konfuzija i vrtoglavica su druge nuspojave povezane s dozom fenitoina. Ove nuspojave se mogu pojaviti na terapeutska koncentracija lijeka u krvi (10-20 | ig / ml) ili čak i pri nižim koncentracijama (u bolesnika preosjetljivih ovih nuspojava, ili istodobno uzimanje više lijekova). Ataksija, disartrija, pospanost, zbrka i nistagmus javljaju se češće ako se koncentracija lijeka u krvi poveća na 20-40 μg / ml. Vrlo visoke koncentracije u krvi (obično iznad 40 μg / ml) uzrokuju ozbiljnu encefalopatiju s razvojem oftalmoplegije, ponekad koma-svijesti.

Ekstrapiramidalne komplikacije kod uporabe fenitoina često se ne pojavljuju, iako su ponekad vrlo teške. Oni mogu imati oblik distonije, koreoatetoze, tremor ili asterixis. Slični učinci mogu biti i idiosinkratični i ovisni o dozi, budući da smanjenje doze ponekad dovodi do regresije hiperkinezije.

Utjecaj fenitoina na kognitivne funkcije privlači posebnu pažnju. Iako je općenito priznato da ima manje utjecaja na kognitivne funkcije od barbiturata, nema konsenzusa da ometa kognitivnu funkciju više nego karbamazepin. Iako su početni podaci ukazivali na dobrobit karbamazepina, naknadna analiza pokazala je da su, s usporedivim koncentracijama u krvi, oba lijeka imala približno jednak učinak na kognitivne učinke.

Fenitoin jer učinak na AV provođenja i ventrikularne automatizma pod brzom parenteralnu primjenu mogu utjecati na razvoj srca i arterijske hipertenzije, premda su neki od tih učinaka nesumnjivo su povezane s djelovanjem propilen glikola, koji služi kao otapalo. Iako se posljedice dozi ovisne o probavnom traktu je rijetka, neki pacijenti uzimanja lijeka primijetio mučnina, povraćanje, epigastričan nemir, smanjenje ili povećanje tjelesne težine.

Većina osobito idiosinkratični reakcije dok uzimaju fenitoin - alergije, koja se obično manifestira osipa nalik ospice osip. Više ozbiljne kožne komplikacije prilikom uzimanja droge - ekfoliativny dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza - javljaju s učestalošću od 1 do 10 - 50.000 groznica, artralgija, limfadenopatija i simptomi nalik gripi mogu se javiti samostalno ili u kombinaciji s osipa .. Limfadenopatija može biti toliko jaka da uzrokuje sumnju na prisutnost limfoma.

Fenitoin se metabolizira u jetri, a hepatotoksičnost se može javiti i akutnom i dugotrajnom primjenom. Malo povećanje razine aspartat aminotransferaze (ACT) i alanin aminotransferaze (ALT) se opaža kod približno 10% bolesnika. Iako se često javljaju znakovi kolestaze s laganim porastom razine alkalne fosfataze, povećanje razine bilirubina u serumu je relativno rijetko. Indukcija enzima gama-glutamil transpeptidaze koja pripada sustavu citokroma P450 može se promatrati s subakutnom ili kroničnom primjenom fenitoina, ali ne ukazuje na oštećenje jetre. Odluka o prestanku liječenje fenitoina može se na temelju kliničkih podataka i studija razinu jetrenih enzima u dinamici, a ne na temelju jedne studije aktivnosti enzima.

Nepovoljne hematološke reakcije s fenitoinom su relativno rijetke, ali mogu biti teške i čak smrtonosne. Te komplikacije uključuju leukopenija, trombocitopenija, agranulocitozu, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju i izoliranu aplaziju crvenih krvnih stanica. S dugogodišnjom primjenom fenitoina ponekad se javlja makrocitoza i megaloblastična anemija koja se regresira kada se uzima folna kiselina. Fenitoin također može izazvati imunološki promjene karakteristične za lupus sindroma s povećanim razinama antinuklearna antitijela, kao i intersticijski nefritis, poliartritis nodosa i ostale simptome imunološkog poremećaja. Povremeno, fenitoin smanjuje razinu imunoglobulina u serumu.

Mogućnost kroničnih toksičnih učinaka ograničava uporabu fenitoina, a najveći problem je kozmetički nedostatak. Fenitoin uzrokuje proliferaciju potkožnog tkiva, što dovodi do zadebljanja kože na nosu, okrupnjavanja lica, gingive hiperplazija (što ponekad zahtijeva kiruršku korekciju ortodontskog zahvata), rast dlaka na licu i torzu. Hiperplazija guma javlja se u 25-50% pacijenata, posebice kod slabe oralne higijene, iako je kozmetički nedostatak vidljiviji kod žena i djece. Proliferacija vezivnog tkiva povremeno uzrokuje Dupuytrenovu kontrakturu, Peyronieovu bolest i plućnu fibrozu.

Fenitoin također može uzrokovati polineuropatiju, koji se obično očituje gubitkom akutnih refleksa i blagim usporavanjem uzbude perifernih živčanih vlakana. Klinički značajna neuropatija s razvojem slabosti i poremećaja osjetljivosti kod uzimanja fenitoina rijetko se javlja.

Uz dugotrajnu primjenu fenitoina, moguće je razvijanje stanja poput račića povezana s prekidom pretvorbe prekursora vitamina D u metabolički aktivan oblik. Iako je gotovo polovica pacijenata koji uzimaju fenitoin nekoliko godina razvija značajne promjene gustoće kostiju i razine seruma 25-hidroksikolekalciferola, frakture kostiju ili oksalgije iznimno su rijetke. Ipak, neki liječnici preporučuju uzimanje vitamina D istodobno s fenitoinom.

S dugogodišnjom primjenom fenitoina, funkcija endokrinog sustava često pati jer se lijek intenzivno veže na proteine sirutke, čime se povećava klirens hormona štitnjače. Iako većina pacijenata ima euthyroidism i normalnu razinu hormona koji stimulira štitnjaču, neki imaju hipotireozu. Fenitoin također može poremetiti lučenje inzulina u bolesnika predisponiranim za razvoj dijabetesa, au ekstremnim slučajevima može izazvati razvoj hiperglikemije. Fenitoin je u stanju povećati koncentraciju u krvi ACTH i kortizola, smanjiti ispuštanje antidiuretskog hormona, luteinizirajući hormon povećanje sekrecije i poboljšati metabolizam testosterona i estradiola. Ovi učinci, kao i učinak na ispuštanja epileptičnih oblika, mogu utjecati na fiziološke procese koji su temelj seksualne aktivnosti.

S dugogodišnjim liječenjem fenitoinom često se cerebralna atrofija razvija sa smanjenjem broja Purkinje stanica. Pitanje je široko raspravljalo je li ova atrofija uzrokovana napadima ili samim lijekom. Očigledno, oba čimbenika pridonose tome jer se pokazalo da uzdužim davanjem lijek uzrokuje cerebelarne atrofije kod zdravih pasa. Klinički značaj ovog fenomena ostaje nejasan.

Sindrom fetalni hidantoin je polimorfnih manifestacije: rascjep usne, nepca, hypertelorism, defekte u atrijske i ventrikularne razvoj ventriklula anomalije kostura i središnji živčani sustav, hypospadias, malformacije crijeva, razvojnih kašnjenja, hipoplazije prstiju i kože uzorak ili njima mentalne zaostalosti. Ovaj sindrom se naziva fetalni Antiepileptici sindrom, onoliko novorođenčad koja su doživjeli u maternici učinke brojnih anti-epileptički droge.

Fenitoin je dostupan kao slobodna kiselina ili natrijeva sol. Najčešće korišteni oblik - dilantin - dostupan je u obliku kapsula koje sadrže 30 i 100 mg fenitoin natrija. Posljednja doza je ekvivalentna 92 mg slobodne kiseline. Drugi oblici natrijevog fenitoina, uključujući tablete koje sadrže 50 mg lijeka (Dilatin Infatab), i generički oblici lijeka imaju kraći poluživot od uobičajenog dilantina. Fenitoin je oslobođen i oblik suspenzije za oralnu primjenu, jer se dobro apsorbira na ovaj način davanja (polu-eliminacija u ovom slučaju je oko 22 sata). Više od 95% apsorbiranog fenitoina metabolizira se u jetri, uglavnom glukuronizacijom. Metabolizam fenitoina osigurava uglavnom CYP2C izoenzim P450 obitelji enzima.

Terapijska koncentracija fenitoina u krvi je obično 10-20 ug / ml. Važna značajka metabolizam fenitoina je nelinearna kinetika: povećanjem doze primljene unutar linearnog porasta serumskog koncentracije lijeka javlja u relativno uskom rasponu, a onda čak i malo povećanje doze dovodi do naglog povećanja njegove razine u krvi. Ovaj fenomen je zbog činjenice da je jetra se ne metaboliziraju više fenitoin brzinom proporcionalnom koncentraciji u serumu (kinetike prvog reda), i počinje se metaboliziraju sa konstantnom brzinom (nultog reda) kinetike. Nakon što je razina lijeka u krvi dosegne donju granicu terapijskog raspona, daljnje povećanje doze treba provesti 1 put tjedno za ne više od 30 mg - kako bi se izbjegle ozbiljne manifestacije toksičnosti.

Fenitoin se intenzivno veže na serumske proteine, posebice albumin, s približno 10% ukupne količine koja ostaje slobodna. Budući da samo nevezani fenitoin prodire u krvno-moždanu barijeru, promjene u vezanju na serumske proteine mogu utjecati na učinak lijeka. To postaje osobito važno u određenim situacijama, na primjer, hipoproteinemija zbog pothranjenosti ili kroničnih bolesti, kao i promjena razina proteina u serumu tijekom trudnoće. Iako se ukupna koncentracija fenitoina tijekom trudnoće smanjuje, razina slobodnog fenitoina može ostati ista.

Fenitoin nalaze u skoro svim tjelesnim tekućinama, uključujući cerebrospinalne tekućine, sline (koji može poslužiti kao izvor za mjerenje koncentracije slobodnog phenytoin), humanog mlijeka žuči. Zbog svoje visoke topivosti u lipidima, fenitoin se koncentrira u mozgu, a njegova koncentracija u mozgu može biti 100-300% ukupne koncentracije u serumu.

Fenitoin reagira s nekim drugim lijekovima. Dakle, to može utjecati na apsorpciju, vezanje na proteine seruma, metabolizam, farmakodinamiku drugih lijekova ili doživjeti odgovarajući utjecaj drugih lijekova.

Interakcija između antiepileptičkih lijekova je složena i promjenjiva. Na primjer, fenobarbital induciraju jetrene enzime koji metaboliziraju fenitoin, ali istovremeno premještaju fenitoin od vezanja s proteinima u serumu i natječe s njim metabolizirajućih enzima. Posljedično, uz istodobnu primjenu fenobarbita, koncentracija fenitoina može se povećati i smanjivati. Interakcija između fenitoina i karbamazepina ili valproične kiseline također je promjenjiva, ali u većini slučajeva fenitoin povećava metabolizam drugih agenasa, što zahtijeva povećanje njihove doze. Suprotno tome, karbamazepin inhibira metabolizam fenitoina, povećavajući njegovu koncentraciju u serumu. Interakcija između fenitoina i primidona još je složenija. Fenitoin smanjuje koncentraciju najviše primidona u serumu, ali povećava koncentraciju u krvi metabolita - fenobarbital. Dok felbamate i topiramat povećavaju razinu fenitoina u serumu, vigabatrin će smanjiti njegovu koncentraciju u krvi. Ove se promjene obično javljaju unutar 10-30%.

Fenitoin je indiciran za parcijalne i sekundarne generalizirane napadaje, uključujući epileptički status. Ovaj popis uključuje žarišni motor, žarišne senzore, složene parcijalne i sekundarne generalizirane tonik-klonske napadaje. Fenitoin je koristan u liječenju primarnih generaliziranih tonik-klonskih napadaja, ali s odsutnostima, mioklonalnim i atonskim napadajima, obično je nedjelotvoran. Sa epileptičkim statusom, fenitoin se može primijeniti intravenozno u doziranju doza od 18-20 mg / kg. Međutim, u ovom slučaju po mogućnosti daje fosfentoin, u dozi od -18-20 punjenje mg / kN u drugim situacijama u kojima se terapijski koncentracija u krvi da se postigne jedan dan, lijek se primjenjuje u udarnoj dozi od 400 mg tri puta dnevno. Rizik od nuspojava na dijelu gastrointestinalnog trakta, posebno visok u bolesnika koji nisu prethodno uzimali fenitoin, obično ograničava oralnu dozu do jedne doze od 500 mg. U manje hitnim slučajevima, liječenje fenitoinom počinje s dozom od 300 mg / dan (ili 3-5 mg / kg). Budući da poluelulacijsko razdoblje lijeka iznosi 22 sata, ova doza osigurava ravnotežni status unutar 5-7 dana. Iako se dilantne kapsule mogu uzimati jednom dnevno, drugi oblici fenito mogu zahtijevati dvostruki unos, ovisno o razlikama u bioraspoloživosti. Doza fenitoina može se povećati za 100 mg tjedno sve dok se ne postigne terapeutski učinak ili toksični učinak ili se postigne preporučeni terapeutski raspon od 10-20 μg / ml. Sljedeći je terapijski raspon doze daljnje povećanje istovremeno vrši ne više od 30 mg, kako bi se izbjeglo pada u ne-linearnom dijelu krivulje metaboličkih i povezanim rizikom pojave iznenadne toksičnih učinaka. Kapsule koje sadrže 50 mg tvari, s jednim prijemom, obično ne osiguravaju održavanje terapeutske koncentracije lijeka tijekom dana. Suspenzija fenitoina za oralno davanje sadrži 125 mg aktivne tvari u mjernoj žlici od 5 milimetara i 0,6% alkohola. Također se proizvodi suspenzija koja sadrži 5 mg 30 mg lijeka. Budući da je metabolizam djece brža nego kod odraslih, u ovom je dobu poželjno uzimati lijek dvaput dnevno.

Kada se intravenski primjenjuje, fenitoin se ne može miješati s glukozom, što smanjuje njegovu topljivost. Brzina primjene ne smije prelaziti 50 mg po minuti. Tijekom i nakon primjene treba pratiti krvni tlak i stanje konduktivnosti srca kako bi pravodobno reagirali na kršenje provođenja srca ili pada krvnog tlaka. Dnevni unos fenitoina je moguć već desetljećima. Uz dugotrajno priznanje, on ostaje učinkovit i dobro podnošljiv lijek. Neki bolesnici uzimaju fenitoin više od 50 godina. Iako je cjelokupna učinkovitost lijeka očuvana, pojedinci imaju tahilitaksiju. Povlačenje lijeka se provodi postupno tijekom 1-3 mjeseca, ako nuspojave ne zahtijevaju brži prekid lijeka.

Preporučuje se liječenje fenitoinom počevši od doze od 3-7 mg / kg dnevno, najčešće 5 mg / kg / dan (u prosjeku odrasla osoba - 300 mg / dan). Ova doza se obično propisuje u 1-2 podijeljene doze. Za liječenje mogu se koristiti kapsule s dugim djelovanjem koje sadrže 100 mg i 30 mg aktivne tvari ili suspenziju koja sadrži 125 mg ili 30 mg aktivne tvari u 5 ml. Pri uzimanju generika ili oblika s kratkom akcijom, dnevna doza treba propisati u 2-3 doze. Fenitoin za parenteralnu primjenu dostupan je kao otopina koja sadrži 50 mg / ml fenitoin natrija u ampulama ili u bočicama od 2 ml. Fenitoin natrij za parenteralnu primjenu ne može se davati intramuskularno zbog nadražujućih učinaka na tkivo.

Fosphenytoin

Fosfenoctin je fosfatni ester fenitoina, koji se lakše otapa od matičnog spoja. Fosphenytoin cijepa fosfataze u plućima i krvne žile kako bi se dobilo fenitoin, s poluraspada od 10 minuta Od fosphenytoin bolje topive u vodenim otopinama nego fenitoin, što, za razliku od fenitoin, ne zahtijeva prisutnost propilen glikola i etanolamina za stabilizaciju otopine. Smatra se da su neke od nuspojava intravenoznog fenitoina povezana s ovim otapalima.

Fosfezenoin uzrokuje manje boli i iritacije na mjestu ubrizgavanja nego intravenski fenitoin. Dodatno, fosfitoin, očito u manjoj mjeri od fenitoina, uzrokuje arterijsku hipotenziju, poremećaj srčanog ritma i nekroza tkiva kada udara u posudu. Ove prednosti su dokazane kliničkim ispitivanjima i kliničkim iskustvom.

Iako je molekula fosfitoctina 50% teža od molekule fenitoina, smatra se da su doza fenitoina i fosfenoctina ekvivalentna. Zbog toga, davanje 1000 mg fosfenoctina daje istu koncentraciju fenitoina u serumu kao primjena 1000 mg fenitoina. Fosfenytoin se može sigurno davati pri brzini od 150 mg po minuti, to jest tri puta brže od fenitoina. Uz ovaj uvod postaje brže i osigurava povoljnije karakteristike vezanja proteina, što rezultira uvođenjem fosphenytoin u razini besplatno fenitoina u krvi povećava kao brz kao s uvođenjem fenitoina. Dodatno, fosfedin se također može davati intramuskularno.

Nuspojave fosfeditina su u osnovi isti kao fenitoin, no čini se da su manje izraženi. Iznimka je svrbež u licu, prtljažniku ili genitaliji povezanim s brzom primjenom fosfeditina, što je vjerojatno posljedica stvaranja mravlje kiseline tijekom metabolizma. Drugi važni problemi povezani s upotrebom fosfeditina su veća cijena lijeka (u usporedbi s fenitoinom) i njegova ograničena dostupnost. Pored toga postoji opasnost od pogreške: fenitoin se može zbuniti s fosfedijelom, što može dovesti do prekomjerne i potencijalno opasne intravenske injekcije fenitoina.

Ovo je

Koristi se od 1956. Godine. Obično se koristi u situacijama kada je fenitoin bio učinkovit, ali zbog toksičnog učinka, njena daljnja primjena postala je nemoguća. To gotovo nikada ne uzrokuje kozmetičke nedostatke i u manjoj mjeri uzrokuje ataksiju nego fenitoin. Nedostacima etotoina kratko je razdoblje polu-eliminacije, što zahtijeva uzimanje lijeka 3-4 puta dnevno, i očigledno niža učinkovitost od fenitoina. Dostupan je u tabletama od 250 i 500 mg. Mehanizmom djelovanja, vjerojatno je sličan fenitoinu. Liječenje počinje s dozom od 250 mg 4 puta dnevno (1 g / dan) ili dnevno mijenja 100 mg fenitoina na 250-500 mg etotoina. Doza etotoina može se povećati za 250-500 mg jednom tjedno prije pojave učinka ili pojave nepodnošljivih nuspojava. Ukupna doza može doseći 2-3 g / dan. Terapijska koncentracija u serumu je obično 15-45 ug / ml. To uzrokuje iste nuspojave kao fenitoin, ali njihova vjerojatnost je manja. Jedina relativno jedinstvena nuspojava etotoina je izobličenje vizualne percepcije, izraženo povećanom svjetlošću percipirane svjetlosti. Hiperplasija desni i kozmetičke promjene uzrokovane fenitoinom, kada se fenitoin zamijeni etitoinom, može se regresirati.

Drugi klinički važan hidantoin je mefenitoin, 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoin. Terapeutski učinak ima aktivni metabolit mefenitin-5-fenilgilantoina, koji nastaje iz mefenitina demetilacijom. Mephenytoin za nekretnine slične barbiturata i hidantoina i aktivan je iu modelu maksimalnih elektrošokom, a model pentilengetrazolovyh napadaja kod eksperimentalnih životinja. Uveden je 1945. Godine, koristi se za liječenje parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja. Mehfenit je dostupan u tabletama od 100 mg. Dnevna doza se kreće od 200 do 800 mg. Budući da aktivan metabolit mefenitina ima polu-eliminacijsko razdoblje od oko 3-6 dana, propisano je 1 puta dnevno. Iako je učinkovitost mefenitina u parcijalnim i sekundarnim generaliziranim napadajima bez sumnje, ona se ne primjenjuje na lijekove izbora zbog toksičnosti. U usporedbi s fenitoinom, mefenitin često uzrokuje osip, limfadenopatiju, groznicu, teške i čak smrtonosne hematološke komplikacije.

Barbituratı

Uveden u kliničku praksu 1912., fenobarbital je nekoliko desetljeća ostao najčešće korišten antiepileptički lijek. Trenutno, on je još uvijek lijek izbora za određene vrste napadaja u zemljama u kojima cijena i jednostavnost korištenja antiepilepsijski lijekova su glavni prioriteti. US prijava fenobarbital smanjen zbog izrečene sedativni učinak i nepovoljan učinak na kognitivne funkcije. Kemijski je fenobarbital 5-etil-5-fenilbarbiturna kiselina. Zbog razlika u fizičkim i kemijskim svojstvima, učinak različitih barbiturata je vrlo različit. Barbiturati s trajanjem djelovanja (poput fenobarbitala) su antiepileptici, a kratkim djelovanjem barbiturati (kao što tiopental i metoheksital) relativno neučinkoviti kod epileptičnih napadaja i mogu čak i pojačati epileptična aktivnost. Fenobarbital i primidon su dva barbiturata najčešće korištena u liječenju epilepsije.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Fenobarbital

Fenobarbital je aktivan u brojnim eksperimentalnim modelima epilepsije, uključujući i maksimalnim elektrošokom model i pentilentetrazolovyh napadaja. Iako studije na životinjskim modelima su pokazala da fenobarbiton širi spektar djelovanja nego što je fenitoin i karbamazepin, klinika fenorbarbital je najkorisniji kada su isti tipovi napada koji ti lijekovi, i to na parcijalnim i sekundarnih generaliziranih napadaja.

Fenobarbital poboljšava GABAA receptora posreduje inhibitornih postsinaptičke potencijala povećanjem trajanje otvaranja kanala klorida receptora kao odgovor na GABA. Osim pojačavanje inhibicijske postsinaptički potencijal fenobarbital prigušuje podražajna odgovor na glutamat u neuronskim kulturama, blokovi neuronalne izboje brže (vjerojatno djeluju na natrijeve kanale), blokiran u određenim situacijama, unos kalcijevih iona u neuronima.

Fenobarbital se dobro apsorbira nakon ingestije ili intramuskularne injekcije. Terapijske razine u krvi fenobarbitala kretale su se od 5 do 40 ug / ml, ali češće je u rasponu od 10 do 30 ug / ml. Oko 45% fenobarbitala u krvi povezana s serumske proteine, nego samo slobodni dio (55%) je u stanju prodrijeti u mozak. Phenobarbital je metaboliziran hepatijskim citokrom-P450 enzimskim sustavom. Iako fenobarbital inducira mikrosomalne jetrene enzime, to ne rezultira značajnom autoindukcijom. Velik dio (25%) nepromijenjenih fenobarbitala elimiruetsya bubrezima ostatak se metabolizira u jetri, poželjno pretvara u beta-hidroksi fenobarbitala. Uklanjanje fenobarbitala i njegovih metabolita je linearan, naznačen time, eliminacijske lijek je u rasponu od pola 72 do 120 sati. Novorođenčadi poluvrijeme eliminacije može doći do 150 sati, postupno se skraćuje vrijeme prvih godina života. Zbog dugog poluvremena eliminacije fenobarbital se može dati jednom dnevno, i ništa osim navike, ne zbog uzeti svoje preporuke tri Slika 14.9. Strukturna formula jednom dnevno. Ako liječenje ne počinje s dozom fenobarbitala, postizanje ravnotežne koncentracije lijeka u serumu zahtijeva nekoliko tjedana liječenja.

Dodatak povećava razine valprojeve kiseline brzo fenobarbitala u krvi 20-50%, dok je simultano prijem fenitoina je na koncentraciju u krvi fenobarbitalom varijabilnog učinka. Karbamazepin, topiramat i benzodiazpiny obično ne utječu na razinu fenobarbitala u krvi. Budući da inducira fenobarbitala hepatičkim mikrosomskim enzimima, metaboličku transformaciju drugih antiepileptičkim lijekovima, fenobarbital dodavanjem ubrzati. Iako fenitoin, fenobarbital poboljšava metabolizam, serum hidantoina se ne može mijenjati, jer obje droge natječu za iste metaboličke puteve. Fenobarbitala mogu dovesti do blagi pad koncentracije krvi karbamazepin, varijabilnih promjene u razini karbamazepin-10,11-epoksid metabolita i minimalno smanjuje razine u krvi valproična kiselina. Brojni lijekovi mogu utjecati na fenobarbiton razine u krvi, uključujući propoksifen i fcnotiazini koji povećavaju koncentraciju barbiturata u krvi. S druge strane, fenobarbital može smanjiti koncentraciju teofilina u krvi, tetraciklina, coumadin, fcnotiazini, vitamina D. Kao karbamazepin i fenitoin, fenobarbital može smanjiti razinu endogenog estrogena - to dovodi do činjenice da niske doze oralnih kontraceptiva može izgubiti učinkovitost. U kombinaciji s drugim sedativima i hipnoticima, uključujući alkohol i benzodiazepini, fenobarbital može uzrokovati po život opasne depresiju disanja.

Phenobarbital se koristi za akutno i kronično liječenje parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja. Iako je također koristan za primarne generalizirane tonik-klonske napadaje, atonske napadaje, izostanke i miokloničke napadaje, u tim slučajevima njegova učinkovitost je promjenjivija. Da bi se stvorila terapijska koncentracija lijeka u krvi, dnevna doza fenobarbita u odraslih treba biti 1-1,5 mg / kg, kod djece 1,5-3,0 mg / kg. S epileptičkim statusom, fenobarbital se može davati intravenozno pri doziranju doza od 18-20 mg / kg pri brzini koja ne prelazi 100 mg / min. Ako doza davanja nije primijenjena, ravnotežna koncentracija lijeka u krvi postiže se nakon mnogo tjedana.

Fenobarbital je kao učinkovit kao fenitoin i karbamazepin za kontrolu parcijalni, a može poslužiti kao lijek izbora u slučaju epileptičkih napadaja u djece, kao i febrilnih konvulzija u djece. Međutim, u ovom posljednjem slučaju, fenobarbital često dovodi do razvoja hiperaktivnosti i poteškoća u učenju.

Jedna od glavnih nuspojava ovisnih o dozi fenobarbital je pospanost. Sedacija je najizraženija u prvih 1-2 mjeseca liječenja. Pacijenti koji uzimaju fenobarbital godinama često ne primjećuju sedaciju i umor dok se lijek ne postupno poništi. Druge nuspojave uzrokovane djelovanjem lijeka na središnji živčani sustav - ataksije disartija, vrtoglavica, nistagmus, kognitivnog oštećenja - relativno uobičajeni, osobito na pozadini visoke koncentracije lijeka u krvi.

U djece i starijih osoba, uzimajući fenobarbital, ponekad postoji paradoksalna hiperaktivnost, a ne sedacija. U svim bolesnicima s primjenom fenobarbita može doći do pojave depresije, što povećava rizik od samoubilačkih djelovanja.

Idiosinkratske nuspojave povezane s uzimanjem fenobarbita uključuju preosjetljivost, osip, a ne često javljaju hematološke i hepatičke komplikacije. Kod muškaraca koji uzimaju fenobarbital mogu se kršiti seksualne funkcije, a kod žena seksualna želja može se smanjiti. Nekroza jetre, kolestaza i gastrointestinalnih poremećaja su rijetki.

Pentobarbitala inducirana povećanje aktivnosti mikrosoma jetre enzima mogu utjecati na vitamin D metabolizam, što dovodi do osteomalacija, kao i nedostatak folata uzrok i megaloblastičnu anemiju. Štoviše, dugotrajna uporaba fenobarbitala može izazvati proliferaciju vezivnog tkiva, iako je kozmetička defekt obično ne zamjetljiva kao kod uzimanja fenitoina. Proliferaciju vezivnog tkiva, pobuđeni davanjem fenobarbitala mogu dovesti do razvoja Dupuytrenove kontrakture u četkama peyronie bolest, sindrom „zamrznute” rame, difuzni bol u zglobovima u prisutnosti ili odsutnosti dlana fibromatoza (Ledderhouza sindrom).

Phenobarbital ima negativan učinak na kognitivnu funkciju, a taj učinak može postojati i nakon ukidanja lijeka. Farwell (1990) su utvrdili da djeca uzimanje fenobarbital, kvocijent inteligencije (IQ) je 8,4 bodova niža nego u kontrolnoj skupini, a nakon 6 mjeseci je za 5,2 bodova niži nakon prestanka primjene lijeka, u usporedbi s kontrolom.

Dok fenobarbital je preporučio American College of Obstetrics i Gynecology za liječenje epilepsije tijekom trudnoće, premalo dokaza koji ukazuju na to da je u ovoj situaciji to je sigurnije od većine drugih anti-epileptički agenata. Ulaz fenobarbital tijekom trudnoće povezana je s nastankom malformacija, uključujući traheoezofagalnyh fistule, hipoplazije tankog crijeva i pluća abnormalnosti prstiju, ventrikularne septuma grešaka hypospadias, meningomyelocoele, mentalne retardacije i mikrocefalijom. Nema dokaza da ove malformacije povezane s uzimanjem fenobarbital - ovi se mogu pripisati drugim popratnim antiepileptici, same epilepsije ili drugih srodnih bolesti.

Fenobarbitala i druga sredstva za induciranje jetrenih enzima (na primjer, fenitoin ikarbamazepin), ubrzati metabolizam faktora zgrušavanja, uključujući protrombina, što dovodi do komplikacija krvarenja u novorođenčadi. Te komplikacije mogu se spriječiti propisivanjem buduće majke vitamina K u dozi od 10 mg oralno tjedan dana prije davanja. Budući da se ne može predvidjeti točan datum rođenja, vitamin K treba uzimati nakon 8. Mjeseca trudnoće.

Phenobarbital je dostupan u tabletama od 15, 30, 60 i 100 mg. Pri uzimanju fenobarbita potrebna je posebna pažnja jer tablete s različitim dozama pacijenata često se percipiraju kao iste "male bijele tablete" i mogu pogrešno uzeti pilulu s drugačijom dozom. U odrasloj dobi, liječenje se obično pokreće u dozi od 90-120 mg na dan (ako se ne uzima u dozi opterećenja). Iako su tablete od 100 mg prikladnije, na početku liječenja bolje je uzeti 3-4 tablete od 30 mg: to olakšava postupnu titraciju doze. Tablete od 15 mg mogu biti korisne za tanku titracijsku dozu ili za postupno uklanjanje fenobarbitala, što može trajati nekoliko mjeseci, ako bilo kakve ozbiljne nuspojave ne zahtijevaju brže povlačenje lijeka. Fenobarbital za intravenoznu primjenu dostupan je u nekoliko doza. Intravenozno, lijek treba primjenjivati brzinom koja ne prelazi 100 mg / min, a treba razmotriti mogućnost respiratorne depresije i srčane aktivnosti. Neki fenobarbitalni pripravci za parenteralnu primjenu sadrže propilen glikol, sastojak koji iritira tkivo.

Primidon

To je 2-deoksi-analog fenobarbital. Djelotvorna je u epileptičkim napadajima, vjerojatno zbog svojih dva aktivna metabolita - feniletilmalonska kiselina (FEMC) i fenobarbital. U eksperimentalnim uvjetima, primidon nije inferioran u učinkovitosti prema fenobarbitalu na modelu napadaja uzrokovanih maksimalnim elektrošokovima, ali manje učinkovita kod napadaja induciranih s pentilentetrazolom. Istodobno, ima prednost nad fenobarbitalom u modelima moklonske epilepsije.

Primidon i FEMC su relativno malo živih spojeva s polu-eliminacijskim periodom od 5-15 sati. Otprilike pola doze primidona izlučuje se nepromijenjeno bubrega. Postizanje ravnotežne koncentracije fenobarbita u serumu čini se da odgovara početku terapeutskog učinka primidona. Primodon je dobro apsorbiran kada se uzima oralno. Oko 25% se veže za serumske proteine. Primodon također reagira s drugim lijekovima, kao što je fenobarbital.

Primidon se koristi za liječenje parcijalnih napadaja, sekundarno općih napadaja, a ponekad i mioklonskih napadaja. Iako u većini komparativnih studija o učinkovitosti napete situacije između primidona i fenobarbitala, pacijenti uzimajući primidon, često je odustao od studija od bolesnika liječenih fenobarbitala i karbamazepin i fenitoin. Razlog tomu je da prilikom uzimanja primidona češće dolazi do nuspojava (pospanost, mučnina, povraćanje, vrtoglavica), osobito u prvom tjednu liječenja. Pacijenti koji su nastavili primati primidon više od 1 mjeseca, češće odustali od studije nego pri primanju drugih sredstava. Tijekom tog perioda nije bilo značajnih razlika između lijekova u smislu učestalosti nuspojava i učinkovitosti. Približno 63% bolesnika koji su liječeni s primidonom, nije bilo napadajima nakon 1 godine liječenja - za usporedbu: napadaji potpuno su se povukli u 58% bolesnika liječenih fenobarbitalom, 55% pacijenata tretiranih s karbamazepin, i 48% pacijenata koji su primali fenitoin.

Važna značajka primidonske primjene je potreba za sporim titriranjem doze. Kod nekih bolesnika već nakon primitka prve doze dolazi do oštrih pospanosti. Teška pospanost može trajati nekoliko dana. U tom smislu, liječenje je poželjno početi s probnom dozom od 50 mg. Ako pacijent uzima ovu dozu, može se dobiti sljedeća doza - 125 mg, koja treba uzimati noću 3-7 dana. Nakon toga, doza se povećava za 125 mg svakih 3-7 dana. Učinkovita doza kod odraslih je obično 250-500 mg 3 puta dnevno. S obzirom na kratkotrajni poluživot primidona i njegovog metabolita FEMK, lijek se preporučuje da se uzme frakcijski unutar 24 sata. Tijekom noći, cijela dnevna doza može se propisati za noć. S ovom shemom liječenja, razina fenobarbital će biti konstantna tijekom dana.

Terapijska razina primidona u krvi varira od 4 do 15 ug / ml, najčešće 12 ug / ml. Zbog kratkog perioda polu-eliminacije, koncentracija primidona tijekom dana može varirati. Neki liječnici zanemariti razinu primidon u krvi i samo procijeniti ravnotežne koncentracije fenobarbitala, koji zbog svoje duge eliminacije pola razdoblje ne ovisi o tome koliko je vremena prošlo od uzimanja lijeka do vremena uzimanja uzoraka krvi.

S obzirom na visoki rizik od napada abstinencije, lijek treba prekinuti s krajnjim oprezom. Lijek se obično poništava, nekoliko mjeseci (s prebacivanjem na tablete koje sadrže 125 mg i 50 mg), ako ozbiljne nuspojave ne zahtijevaju brži otkaz.

Nuspojave kod uzimanja primidona su jednake onima u liječenju fenobarbitalom. To uključuje pospanost, ataksiju, kognitivno oštećenje, depresiju, razdražljivost, hiperaktivnost, gastrointestinalne poremećaje. Idiosinkratski i kronični sporedni učinci identični su onima koji su primjećeni s fenobarbitalom.

Primidon je dostupan u tabletama od 50, 125 i 250 mg, kao i suspenzija za oralnu primjenu (250 mg u 5 ml). Oblik primidona za parenteralnu primjenu u Sjedinjenim Državama ne primjenjuje se. Pacijenti koji nisu u mogućnosti uzimati primidona iznutra, kao privremenu mjeru mogu se parenteralno dodijeliti fenobarbital. Pri prebacivanju iz jednog lijeka u drugu, treba imati na umu da 250 mg primidona odgovara oko 30 mg fenobarbita.

Ostali barbiturati

Mehofobarbital (metilfenobarbital) je indiciran za liječenje parcijalnih i sekundarno općenitih napadaja i eventualno primarnih generaliziranih napadaja. Istovremeno, čini se da je nedjelotvornost u odsutnosti.

Kada konzumiraju mefobarbital nije pun kao fenobarbital, tako njegova doza treba biti 50 do 300% veća od doze fenobarbita. Treba također uzeti u obzir da postoje dva racemična oblika spoja koji se razlikuju po apsorpciji, učinkovitosti i metabolizmu. Oko 66% mefobarbita se veže na serumske proteine, dok je polu-eliminacija perioda vezanih enantiomera oko 48 sati. Mephobarbital se metabolizira u jetri, a njegovi metaboliti se izlučuju u urinu. Većina lijeka je demetilirana u jetri uz formiranje fenobarbita, što omogućuje mjerenje terapeutske razine fenobarbita nakon postizanja ravnoteže s mefobarbitalom. Iako metabolizam mefobarbita proizvodi druge spojeve koji proizlaze iz aromatskog hidroksilacije, nije poznato pridonose li terapeutski učinak lijeka. Terapijska koncentracija mefobarbita u krvi kreće se od 0,5 do 2,0 μg / ml, no koncentracija u krvi fenobarbita smatra se pouzdanim pokazateljem, što je bolje povezano s kliničkim učinkom.

Pokazatelji i nuspojave mefobarbita su isti kao u fenobarbitalu. Iako neki liječnici smatraju da mefobarbital u nekim slučajevima ima manje izražen sedativni učinak od fenobarbita, to nije potvrđeno u kliničkim ispitivanjima. Poput drugih barbiturata, mefobarbital može uzrokovati ovisnost o drogama.

U odraslih, učinkovita doza mefobarbita je 400-600 mg / dan. Mephobarbital je dostupan u tabletama od 32, 50 i 100 mg. Djeca mlađa od 5 godina koje su propisane mefobaritalom u dozi od 50-100 mg / dan, djeca preko 5 godina - u dozi od 100-300 mg / dan. Liječenje obično počinje s dozom koja je četvrtina uobičajene učinkovite doze. Zatim, ako se lijek dobro podnosi, dozu se svakog tjedna poveća na terapeutsku dozu. Budući da trajanje akcije mefobaritala varira od 10 do 16 sati, obično se propisuje 3 puta dnevno.

Ostali barbiturati (na primjer, pentobarbital ili secobarbital) ponekad se koriste u akutnim situacijama. Barbiturati s kraćim djelovanjem od fenobarbita nisu učinkoviti kao antiepileptički lijekovi i praktički se ne koriste za dugotrajnu terapiju.

Karbamazepin

Lijek izbora za djelomične i sekundarno generalizirane tonik-klonski napadaj. Iako je u stanju suzbiti i primarne generalizirane tonik-klonske napadaje, karbamazepin ne djeluje na izostanke, mioklonične i atoničke napadaje. Iako je karbamazepin razvijen tijekom 1950-ih kao kemijski analog tricikličkog antidepresiva, s gledišta njegove kemijske strukture, to je iminostilbene. Karbamazepin je izvorno bio testiran kao antidepresiv, zatim s sindromima boli koji su povezani s depresijom, i, konačno, s neuralgijom trigeminalnog živca. Učinkovitost lijeka u trigeminalnoj neuralgiji poslužila je kao osnova za testiranje njegove učinkovitosti u epilepsiji, koja je također bila karakterizirana brzim nekontroliranim ispuštanjem neurona.

Karbamazepin pokazuje aktivnost na modelu maksimalne elektrošokove, ali nije učinkovita kod napadaja pentilenetztrazola. Istodobno je učinkovitije od fenitoina u blokiranju napadaja uzrokovanih aktivirajućom aktivacijom amigdala u pokusnim životinjama. Budući da karbamazepin blokira izbijanja brzog ispuštanja neurona u hipokampalnim rezovima, vjerojatno blokira natrijeve kanale u neuronima, kao i fenitoin. Sugerira se da se karbamazepin veže na inaktivirane natrijeve kanale, usporavajući njihov prijelaz u aktivno stanje. Karbamazepin također utječe na reakciju neurona na ekscitatorske amino kiseline, monoamine, acetilkoline i adenozine. Blokada predinaptskih vlakana uzrokovanih izlaganjem natrijevim kanalima može smanjiti otpuštanje medijatora od njih i poremetiti prijenos kalcija u neurone.

Karbamazepin se polagano apsorbira nakon ingestije. Koncentracija u plazmi doseže maksimum unutar 4-8 sati nakon primjene, ali ponekad se ovo razdoblje proteže do 24 sata, što je posebno važno u slučaju predoziranja karbamazepina. Oko 80% karbamazepina veže se na proteine plazme, dok je koncentracija tvari u mozgu proporcionalna sadržaju slobodne frakcije u krvi. Karbamazepin se metabolizira tako da stvara nekoliko spojeva od kojih je najvažniji 10,11-epoksid, koji vjerojatno doprinosi razvoju terapeutskih i toksičnih učinaka lijeka. Istovremena primjena drugih sredstava povećava udio karbamazepin, karbamazepin, pretvara se u epoksid koji se može objasniti razvoj toksični učinak, čak i na relativno niskim razinama pozadinskih karbamazepina u krvi. Ako je potrebno, može se mjeriti razina krvi 10,11-epoksida.

Terapijska razina karbamazepina u krvi varira od 4 do 12 μg / ml, iako neki pacijenti zahtijevaju višu razinu oxcarbazepina - od 8 do 12 μg / ml. Obično se mjeri ukupan sadržaj vezanih i nevezanih frakcija lijekova u krvi, ali se koncentracija nevezanog lijeka može ispitati odvojeno. Sadržaj epoksidnog metabolita je 10-25% razine karbamazepina, ali taj omjer može biti veći uz istodobno prihvaćanje drugih agenasa.

Karbamazepin inducira mikrosomalne enzime jetre. Tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja može doći do autoindukcije vlastitog metabolizma. Enzimski sustav CYP3A4 glavni je put metabolizma i za karbamazepin i za 10,11-epoksid.

Interakcija lijekova s karbamazepinom je složena. Neki agensi su u stanju promijeniti koncentraciju 10,11-epoksida, bez utjecaja na razinu krvi samog karbamazepina. Karbamazepin je sposoban da varira u smanjenju koncentracije fenitoina. Nakon dodatka karbamazepina, veći dio primidona pretvori se u fenobarbital. Karbamazepin također povećava metaboličko odstranjivanje valproične kiseline, smanjujući njegovu ravnotežnu koncentraciju. Nadalje, karbamazepin smanjuje razine u krvi benzodiazepina i drugih lijekova, uključujući fcnotiazini, fentanil, tetraciklin, ciklosporin A, triciklički antidepresivi, oralnih kontraceptiva i coumadin. Ubrzanje metabolizam oralnih kontraceptiva može dovesti do neočekivanog trudnoće u žena koje su kontracepcijski pripravak koji sadrži manje od 50 mcg etinil estradiol ekvivalent.

Razine u plazmi kod karbamazepin pod utjecajem niza drugih lijekova, od kojih je najznačajniji su eritromicin, propoksifen, cimetidin, isoniazid, antidepresive - selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina. Eksperimentalni antiepileptik karbamazepin droga stiripentol značajno inhibira čišćenje i 10,11-epoksid, što uzrokuje porast koncentracije u krvi karbamazepina. Sličan efekt je opažen istovremenom primjenom karbamazepin valproične kiseline i acetazolamida. Lijekove koji induciraju hepatičkim mikrosomskim enzimima (na primjer, fenitoin, fenobarbitala, primidona i felbamat), poboljšati metabolizam karbamazepin, smanjuju njegovu koncentraciju u plazmi na 10-30%.

Karbamazepin je djelotvoran za parcijalne i sekundarne generalizirane konvulzije i jedan je od lijekova koji su odabrani u ovim uvjetima. U velikoj kliničkoj studiji koja je uspoređivala učinkovitost različitih antiepileptičkih sredstava, karbamazepin je osigurao potpuno uklanjanje napadaja u znatno većem omjeru pacijenata od drugih lijekova. Iako karbamazepin utječe i na primarne generalizirane tonik-klonske konvulzije, s odsutnostima i mioklonskim napadajima, rijetko ima učinak. Relativno je neučinkovito u febrilnim napadajima. U SAD-u, karbamazepin je službeno odobren za uporabu kod djece starijih od 6 godina, ali se koristi za liječenje parcijalnih napadaja i kod mlađe djece.

Terapijska doza karbamazepina bi trebala biti postignuta polako zbog rizika nuspojava gastrointestinalnog trakta i središnjeg živčanog sustava. Početna doza je obično 100 mg 3 puta dnevno, zatim se povećava za 100-200 mg svakih 3-7 dana dok se ne postigne doza od 400 mg 3 puta na dan (1200 mg / dan). Iako se ponekad preporučuje povećanje doze na 1600 mg / dan, pa čak i više, ove veće doze obično koriste samo iskusni doktori u rezistentnim slučajevima. Tijekom prvih nekoliko tjedana može se zahtijevati dosljedan porast doze karbamazepina uslijed autoindukcije jetre. Lijek se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima.

Karbamazepin posebno često kombinira s fenitoin (iako to često dovodi do teškog ataksija), valytroevoy kiselina, lamotrigin, gabapentin, a ponekad i fenobarbital.

Iako je sam karbamazepin relativno neuobičajen u nanošenju nuspojava, ona također može imati idiosinkrazijske, doze ovisne i kronične nuspojave kao i kod drugih antiepileptičkih lijekova. Najozbiljniji idiosinkrazijski učinak karbamazepina je reakcija preosjetljivosti s pojavom kožnih osipa, češće kao makulopapularni osip. Manje uobičajene su eritema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom, epidermalna nekroliza. Limfadenopatija, sindrom sličan vaskulitisu, uključujući kliničku sliku lupusa, nefritis se povremeno javlja s karbamazepinom. Hematološke nuspojave su vrlo ozbiljne i javljaju se u 5-10% pacijenata. Oni su smanjiti broj leukocita i granulocita (ponekad i do 2000-4000 1 mm ³ ). Štoviše, broj trombocita može se smanjiti. Takve promjene u krvi obično imaju prijelaznu prirodu i regresiju u prvih tjedana liječenja. Oni reagiraju na smanjenje doze karbamazepina i ovise o brzini titracije doze. Aplastična anemija javlja se u učestalosti od 1:50 000-200 000 i vrlo je rijetka nuspojava koja se treba razlikovati od češćeg prolaznog leukopenije.

Akutne nuspojave s karbamazepinom uglavnom su povezane s nuspojavama na gastrointestinalni trakt i CNS. To uključuje mučninu, proljev, ataksiju, vrtoglavicu, dvostruko viđenje, pospanost i kognitivno oštećenje. Svi se oni mogu smanjiti s polaganim porastom doze. Dvostruko je vrlo karakterističan, ali ne i jedinstven, nuspojava karbamazepina. Osim toga, karbamazepin ima izražen antikolinergički učinak, uzrokujući suha usta, smanjenje kidanja, tahikardiju, zadržavanje mokraće, zatvor. Starije osobe su posebno osjetljive na ove nuspojave.

Iako se karbamazepin često otkriva kao porast razine jetrenih enzima u krvi, hepatotoksični učinci su rijetki. Takav otrovni učinak može biti oblik alergijskog granulomatoznog hepatitisa s kolestazom ili direktnim toksičnim hepatitisom s nekrozom jetre bez kolestaze. Ova komplikacija obično javlja u prvom mjesecu liječenja. Karbamazepin također povećava lučenje antidiuretičkog hormona, što dovodi do smanjenja koncentracije natrija u krvi.

Bolesnici koji uzimaju karbamazepin, preporučuje se redovito provođenje krvi. Zbog ranih izvješća o mogućnosti leukopenije, početne preporuke sugeriraju češći nadzor krvi, trenutno se preporučuje da se rjeđe provede - ovisno o specifičnoj situaciji. Predložena shema uključuje studiju prije imenovanja lijeka za 1 i 3 mjeseca, a zatim - ako je potrebno. Test krvi uključuje klinički krvni test za određivanje broja trombocita, određivanje koncentracije natrija, razine jetrenih enzima i ukupnog sadržaja karbamazepina u krvi.

Karbamazepin može izazvati subkliničku ili, rjeđe, klinički izraženu polineuropatiju. Neki pacijenti razvijaju kroničnu disfunkciju štitnjače, uz smanjenje razine odgovarajućih hormona i, rjeđe, kliničkih znakova hipotireoze. Kronična primjena karbamazepina povećava razinu slobodnog kortizola i smanjuje razinu luteinizirajućeg hormona i bez spolnih hormona koji može objasniti razvoj seksualne disfunkcije u primjeni lijeka. Karbamazepin se oralnih kontraceptiva s niskim sadržajem hormona i neučinkovite promjene vitamina D metabolizam (iako postoji samo nekoliko izvješća o simptomatskom osteomalacija uzrokovane karbamazepina). Karbamazepin može poremetiti provodljivost srca, kako u akutnoj tako i kroničnoj primjeni. Nepravilan rad srca može biti predstavljen sinusa tahiakardiey (manifestacija holinoliticheskogo), bradiaritmija ili blokadu srčanog vodljivi sustava. Poremećaji srca često se javljaju kod starijih pacijenata ili kod oboljelih od bolesti srca.

Stupanj poremećaja kognitivnih funkcija pod djelovanjem karbamazepina još uvijek nije jasno definiran. Općenito je poznato da karbamazepin ima manje izražen negativni učinak na kognitivnu funkciju od barbiturata i benzodiazepina. Iako su ranije studije pokazale da karbamazepin manje krši kognitivne funkcije od fenitoina, naknadna analiza tih rezultata pokazala je da je učinak oba lijeka na kognitivnu funkciju usporediv. U slučaju akutne i kronične primjene karbamazepina, može se pojaviti encefalopatija, delirij i paranoidna psihoza.

Karbamazepin je teratogeni lijek, koji ponekad uzrokuje tzv. Male razvojne anomalije, koje se sastoje u razvojnim defektima lica i prstiju. Oni se skloni regresirati u prvih nekoliko godina života. Spinalna disfazija javlja se u ne više od 1% djece rođene majkama koje su uzimale karbamazepin. Iako folna oznaka kiselina (0,4-1,0 mg) može spriječiti teratogeni učinak na formiranje karbamazepin fetusa kralježnice, taj učinak nije potvrđen u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Karbamazepin je dostupan u SAD-u u obliku tableta za žvakanje od 100 mg, 200 mg tablete i suspenzije koja sadrži 100 mg u 5 ml. Nedavno su korištene kapsule s produljenim otpuštanjem karbamazepina, koje se mogu uzimati dva puta dnevno. Sadrže 100, 200 i 400 mg. Drugi oblici doziranja karbamazepina za oralno davanje trebaju se propisati 3-4 puta dnevno. Liječenje se preporučuje za početak doze od 100 mg 3 puta, a dnevna doza se povećava za 100-200 mg svakih 3-7 dana uz dobru podnošljivost na 1200 mg u tri podijeljene doze. Doza može biti povećana do 1600 mg / dan i više, ali samo u posebnim slučajevima i stručnjaci koji imaju iskustva u korištenju ovog spoja. Iako je razvijen klinički oblik karbamazepina za parenteralnu primjenu, trenutno se ne koristi u kliničkoj praksi.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Oxcarbazepine

Strukturno bliske karbamazepinu. Keto skupina sadržana u molekuli ove supstancije sprečava metabolizam karbamazepina da se formira 10,11-epoksid, što smanjuje rizik od nuspojava. Klinička ispitivanja pokazala su da je okskarbazepin učinkovit i relativno siguran lijek koji se može propisati pacijentima koji ne podnose karbamazepin. Iako općenito, nuspojave okskarbazepina slične su karbamazepinu, pojavljuju se rjeđe. Iznimka je hiponatremija, koja je češća kod okskarbazepina nego kod karbamazepina.

Nedavna preoperativna studija u hospitaliziranih bolesnika pokazala je da okskarbazepin produljuje vrijeme do početka četvrtog stanja u usporedbi s placebom. Lijek je odobren za uporabu u Europi i SAD-u.

Valproinska kiselina (valproat) je 2-propilvalerična kiselina, analog masne kiseline s terminalnom karboksilnom skupinom. Antiepileptička svojstva valproične kiseline otkrivena su slučajno. U početku, tvar je korištena kao otapalo za spojeve s očekivanim antiepileptičkim učinkom. Kada su svi testirani lijekovi bili učinkoviti, što je nemoguće, istraživači su razumno pretpostavili da je aktivni sastojak zapravo otapalo. Prva klinička ispitivanja valproične kiseline provedena su u Francuskoj 1964. Godine. U Francuskoj je lijek ušao na farmakološko tržište 1967. Godine, au Sjedinjenim Državama je počelo upotrebljavati od 1978. Godine. Poseban oblik doziranja u ljusci, topljiv u crijevima, je natrij divalproex - korišten je u praksi od 1983., od 1990. Priprema se proizvodi za djecu u obliku kapsula s mikrogranulama. Oblik intravenske primjene pojavio se relativno nedavno.

Iako životinjskim modelima i životinja, pokazalo se da je valproičnu kiselinu - antiepileptik lijek širokog spektra, to znači nizak potencijal, učinkovitu dozu koja je nekoliko stotina miligrama. Valproična kiselina inhibira napadaje modelu elektrošok napadaja pentilentetrazolovyh i maksimalno kod laboratorijskih životinja, a terapijski indeks lijeka u ovom slučaju je 8,4, što je ekvivalent za fentoin, fenobarbital i karbamazepin. Valproična kiselina je nešto učinkovitiji u pentilentetrazolovyh napadaja nego maksimalnim elektrošokom model koji omogućuje predvidjeti učinak u odsutnosti epilepsije. Također inhibira kemijski inducirane konvulzije, kao i konvulzije koje proizlaze iz zapaljivog učinka.

U visokim dozama, valproinska kiselina inhibira sukcinemel-aldehid dehidrogenazu, enzim koji je uključen u metabolizam GABA. Međutim, taj učinak zahtijeva višu koncentraciju valproata od onog koji se obično stvara u mozgu. Promjenljiv učinak je također opažen s obzirom na sposobnost pojačanja inhibitornih postsinaptičkih potencijala posredovanih GABA receptorom. Učinak valproata u mnogočemu je sličan učinci fenitoina i karbamazepina. Svi ti lijekovi inhibiraju brzo ponovljeno ispuštanje depolariziranih neurona, vjerojatno zahvaljujući interakciji s natrijevim kanalima neurona. Interakcija s kalcijevom kiselinom niske granice odgovorna za ponavljanje ispuštanja talamskih pacemakera može temeljiti učinkovitost lijeka u odsutnosti. Trenutno se istražuju drugi mogući učinci lijeka, uključujući njegov učinak na kanale kalcija i sposobnost blokiranja prijenosa posredovanih ekscitacijskim aminokiselinama.

Valproat natrij i divalproex se lako apsorbiraju nakon gutanja, dok koncentracija u plazmi doseže vrh 1-2 sata nakon ingestije. Iako je apsorpcija dobra kada se uzima hranom - u ovom slučaju, koncentracija doseže vrhunac s kašnjenjem od 4-5 sati. Jednostavnost apsorpcije omogućuje primjenu doza opterećenja valproične kiseline kroz nasogastričnu cijev u kritičnim stanjima. U ovom slučaju, doza je oko 20 mg / kg. Kada se rektalno davanje valproične kiseline također lako apsorbira i primjenjuje u istoj dozi. Nakon apsorpcije, natrijev valproat je 85-95% vezan za proteine plazme, ali samo nevezani oblik prodire u mozak. Polu-eliminacija perioda od plazme varira od 5 do 16 sati. U tom slučaju terapijska razina u serumu obično leži u rasponu od 50 do 100 ug / ml. Međutim, teški napadaji mogu zahtijevati veće koncentracije u krvi - do 150 μg / ml.

Valproična kiselina metabolizira konjugacijom s glukuronskom kiselinom u jetri i zatim izlučivanje u mokraći. Početni spoj također konjugirana s karnitina, glicina i koenzim A. Djelomično valproinske kiseline i prolazi oksidaciju u mitohondrijima u obliku dva oksidacijske metabolite - 2-propil-2-pentenoivoy kiseline i 2-propil-4-pentenoivoy kiseline koje posjeduju antiepileptičke aktivnosti. Smatra se da je prvi, također poznat kao 2-N-valproinske kiseline je djelomično odgovoran za terapijskih i toksičnih učinaka valproat. Iako djelotvornost često se održava 1-2 tjedna nakon početka spoj nestao iz krvi, nije poznato da li je to objašnjeno nakupljanja 2-N-valproinske kiseline vezivanja metabolita valytroevoy kiselina ili tkiva s nekim dugoročnim fiziološke promjene.

Valproična kiselina se razlikuje od većine tradicionalnih antiepileptičkih lijekova blokiranjem, umjesto induciranjem, jetrenim mikrosomalnim enzimima, što povećava vjerojatnost određenih interakcija lijekova. Dakle, imenovanjem valproične kiseline povećava se koncentracija u serumu fenobarbitala, nevezanog fenitoina, lamotrigina, a ponekad i etosuksimida. S obzirom na to, pri dodavanju valproinske kiseline fenobarbitalu, doza barbiturata treba smanjiti za oko trećinu. U isto vrijeme, u ravnotežnom stanju valproat smanjuje koncentracija u serumu karbamazepina, fenitoina i povećava ukupnu dio karbamazepin, metaboličko formirati 10,11 epoksid. Većina drugih antiepileptičkih lijekova povećava hepatično odstranjivanje valproata, smanjujući njegovu razinu u krvi. Stoga, dodavanje fenitoina, fenobarbita, primidona, karbamazepina ili felbamata može biti popraćeno smanjenjem koncentracije valproične kiseline.

Valproična kiselina je antiepileptički lijek širokog spektra djelovanja, prikazan u odsutnosti, djelomičnih i sekundarno općenitih napadaja, kao i nekih mioklonskih i atonskih napadaja. To je lijek izbora u liječenju generaliziranih napadaja kod pacijenata s mladenačkom mioklonskom epilepsijom. Valtična kiselina može se koristiti i kao ionoterapija i u kombinaciji s drugim antiepileptičkim lijekovima, najčešće fenitoinom ili karbamazepinom.

Liječenje valproičnom kiselinom treba početi postupno, uglavnom zbog mogućnosti nuspojava iz gastrointestinalnog trakta, koje su teške ako se lijek odmah propisuje u visokoj dozi. Iako se obično preporučuje liječenje počevši od doze od 15 mg / kg / dan u tri podijeljene doze, s obzirom na postojeće dozne oblike lijeka, prikladnije je prvo propisati 125 mg 2 ili 3 puta dnevno. Nakon toga, doza se povećava za 125-250 mg svakih 3-7 dana, ovisno o težini napadaja i nuspojava. Učinkovita doza u odraslih je 250-500 mg oralno 3 puta dnevno, ili oko 30 mg / kg / dan. Preporučena maksimalna doza je 60 mg / kg / dan. Terapijska koncentracija u serumu je 50-100 μg / ml, iako se u teškim slučajevima ponekad mora povećati na 150 μg / ml.

Valproat uzrokuje osip na koži u 1-5% pacijenata. Izlječenje ponekad prati groznica i limfadenopatija. Hepatotoksični učinak je ozbiljniji idiosinkrazijski učinak, obično se razvija unutar 3 mjeseca nakon početka liječenja. Iako se često otkrivaju povišeni enzimi jetre, hepatotoksičnost je rijetka. Analiza smrti uzrokovanih oštećenjem jetre pokazala je da se pojavljuju na učestalosti od 1:50 000 godišnje. Iako je općenito ovaj pokazatelj relativno nizak, u bolesnika mlađoj od 3 godine starosti koji uzimaju nekoliko lijekova, vjerojatnost smrtonosnog ishoda uslijed teškog oštećenja jetre iznosi 1: 600. Deveta okolnost treba uzeti u obzir prilikom primjene valproinske kiseline u ovoj dobnoj skupini. Nasuprot tome, kod odraslih koji su na monoterapiji s valproičnom kiselinom nema hepatotoksičnog učinka s smrtonosnim ishodom.

U pozadini terapije valproičnom kiselinom također se primjećuje sporadični slučajevi hemoragičnog pankreatitisa i cistične fibroze. Akutni idiosinkratski hematološki učinci sastoje se uglavnom od trombocitopenije i inhibicije agregacije trombocita. Neutropenija i supresija koštane srži su rijetke nuspojave valproinske kiseline.

Na početku liječenja nuspojava su primarno povezani s disfunkcijom gastrointestinalnog trakta i uključuju mučninu, povraćanje, epigastričan nemir, proljev. Pri primjeni obložene tablete otapanje u crijevima, te uzimanja lijeka obroka te nuspojave su rjeđi. Nuspojave središnjeg živčanog sustava su manje izražene nego prilikom uzimanja fenobarbiton, fenitoin ili karbamazepin, iako nekih bolesnika s izrazitim sedacija, ataksija, dvostruki vid, vrtoglavica, ili, rjeđe, encefalopatije ili halucinacije. Posturalni tremor kada valproična kiselina je izraženiji nego kod liječenja drugih antiepileptičkih lijekova.

S dugoročnom primjenom, glavna nuspojava koja ograničava daljnju uporabu lijeka je tendencija povećanja tjelesne težine, manje se smanjuje. Mehanizam povećanja tjelesne težine ostaje nejasan. Neki stručnjaci vjeruju da glavnu ulogu ima inhibicija beta-oksidacije masnih kiselina i povećanje apetita. Uz dugotrajnu uporabu valproata, periferni edem i alopecija su mogući, neki bolesnici također imaju amenoreju i kršenje seksualne funkcije.

Valproična kiselina često uzrokuje hyperammonemiju koja ne mora nužno odražavati disfunkciju jetre i može biti povezana s blokadom metabolizma dušika. Karnitin, uključen u transport masnih kiselina kroz mitohondrijske membrane, može vratiti ravnotežu dušika, iako nema dokaza da je svrha ovog spoja djelotvorna u nedostatku njegovog nedostatka.

Valproična kiselina ima teratogeni učinak. Izvješća o defekcijama razvoja neuralnih cijevi kod djece čije su majke primile valproičnu kiselinu tijekom trudnoće pojavile su se 1981. Godine. Općenito, disfunkcionalni sindrom javlja se u 1-2% djece čije su majke uzimale lijek tijekom prvog tromjesečja trudnoće. Vjeruje se da uzimanje folne kiseline smanjuje rizik od ove komplikacije. Mali postotak potomaka ima i druge male anomalije u razvoju lica i prstiju.

U Sjedinjenim Državama, valproinska kiselina je dostupna u obliku 250 mg tablete i sirupa koji sadrži 250 mg natrijeve soli valproata u 5 ml otopine. Valproična kiselina derivat divalproeks natrija dostupan je u obliku kapsula s 125 mg mikrogranula i 125, 250, 500 mg tableta s produljenim otpuštanjem. Nedavno je također razvijen oblik za parenteralnu primjenu (100 mg / ml u bočici od 5 ml). Parenteralno, lijek se primjenjuje infuzijom brzinom od 20 mg / min u dozi ekvivalentnoj onoj koja se daje oralno.

Suktsinimidы

Ethosuximide, kemijski blizak fenitoin, je lijek izbora za odsutnost (petit mal).

Etosimididi blokiraju napadaj pentilentetrazola, ali ne i napadaji uzrokovani maksimalnim elektrošokom ili aktiviranjem amygdala. Također je relativno nedjelotvoran kod napadaja uzrokovanih bicuculinom, N-metil-D-aspartatom, stryhninom ili alilglicinom.

Spektar djelovanja etosuksimida je uži nego u većini drugih antiepileptičkih lijekova. Djelotvorna je, uglavnom s etosuksidomom odsutnosti i, u manjoj mjeri, s moklonskim i atoničkim napadajima, ali nema učinak na druge vrste napadaja. Ova selektivnost djelovanja ukazuje da lijek pretežno utječe na talamokortikalni regulacijski sustav koji generira ritmičku aktivnost vršnog vala. Talamičkih neuroni sustavi imaju poseban tip ionskog kanala - niskog praga kalcij kanala T-tipa, što uzrokuje ispuštanje neurona prilikom promjene membranskog potencijala - u trenutku kada je relativnu depolarizacija hiperpolarizacija zamijenjen. Eto-oksimid djelomično blokira ove niske pragove kalcijskih kanala i zbog toga može inhibirati vršnu aktivnost vala generiranu talamokortikalnim sustavom.

Iako su različite hipoteze su predložene objasniti blagotvorno djelovanje etosuksimid s izostanaka, nitko od njih nije mogla biti potvrđena. Tako, pretpostavili smo da je učinak etosuksimid povezana svoje sposobnosti da inhibiraju sintezu GABA u mozgu, kao što su aktivnost natrij-kalij ATP-ovisne kanale membrane, ali to djelovanje opažena tek pri vrlo visokim koncentracijama, koje obično nisu ostvarene u mozgu, uzimajući lijek. Utjecaj na GABAergičnog, glutamatergičke i Dopaminergički prijenos nije dovoljan da objasni djelovanje etosuksimid.

Ethosuximide je tvar koja je topiva u vodi i lako se apsorbira nakon ingestije. Maksimalnu koncentraciju u krvi postiže se 1-4 h nakon primjene. Kada se upotrebljava sirup, lijek se apsorbira brže nego kad se uzima kapsula. Etosuksimid raspoređeni u prostoru koji je jednak ukupnom volumenu vode u tijelu, naznačen time, da najmanje 10% lijeka se veže na proteine seruma. To lako prelazi krvno-moždanu barijeru, tako da je koncentracija u likvoru je približno jednaka koncentraciji seruma. Pedijatrijska poluvrijeme eliminacije etosuksimid 30-40 sati u odraslih - 40-60 sati Približno 20% etosuksimid izlučuje nepromijenjeno u urinu, a ostatak se metabolizira uglavnom kroz oksidaciju .. Identificirali 4 metabolit formiran uz sudjelovanje jetrenog enzima CYP3A-sustav. Svi oni su farmakološki neaktivni. Etosuksimid znatno manjoj mjeri od ostalih antiepileptičkih lijekova, u interakciji s drugim lijekovima, što je samo jedan mali mjeri veže za proteine u serumu. Varijabilnost promatrati interakciju između etosuksimid, s jedne strane, i fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, valproična kiselina, s druge strane, međutim, ta interakcija promatra nije stalan i obično ima klinički značaj. U košuljici na drogu istaknuo mogućnost podizanja serumske koncentracije fenitoina dodavanjem etosuksimid.

Ethosuximid je naznačen u odsutnosti. Iako ne postoje formalna dobna ograničenja vezana uz ovu indikaciju, takvi se napadaji obično javljaju kod djece koja se najčešće propisuju etosimetidom. Ranije, etosuksimid je također korišten u kombinaciji odsutnosti i tonik-klonskih napadaja, obično zajedno s fenitoinom. Trenutno, u ovom slučaju, kao pravilo, pribjegavaju motornoj terapiji s valproičnom kiselinom. Zbog mogućnosti hepatotoksičnog djelovanja kod djece s valproičnom kiselinom, relativno visoki trošak, etosuksimid ostaje lijek izbora za epilepsiju, koji se očituje samo odsutnosti. Valproična kiselina je lijek izbora kada se kombiniraju izostanci s drugim vrstama napadaja ili atipičnih odsutnosti.

U bolesnika od 3-6 godina, početna doza etosuksimida je 250 mg jednom dnevno (u obliku kapsula ili sirupa). Svakih 3-7 dana povećava se doza od 250-500 mg, obično do 20 mg / kg / dan. Terapijska koncentracija u krvi je obično 40 do 100 ug / ml, ali u otpornim slučajevima ona se mora povećati na 150 μg / ml. Ovaj omjer je blizu terapijske koncentracije valproične kiseline. Zbog dugog razdoblja polu eliminacije, etosimetid se može uzeti jednom dnevno. Međutim, kada se pojave nuspojave (mučnina, povraćanje), preporučljivo je prebacivati s 2 na 4 puta. Frakcijska primjena korisna je na početku liječenja, omogućujući smanjenje nuspojava. Najčešći učinak etosuksida koji ovisi o dozi jest nemir u abdomenu. Osim toga, lijek može izazvati anoreksiju, gubitak težine, pospanost, vrtoglavicu, razdražljivost, ataksiju, umor, štucanje. Mali dio djece doživljava psihijatrijske nuspojave u obliku promjena ponašanja, agresije, manje halucinacije, deluzija ili teške depresije. Učinak etosuksimida na kognitivne funkcije ocijenjen je u samo nekoliko studija. To je, očito, manje značajno od onih barbiturata.

Idiosinkratske nuspojave povezane s upotrebom etosuksida uključuju osip na koži, eritema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom. Povremeno, etosuksimid, kao i drugi antiepileptički lijekovi, uzrokuje lupus-sličan sindrom. Među najozbiljnijim, ali rijetkim nuspojavama etosuksida, nužno je preokrenuti ugnjetavanje hematopoeze, uključujući aplastičnu anemiju i trombocitopeniju. S obzirom na tu mogućnost, preporuča se periodična klinička analiza krvi u liječenju lijekova. Smanjenje broja granulocita prilično je prolazni odgovor koji ovisi o dozi, a ne početne manifestacije aplastičke anemije, međutim, ova nuspojava zahtijeva redovito praćenje.

Nuspojave s produljenom primjenom etosuksida se opaža rjeđe nego kod primjene drugih antiepileptičkih lijekova. Postoje zasebni opisi slučajeva tiroiditisa, imunološkog oštećenja bubrega, smanjenja serumske razine kortikosteroida, ekstrapiramidalnih poremećaja. Postoje slučajevi kada etosuksimid doprinosi povećanju napadaja. Ovaj učinak može se pojaviti u bolesnika s atipičnim izostanaka i izazvati prethodno odsutne generalizirane toničko-klonički napadi, ali sve više pogoršava stanje kod pacijenata sa Mioklonični i parcijalnih napadaja.

Etosuksimid može izazvati teratogeni učinci, što je omogućeno odsutnost vezanja na proteine iz seruma i hidrofilnosti olakšati prodor lijeka kroz posteljicu i u mlijeku. Iako ne postoji jasan dokaz sposobnosti etosuksimid (odvojeno od drugih antiepileptičkih lijekova) izazivaju teratogenesis, tijekom trudnoće, ovaj lijek treba koristiti samo kada je terapijski učinak je jasno nadmašuje rizik od mogućih komplikacija.

Ethosuximide treba postupno povući kako bi se izbjeglo povećanje odsutnosti ili izgled statusa odsutnosti.

U SAD-u, etosuksimid je dostupan u kapsulama od 250 mg i sirupu koji sadrži 250 mg u 5 ml. Početna doza u djece od 3 do 6 godina je 250 mg dnevno, kod osoba starijih od 6 godina, 500 mg. Dnevna doza se povećava za 250 mg svakih 3-7 dana dok se ne postigne terapeutski ili toksični učinak, do najviše 1,5 g / dan. Iako liječenje obično započinje dvostruko većom primjenom lijeka, u budućnosti, uz dobru podnošljivost pacijenta, može se prenijeti u jednu dozu lijeka. Optimalna doza je obično 20 mg / kg / dan.

Ostali sukcinimidi

Uz ethosuximide, u kliničkoj praksi koriste se dva druga sukcinimida, metsuksimid i fensuximid. Ethosuximid je nešto aktivniji od ostalih sukcinimida u modelu pentilenetztrazolskih konvulzija u pokusnim životinjama i prema tome je učinkovitiji za odsutnost kod ljudi. Nasuprot tome, metsuksimid - najučinkovitiji succinimidi kod napadaja izazvanih maksimalnim električnim šokom. To nam omogućava da ga preporučimo kao lijek u drugom retku u liječenju parcijalnih napadaja.

Metsuximide se dobro apsorbira nakon ingestije, a koncentracija u krvi postane maksimalna 1-4 sata nakon primjene. Lijek se brzo metabolizira u jetri i izlučuje u urinu. Aktivni metabolit, N-desmetilmetuksimidid, ima polu-eliminacijsko razdoblje od 40 do 80 sati. Nekoliko drugih metabolita također može imati klinički učinak. Mehanizam djelovanja metsuksimida vjerojatno je sličan etosuksimidu.

Metsuximid je indiciran za odsutnost i koristi se u drugom ili trećem retku u tom stanju. Metsuximid se također koristi u liječenju kompleksnih parcijalnih napadaja otpornih na terapiju. Liječenje obično počinje s dozom od 300 mg / dan, zatim se povećava za 150-300 mg / dan svakih 1-2 tjedna sve dok se ne postignu terapijski ili toksični učinci, do 1200 mg / dan. Serumska koncentracija metsuksimida obično je toliko mala da se ne može mjeriti; terapijska koncentracija N-desmetilmetoksisimida kreće se od 10 do 50 ug / ml. Metsuximid povećava koncentraciju fenita i fenobarbita u serumu, a također povećava pretvorbu karbamazepina u 10,11-epoksid.

Uočene nuspojave prilikom primanja metsuksimida relativno česta i uključuju pospanost, vrtoglavicu, ataksiju, poremećaje gastrointestinalnog sustava, smanjenje broja krvnih stanica, osip (uključujući i Stevens-Johnsonov sindrom). Ostale nuspojave su moguće od onih uzrokovanih etosuksimidom.

Fensuksimid prikazan je u odsutnosti, ali ponekad može biti korišten kao drugi ili lijek s trećim redom za druge vrste napadaja. Lijek je dostupan u kapsulama od 500 mg. Početna doza je obično 500 mg / dan, nakon toga se povećava svaka 3-7 dana do postizanja učinka, maksimalno u odraslih do 1 g 3 puta dnevno. Nuspojave su jednake kao kod uzimanja etosuksida i metoksimetida.

Felbamat

Felbamate - 2-fenil-l, 3-propandiol-dikarbamat bio je prvi antiepileptički lijek uveden u široku praksu nakon valproinske kiseline. Trenutno, prije propisivanja lijeka, potrebno je upozoriti pacijenta na moguće nuspojave i dobiti informirani pristanak od njega. Posljednjih godina, popularnost droge je neznatno porasla.

Felbamat je razvijen kao analog Meprobamat - smirenje, naširoko koristi prije pojave benzodiazepina. Felbamat aktivan protiv napadaja induciranih maksimalnog elektrošok u miševa i štakora, kao i pentilentetrazolovyh konvulzije, iako se u tom slučaju to je manje učinkovita. Felbamat također blokira napade uzrokovanih drugim convulsant, inhibira aktivaciju amigdala podražajem, smanjuje fokalne napadaje motora u miševa uzrokovanih izlaganjem aluminij schdroksida u cerebralnom korteksu. U toksikološkim ispitivanjima u životinja felbamat sigurnosti je napomenuti, što je dovelo do pogrešne povjerenja u dobroj podnošljivosti.

Felbamate interakcionira s natrijevim kanalima neurona i receptora ekscitatornih aminokiselina. Učinak felbamata na natrijeve kanale je sličan onome kod karbamazepina i fenitoina. Felbamate inhibira produljeno ispuštanje neurona, vjerojatno zbog toga što produžuje razdoblje tijekom kojeg je kanal u neaktivnom stanju. Felbamate također blokira mjesto vezanja glicina, koji regulira aktivnost glutamata NMDA tip receptora u mozgu. Osim toga, felbamate izravno blokira kvizvalentne receptore glutamata. Zbog tih učinaka, felbamate mogu imati neuroprotektivne i antiepileptičke učinke.

Felbamate se dobro apsorbira nakon ingestije unatoč ograničenoj topivosti u vodi. Zbog svoje lipofilnosti, lako prelazi krvno-moždanu barijeru, a njegova razina u cerebrospinalnoj tekućini odgovara otprilike koncentraciji u serumu. Otprilike 25% doze je povezano s proteinima u serumu; polu-eliminacijsko razdoblje varira od 1 do 22 sata. Iako je droga očito, ne izaziva enzime odgovorne za vlastitu metabolizam u bolesnika koji su primali druge načine koji induciraju mikrosomalni enzimi poluvrijeme uklanjanja felbamat može se smanjiti od 20 do 14 sati. Približan volumen distribucije felbamata iznosi 0,8 l / kg. Iako nije bilo jasne korelacije između koncentracije lijeka i terapijskog učinka, klinička ispitivanja upućuju na to da terapijska koncentracija može biti od 40 do 100 ug / ml.

Felbamate prolazi kroz metabolizam prvog reda s hepatičnim mikrosomalnim enzimskim sustavom. Potiče hematske mikrosomalne enzime i mogu poboljšati metabolizam drugih lijekova koji služe kao supstrati za ove iste enzime. Među metabolitima felbamata su monokarbamat i konjugirani felbamat, kao i nekoliko drugih spojeva formiranih u manjoj količini. Otprilike 50% apsorbirane doze izlučuje se nepromijenjeno u urinu.

Interakcija felbamata s drugim lijekovima može biti od velike kliničke važnosti. Općenito, povećava koncentraciju drugih antiepileptičkih lijekova u serumu, osobito fenitoin, valproičnu kiselinu i barbiturate, za 20-50%. Kada se kombinira s karbamazepinom, koncentracija samog karbamazepina se smanjuje, ali se razina 10,11-epoksida obično povećava. Neke od tih interakcija javljaju se na razini enzima epoksid hidrolaze, koji je uključen u metabolizam karbamazepina, 10,11-epoksida i fenitoina. S druge strane, fenitoin i karbamazepin povećavaju metabolizam felbamata, što dovodi do smanjenja razine seruma za 15-30%. Felbamate također utječe na koncentraciju nekih drugih lijekova u serumu, posebno ako se natječu za iste mikrosomalne enzime. Posebno se ističe činjenica da felbamat usporava metabolizam Coumadina i može poboljšati njezin učinak.

Učinkovitost felbamata je procijenjena, uglavnom, s djelomičnim napadajima sa ili bez sekundarne generalizacije. Ovo je bio prvi antiepileptički lijek koji se koristio za provođenje preoperativnog testa - bio je propisan pacijentu na kraju preoperativnog praćenja. Lijek je prouzročio pozitivan učinak kod 40-45% bolesnika s djelomičnim napadajima. Djelotvornost felbamata u parcijalnim napadajima u usporedbi s valproičnom kiselinom pokazana je u studiji provedenoj u ambulantima. Druga studija je pokazala svoju učinkovitost i sindroma Lennox-Gastautovim bolesnika s polimorfnih (tonik, oslabljen i drugi) napadajima, otporan na lijekove protiv epilepsije prethodno korištenih. U malom kliničkom ispitivanju također je pokazao da felbamat također može biti korisna u izostanaka i maloljetnik mioklonom epilepsije, omogućujući mu da preuzme širokog spektra antiepilepsijskog djelovanje lijeka.

Felbamate je dostupan u tabletama od 400 i 600 mg. S obzirom na opasnost od ozbiljnog toksičnog učinka, lijek treba davati samo nakon što se druge terapeutske mogućnosti pokazale nedjelotvornima. Ovisno o hitnosti situacije, liječenje počinje s dozom od 300 ili 600 mg 2 puta dnevno. Zatim se dozu povećava za 300-600 mg svakih 1-2 tjedna, najčešće do 1200 mg 3 puta dnevno. Neki pacijenti zahtijevaju manje doze za postizanje učinka, dok drugi zahtijevaju povećanje doze na 4.800 mg / dan ili pojedinačni prag tolerancije. Kod djece početna doza iznosi 15 mg / kg / dan, zatim se tjedno povećava za 30-45 mg / kg / dan, maksimalno do 3000 mg / dan. Uzimanje lijeka uz hranu može smanjiti vjerojatnost nuspojava od gastrointestinalnog trakta. U bolesnika koji uzimaju felbamate potrebna je redovita klinička analiza uzoraka krvi i jetre.

U toksikološkim istraživanjima kod štakora nije utvrđena fatalna doza felbamata, budući da ni velika doza lijeka nije uzrokovala nikakve opasne komplikacije. Ipak, nakon uvođenja u praksu, pokazalo se da je lijek sposoban izazvati vrlo ozbiljne nuspojave kod bolesnika. Nuspojave povezane s dozom uključuju gastrointestinalnu disfunkciju, gubitak težine, glavobolju, nesanicu, promjene u ponašanju kod djece. Felbamate ima manje štetan učinak na kognitivnu funkciju i ukupnu aktivnost od ostalih antiepileptičkih lijekova. Zapravo, to čak može poboljšati učenje i pamćenje. Dok je za neke pacijente, gubitak težine može biti poželjan učinak, za druge ovaj učinak je nepovoljan. Kada se pojavi nesanica, posljednja doza lijeka često se mora premjestiti na dan. Zbog mogućnosti mučnine, lijek se mora uzimati hranom ili sucralfatom. Uz glavobolju koristite konvencionalne analgetike. Vjerojatnost nuspojava kod uzimanja felbamata mnogo je veća kada se kombinira s drugim lijekovima, što je određeno mogućnošću interakcije lijekom.

Približno 1500 pacijenata bilo je uključeno u klinička ispitivanja felbamata prije puštanja na tržište, uključujući 366 osoba koje su uzimale lijek u dvije studije koje su ocijenile učinkovitost monoterapije. U prosjeku, u ovim istraživanjima, bolesnici su uzimali lijek oko 1 godine. 12% bolesnika se povuklo iz kliničkih ispitivanja zbog nuspojava. Štoviše, nije bilo značajnih abnormalnosti u kliničkim krvnim testovima ili testovima funkcije jetre, osim nekoliko slučajeva prolazne leukopenije, trombocitopenije ili anemije. U kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nikakav slučaj aplastične anemije. Međutim, do sada je zabilježeno 31 slučaja aplastične anemije povezane s felbamatom. Svi oni datiraju iz 1994. Godine. Za razdoblje od 1995. Do 1997. Proizvođač nije obavijestio niti jedan dodatni slučaj. Prosječno, aplastična anemija je dijagnosticirana 6 mjeseci nakon iniciranja felbamata (širenje je bilo 2,5 do 12 mjeseci). Većina pacijenata koji su razvili ovu komplikaciju imali su prethodne imunološke abnormalnosti, drugi su imali ozbiljne bolesti ili prethodne epizode hematoloških komplikacija tijekom uzimanja drugih antiepileptičkih lijekova. Ipak, nije pronađen nikakav specifičan prognostički čimbenik koji je unaprijed odredio razvoj aplastične anemije. Od 31 bolesnika s aplastičnom anemijom, 8 je umrlo od ove komplikacije.

U 14 pacijenata s tretmanom felbamata razvilo se ozbiljan hepatotoksični učinak u razdoblju od 0,5 do 10 mjeseci. Iako je većina tih bolesnika istodobno uzela nekoliko lijekova, nekoliko je uzimalo samo felbamate.

Rizik aplastične anemije i oštećenja jetre bitno je ograničio upotrebu felbamata i gotovo dovelo do povlačenja lijeka s tržišta. Međutim, mnogi bolesnici i njihove skupine za podršku vjerovali su da je u nekim slučajevima to bio jedini učinkovit i podnošljiv lijek, te je inzistirao da će felbamate ostati dostupni. Međutim, s obzirom na rizik, pacijenti moraju potpisati informirani pristanak prije imenovanja felbamata. Proizvođač preporučuje uzimanje kliničkih ispitivanja krvi i testova jetre svakih 1-2 tjedna na pozadini uzimanja felbamata, iako je to većina pacijenata neprikladno. Pretpostavlja se da se rizik od komplikacija smanjuje nakon godinu dana liječenja, pa se time i potreba za laboratorijskim nadzorom naknadno smanjuje. Štoviše, nema dokaza da bi laboratorijsko praćenje smanjilo vjerojatnost razvoja aplastične anemije ili hepatotoksičnog učinka. Ipak, kliničar i pacijent trebaju razviti raspored kontrole laboratorija koji bi im odgovarala oboje. Bolesnike i njihove rodbine također treba upozoriti na potrebu da se odmah prijavite kada se pojave neobične infekcije, krvarenje, modrice, bljedilo ili žutica.

Felbamate se oslobađa u obliku tableta od 400 i 600 mg i suspenzije za oralnu primjenu koja sadrži 600 mg u 5 ml.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminometilcikloheksan acetat - uveden je u SAD 1993. Godine. Lijek je analog GABA, a njegova struktura cikloheksanskog prstena oblikovana je tako da olakša penetraciju u mozak. Gabapentin služi kao pomoć u parcijalnim i sekundarno generaliziranih napadaja, kao i brojnih stanja neepileptičkih prirodi, uključujući sindrome boli, bipolarni poremećaj, sindrom nemirnih nogu.

Iako je gabapentin razvijen kao analog GABA, on ima slab afinitet za GABA receptore i enzime koji su odgovorni za sintezu i degradaciju ovog neurotransmitera. Također ima minimalan utjecaj na postinaptičke potencijale kočnica posredovanih GABA-om. Pretpostavlja se da je djelovanje gabapentina povezano s povećanjem intracelularne koncentracije GABA, zbog utjecaja na transportni sustav aminokiselina. Ovaj sustav, koji nosi velike neutralne aminokiseline, kao što je L-fenilalanin i leucin, nalazi se u membranama neurona i glija stanica. I dalje se proučava mehanizam interakcije gabapentina s nosačem u tankom crijevu i mozgu. Vezna mjesta radioaktivnog gabapentina u mozgu razlikuju se od onih s kojima poznaju poznati neurotransmitori i neuromodulatori. Najviše vezanje gabapentina opaženo je u površinskim slojevima neokorteksa, dendritičkim područjima hipokampa i molekularnom sloju malog mozga. Na eksperimentalnim modelima je napomenuto da se maksimalni antikonvulzivni učinak razvija nekoliko sati nakon intravenske primjene. Ovaj put može biti potrebno pretvoriti gabapentin u drugu tvar ili postići učinkovitu koncentraciju lijeka u kritičnom sektoru stanice. Iako gabapentin utječe na natrijeve kanale neurona, oslobađanje monoamina i kalcijevih iona u mozgu, malo je vjerojatno da je njezin terapeutski učinak povezan s tim mehanizmima. Predloženo je da gabapentin može komunicirati s aminokiselinama Krebsovog ciklusa, utječući na količinu glutamata koji se oslobađaju od strane neurona. Također se vjeruje da gabapentin u nekim situacijama može imati neuroprotektivne učinke.

Na eksperimentalnim modelima gabapentin također aktivno blokira zaraze uzrokovane maksimalnim elektrošokom, poput fenitoina. U isto vrijeme, to je samo umjereni učinak kada pentilentetrazolovyh napadaje i neučinkovit za odsustvo s posla na modelima u štakora i Mioklonični napadaja u fotoosjetljive pavijana. Gabapentin povećava epileptički prag i smanjuje smrtnost kada se daje glodavcima N-metil, D-aspartat. Osim toga, ona slabi epileptičke napadaje uzrokovane rukovanjem aktivacijom limbičkih struktura kod glodavaca. Ovi podaci upućuju na to da gabapentin treba biti najučinkovitiji u parcijalnim i sekundarnim generaliziranim napadajima.

Iako se apsorpcija gabapentina povećava povećanim dozama, udio apsorbirajućeg lijeka je smanjen. Pretpostavlja se da je ova nelinearna pravilnost zbog zasićenja nosača L-aromatskih aminokiselina u gastrointestinalnom traktu, što osigurava apsorpciju lijeka. Prema tome, povećanje doze od više od 4.800 mg / dan dovodi samo do blagog povećanja koncentracije lijeka u serumu. Gabapentin se praktički ne veže na proteine sirutke i izlučuje se nepromijenjen u mokraći i izmetu. Budući da se gabapentin ne metabolizira, on ne inhibira ili inducira jetrene mikrosomalne enzime. Ove značajke unaprijed određuju niski potencijal za interakciju lijekova, što potvrđuje i farmakokinetička ispitivanja i kliničko iskustvo. Drugi antiepileptički lijekovi nemaju značajan utjecaj na razinu gabapentina u krvi, i obrnuto. Dok je istovremeno davanje antacid smanjuje apsorpciju gabapentina za oko 20%, a kad se dodjeljuje stupanj cimetidin gabapenina serumu veću od 10%, te interakcije obično nemaju klinički značaj. Gabapentin ne mijenja metabolizam estrogena i ne oslabi, dakle, njihov kontracepcijski učinak.

Poluvrijetno razdoblje gabapentina varira od 5 do 8 sati, tako da se lijek treba uzimati 3-4 puta dnevno. Razina gabapentina u krvi očigledno ne korelira s kliničkom djelotvornosti, iako se vjeruje da se terapijska koncentracija nalazi u rasponu od 2 do 4 ug / ml. U nekim slučajevima, koncentracija lijeka u krvi treba povećati na 10 μg / ml ili prag pojedinačne tolerancije.

Provedene su najmanje pet kontroliranih studija učinkovitosti gabapentina u dozama u rasponu od 600 do 1800 mg i nekoliko dugotrajnih studija o sigurnosti lijeka. Oko 20-30% bolesnika s napadajima otpornih na lijekove prethodno imenovanih, dodavanje gabapentin daje dobar efekt, tj dovodi do smanjenja učestalosti napadaja za 50% ili više, u odnosu na početne vrijednosti. Kliničko iskustvo pokazuje da kada se lijek primjenjuje u dozi od 2400-4800 mg / dan, postotak osoba s dobrim odgovorom na lijek povećava uz održavanje povoljnog terapeutskog omjera, no ti podaci bi se trebali potvrditi kontroliranim pokusima. U malim kliničkim ispitivanjima nije bilo moguće pokazati učinkovitost gabapentina u odsutnosti, mioklonskih i atonskih napadaja. Iako lijek nije službeno odobren u SAD za upotrebu kao monoterapija, dvije studije učinkovitosti monoterapije s gabapentinom su završene. U jednoj od njih je u hospitaliziranim pacijentima provedena brzina titracije doze do 3600 mg / dan primjenom preoperativne tehnike praćenja. Monoterapija s gabapentinom pokazala se djelotvornijom, u usporedbi s placebom, s djelomičnim i sekundarno generaliziranim napadajima. Međutim, u proučavanju ambulantnih pacijenata, učinkovitost lijeka nije se mogla pokazati. Predloženo je da se to može objasniti pogrešnim izračunima u studijskom protokolu, budući da je značajan dio pacijenata zabilježio porast napadaja uslijed povlačenja karbamazepina, što je utjecalo na performanse gabapentina.

Gabapentin je dostupan u tabletama od 100.300 i 400 mg. Tekući oblik za oralnu ili parenteralnu primjenu nije razvijen. Proizvođač preporučuje 300 mg jednom dnevno prvog dana liječenja, drugi dan - iste doze, ali dva puta dnevno; počevši od trećeg dana, lijek se uzima tri puta dnevno. Međutim, brža titracija doza, na primjer, ako liječenje počinje s dozom od 300 mg 3 puta dnevno, obično se dobro podnosi. Uz dobru podnošljivost, dnevna se doza može povećati za 300 mg svakih 3-7 dana sve dok se učinak ne postigne, obično do 1800 mg / dan. Ipak, kliničko iskustvo pokazuje da su u nekim bolesnicima veće doze učinkovite - 3600 mg / dan ili više. Tijekom praćenja koncentracije u serumu od lijeka ne pomogne u odabiru efektivne doze, ponekad je odlučna za ocjenu sukladnosti pacijenta, ili za druge indikacije. Raspon terapeutskih koncentracija je od 2 do 10 ug / ml. Dodatak: gabapentin, u pravilu, ne zahtijeva prilagodbu doze drugih antiepileptičkih lijekova, iako treba biti individualiziran. Prilikom dodavanja gabapentina na druge lijekove ponekad uočeno farmakodinamičke interakcije (npr vrtoglavica pojačanje kad se doda karbamazepin ili gabapentin povećanje pospanost gabapentin u kombinaciji s većinom su antiepileptična sredstva), čak i ako je koncentracija lijeka u krvi ne mijenja. Prilikom primanja gabapentin obično nema potrebe za čestim praćenje kompletne krvne slike, međutim, neki liječnici smatraju primjerenim, s vremena na vrijeme za provođenje kliničkih ispitivanja krvi i ispitati razinu jetrenih enzima.

Toksikološke studije na životinjama pokazuju da je gabapentin dobro podnosi kod štakora sa akutnom davanja u dozi od 8 g / kg kod majmuna, a - u dozi od 1,25 g / kg. U muškom Wistar gabapentinu je zabilježen rast tumora iz pankreasnih acinskih stanica, koji se smatraju hiperplazijom ili benignom novotvorinom. Međutim, ti tumori ne utječu na smrtnost i, očigledno, su specifična specifična komplikacija. Nema dokaza da ljudi koji uzimaju gabapentin povećavaju rizik od razvoja karcinoma gušterače.

Nuspojave koje ovise o dozi uključuju pospanost, ataksiju, vrtoglavicu, umor. U nekim slučajevima zapaženi su gastrointestinalni poremećaji. U dvostruko slijepim, placebom kontroliranim pokusima, bolesnici koji su uzimali gabapentin nisu izveli mnogo češće (<5%) od onih koji su uzimali placebo, što ukazuje na izvrsnu podnošljivost lijeka.

Do sada je iskustvo s gabapentinom procijenjeno na 450.000 pacijenata. Iako postoje neka izvješća o idiosinkratskim nuspojavama, uključujući osip na koži i smanjenje broja krvnih stanica, ozbiljne alergijske reakcije su vrlo rijetke. Stupanj sigurnosti ovog lijeka u trudnoći nije poznat. Općenito, za prijenos i sigurnost gabapentin značajno premašuje druge antiepileptičke lijekove.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-diamino-6-2,3-diklorofenil-l, 2,4-triazin - još jedan nedavno se pojavio antiepileptički lijek. Izvorno je razvijen kao inhibitor folata sinteze, jer se vjerovalo da je taj efekt se odnosi antiepilepsijskog učinak fenitoin i fenobarbital. Ali sada je postalo očito da učinak na razmjenu folne kiseline nije glavni mehanizam djelovanja lamotrigina.

Lamotrigin blokira konvulzije uzrokovane maksimalnim elektrošokom, rukovanje aktivacijom i fotosenzibilnim napadajima u laboratorijskim životinjama. Osim toga, ima učinak, iako relativno slab, na napadajima pentilentetrazola.

Lamotrigin blokira dugoročno visokofrekventno ispuštanje neurona na isti način kao fenitoin i karbamazepin. Vjeruje se da je taj učinak objašnjen djelovanjem na potencijalno ovisne natrijeve kanale neurona i produžavanje refrakcijskog perioda stanice. Lamotrigin također inhibira otpuštanje glutamata, što ukazuje na mogući neuroprotektivni učinak lamotrigina. Očigledno, to ne utječe na klorne kanale, kao i GABAergične, dopaminergične, noradrenergične, muskarinske i adenozinske sustave u mozgu.

Lamotrigin je dobro apsorbiran kada se uzima oralno (i sa i bez hrane). Bioraspoloživost je blizu 100%. Koncentracija u serumu doseže vrhunac 2-3 sata nakon uzimanja lijeka. Lamotrigin je 55% vezan za serumske proteine. Volumen njegove distribucije iznosi 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigin se metabolizira u jetri, uglavnom konjugacijom sa glukuronskom kiselinom. Njegov glavni metabolit, konjugat 2-N-glukuronske kiseline, izlučuje se u urinu. Eliminacija lamotrigina je linearna u odnosu na dozu, koja odgovara kinetičnosti prvog reda.

Iako lamotrigin ima samo minimalan učinak na razinu drugih antiepileptičkih lijekova u serumu, znači povećanje ili inhibiraju aktivnost jetrenih enzima, mogu značajno utjecati na metabolizam lijeka. Tako, monoterapija poluvrijeme eliminacije lamotrigin je 24 sata, a istovremeno sa sredstvima induciranim jetrenih enzima (na primjer, fentoin, fenobarbital, karbamazepin), te vrijeme eliminacijskog polu-period smanjene do 12 sati. S druge strane, valproična kiselina, - inhibitor jetrena mikrosomalna enzimskog sustava - proteže lamotrigin poluvrijeme eliminacije od 60 sata. Stoga, učestalost lamotrigina tijekom dana ovisi o lijekovima s kojima se kombinira. Iako lamotrigin potiče svoj metabolizam, ostaje nejasno je li to klinički relevantno.

U Sjedinjenim Državama lamotrigin je uveden u kliničku praksu 1994. Godine, ali u drugim zemljama je korišten prije. Klinička ispitivanja u Sjedinjenim Američkim Državama potvrdila su učinkovitost lamotrigina kao pomoćnog sredstva za parcijalne i sekundarne generalizirane konvulzije. U tri velike studije bilo je više od 50% smanjenja učestalosti napadaja u usporedbi s početnom vrijednosti u 20-30% bolesnika. U prosjeku, pri uzimanju lijeka u dozi od 300-500 mg / dan, učestalost napadaja smanjena je za 25-35%. Nekoliko nedavnih kliničkih ispitivanja pokazalo je da se lamotrigin može koristiti kao monoterapija. Male kliničke studije i kliničko iskustvo upućuju na to da ona može biti učinkovita ne samo kod parcijalnih i sekundarno općenitih napadaja, već s odsutnosti, moklonskih, atonskih i polimorfnih napadaja. Klinička je studija također pokazala da je lamotrigin učinkovit u Lennox-Gastautovom sindromu. Iako se lijek uglavnom koristi za parcijalne i sekundarne generalizirane napadaje, neki kliničari smatraju da je to korisna alternativa u primarnim generaliziranim napadajima otpornih na konvencionalnu terapiju. Postoje zasebna izvješća o upotrebi lijeka u neepileptičkim poremećajima, uključujući kronične sindrome boli, bipolarni poremećaj, poremećaje kretanja, neurodegenerativne bolesti. Međutim, formalno, učinkovitost i sigurnost lamotrigina u tim uvjetima nije dokazana.

Lamotrigin je dostupan u tabletama od 25, 100, 150 i 200 mg. Monoterapijom učinkovita doza je obično 300-500 mg / dan. U kombinaciji s valproičnu kiselinu, koja može služiti i koncentracije lijeka u serumu, pri odabiru doze treba pridržavati donje granice tog raspona, međutim, još uvijek nije jasno definirana gornja granica raspona doza. U nekim slučajevima, propisuje se u dozi od 1 g / dan, a još više. Iako su razine lijeka u serumu u korelaciji sa slabo terapijsko ili toksični učinak, iskustvo je pokazalo da se treba održavati u rasponu od 2 do 10 ug / ml (prema drugim izvorima - od 2 do 20 ug / ml).

Liječenje lamotriginom treba početi postupno kako bi se izbjeglo osip na koži. Proizvođač preporučuje da pacijenti stariji od 16 godina započinju s dozom od 50 mg dnevno, nakon 2 tjedna povećava dozu do 100 mg / dan. Ova doza je također sačuvana tijekom 2 tjedna, nakon čega se povećava za 100 mg svakih 1-2 tjedna do tražene razine. Ako je titracija prebrza, mogu se pojaviti osip kože. Kada se sporije liječenje titracija počinje s dozom od 25 mg, koja se uzima za 1 tjedan, a zatim se doza se povećava za 25 mg tjedno do postizanja 100-200 mg / dan. Nakon toga, idite na 100 mg tablete i zatim povećajte dozu za 100 mg / dan svaka 2 tjedna sve dok se ne postigne željeni klinički učinak. Ako pacijent prima istovremeno valproičnu kiselinu, lamotrigin započeti liječenje s dozom od 25 mg na dan, a nakon 2 tjedna od prebacivanja u dnevni unos od 25 mg, i ponovno nakon 2 tjedna nastaviti za daljnje povećanje doze 25-50 mg svaki 1-2 tjedana, dok klinički učinak. U periodu titracijska doza od lamotrigina liječenja s drugim antiepileptična sredstva se općenito nastavlja pri istoj dozi, a tek nakon lamotrigin doze dolazi u donju graničnu raspon učinkovitih doza (200-300 mg / dan), s početkom u dozi prilagodbu ili otkazivanje drugim sredstvima. Monoterapijom i u kombinaciji s valproičnom kiselinom lamotrigin se može dati jednom dnevno. U kombinaciji s fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, felbamat i drugih lijekova koji induciraju jetre mikrosomalnih enzima lamotrigin primjenjuje dva puta dnevno.

Glavna nuspojava tijekom uzimanja lamotrigina - osip na koži, koja može biti u obliku jednostavnog patološki oblik ili makulopapularni osip ili više rasprostranjenog i teške ozljede po vrsti multiformni eritem Stevens-Johnsonov sindrom ili toksična epidermalna nekrolizu. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima incidencija kožnih komplikacija kod odraslih bila je 10% (u placebo skupini, 5%). Treba napomenuti da ta brojka odgovara vrijednosti dobivenim u nekim kliničkim ispitivanjima karbamazepina i fenitoina. Nedavno je upozorena na mogućnost ozbiljnih komplikacija kože kod djece, jer oni mogu biti osjetljiviji na lamotrigin. To se može izraziti u razvoju Stevens-Johnsonovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize. U nekoliko manjih kliničkih ispitivanja, učestalost ozbiljnih kožnih komplikacija dosegla 1 u 40 djece, au cijeloj grupi - 1 do 200. Dakle, prije propisivanja ulicama droge do 16 godina pacijente i njihove obitelji treba upozoriti na mogućnost kožnih osipa, uzimajući ih je obavijestio suglasnost za upotrebu lijeka. Rizik od osipa se povećava s lamotriginom u kombinaciji s valproičnom kiselinom. U odraslih, vjerojatnost razvoja osip ovisi o brzini eskalacije doze, ponekad nestaju u manjim dozama, a zatim sporija titracija doze.

Glavni toksični učinci lamotrigina povezani s dozom povezani su s disfunkcijom središnjeg živčanog sustava i uključuju ataksiju, nelagodu, vrtoglavicu, zbrku i umor. Ponekad postoji mučnina i povraćanje. U studijama koje su procijenile učinkovitost dodavanja lamotrigina na prethodno uzimane antiepileptičke lijekove, 10% pacijenata moralo je otkazati lijek (uz dodatak placeba, brojka je bila 8%). U proučavanju monoterapije u Europi zabilježena je dobra podnošljivost lijeka, jedina relativno značajna značajna nuspojava bila su osip kože. Rijetko se promatra hematološka i hepatotoksična komplikacija s lamotriginom. Ostale nuspojave, najčešće rijetke, uključuju delirij, delirij, koreoatetozu, promjene libida i seksualnih funkcija, paradoksalno povećanje učestalosti napadaja. U toksikološkim studijama, lamotrigin je izazvao poremećaje srčanog ritma kod pasa, očito zbog djelovanja N-2-metil-konjugata, koji nije formiran kod ljudi. Iako postoje neka izvješća o slučajevima poremećaja srčanog ritma kod ljudi, incidencija ove komplikacije nije visoka.

Lamotrigin je dostupan u tabletama od 25, 100, 150 i 200 mg i tablete za žvakanje od 5 i 25 mg. Lijek se ne oslobađa u otopini. Iako u Sjedinjenim Državama lamotrigin nije službeno odobren za uporabu kod osoba mlađih od 16 godina (s izuzetkom Lennox-Gastaut sindroma), u drugim zemljama se također koristi u ovoj dobnoj skupini. U djece koja uzimaju induktore jetrenih enzima bez valproične kiseline, lamotrigin treba započeti s dozom od 2 mg / kg / dan. Nakon dva tjedna povećava se na 5 mg / kg / dan, a nakon dva tjedna počinju povećavati dozu 2-3 mg / kg / dan svakih 1-2 tjedna sve dok se ne postigne klinički učinak. Doza održavanja obično varira od 5 do 15 mg / kg / dan. Kod monoterapije preporučljivo je uzimati 0,5 mg / kg / dan tijekom prva dva tjedna, a zatim 1 mg / kg / dan kroz još dva tjedna, nakon čega se dozu postupno povećava na 2-10 mg / kg / dan. U kombinaciji s valproična kiselina, lamotrigin liječenje djece treba započeti s dozom od 0,2 mg / kg / dan (dva tjedna), a zatim povećati dozu 0,5 mg / kg / dan, koja se također primjenjuje za dva tjedna nakon toga doza se povećava na 0,5-1 mg / kg / dan svakih 1-2 tjedna do postizanja kliničkog učinka. Doza održavanja je obično od 1 do 15 mg / kg / dan. Dnevna doza, u pravilu, je podijeljena u dvije doze.

Topiramat

Topiramat - 2,3: 4,5-bis-0- (1-metiletilvden) -beta-0-sulfamat fruktopirazona - bitno razlikuje u kemijskoj strukturi od drugih agensi protiv epilepsije. Razvio ga je RW Johnson Pharmaceutical Research Institute u suradnji s Odjelom za epilepsiju National Institutes of Health (SAD). Topiramat se koristi za parcijalne i sekundarne generalizirane napadaje, ali je potencijalno koristan za širi raspon napadaja. U nekim slučajevima, njegova uporaba može biti ograničena zbog mogućnosti štetnog djelovanja na kognitivnu funkciju.

Topiramat je aktivan protiv napadaja induciranih maksimalnog elektrošok u štakora, te u manjoj mjeri protiv napadaja uzrokovanih pentilentetrazol, pikrotoksinsko ili bicuculline. Iako topiramat inhibira karbonsku anhidraza, očigledno taj učinak nije glavni u mehanizmu njegovog antiepileptičkog djelovanja. Još važnije je njegova sposobnost povećanja GABA-posredovane stimulacije iona klora u stanicu i blokiranja AMPA podtipa receptora glutamata u mozgu.

Topiramat se dobro apsorbira nakon peroralne primjene (sa ili bez hrane). Maksimalna koncentracija u serumu postiže se nakon 2-4 sata nakon primjene. Oko 15% lijeka veže se na serumske proteine. Samo mala količina topiramata metabolizira se u jetri, dok oko 80% lijeka izlučuje nepromijenjeno u urinu. Budući da je polu-eliminacija razdoblje 18-24 sata, lijek treba uzimati dva puta dnevno. Raspon terapeutskih koncentracija lijeka u krvi još nije utvrđen. Fenitoin i karbamazepin povećavaju uklanjanje lijeka i time smanjuju njegovu koncentraciju u serumu. S druge strane, topiramat povećava koncentraciju fenitoina i karbamazepina za oko 20%, ali smanjuje razinu estrogena u krvi.

Topiramat je proučavan, uglavnom, kao lijek za liječenje parcijalnih i sekundarno općenitih napadaja. Tri multicentrične, dvostruko slijepe, kontrolirane studije provedene su uz dodatak topiramata u prethodno propisane antiepileptičke lijekove i fleksibilno doziranje od 20 do 1000 mg / dan. U drugim ispitivanjima, topiramat je testiran u dozama do 1600 mg / dan. Rezultati pokazuju da je učinkovitost lijeka nije puno povećala povećanjem doze od 400 mg / dan, za razliku od gabapentin i lamotrigin, koji su ispitani u dozama znatno niže od onih koje se smatraju optimalnim u kliničkoj praksi. U dozama iznad 400 mg / dan, topiramat može uzrokovati ozbiljne nuspojave, kao što su zbunjenost ili sporost govora, ali učinkovitost se ne povećava. Iz ovog pravila, naravno, postoje iznimke.

Mala klinička ispitivanja i pojedinačna klinička ispitivanja pokazuju da topiramat ima širok spektar antiepileptičkih aktivnosti i može biti učinkovit u odsutnosti, atoničkim, mioklonskim i toničnim napadajima. Međutim, učinkovitost lijeka u ovim varijantama epilepsije treba pokazati u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Posljednjih godina pokazalo se da topiramat može biti učinkovit kod djece s infantilnim spazamima i Lennox-Gastautovim sindromom, otpornim na druge antiepileptičke lijekove.

Proizvođač preporučuje početak liječenja topiramatom iz doze od 50 mg 2 puta dnevno. Ipak, mnogi kliničari vjeruju da je prebrzo povećanje doze napunjen razvojem kognitivnih poremećaja. U tom smislu, liječenje se obično pokreće s dozom od 25 mg / dan, nakon čega se dnevna doza povećava svaka 1-2 tjedna za 25 mg. U nekih odraslih osoba lijek ima terapeutski učinak pri dozi od 100 mg / dan, ali zdjelica je učinkovita u dozama od 200 do 400 mg / dan. Dnevna doza treba podijeliti u dvije podijeljene doze. U takvim uvjetima, približno 40-50% pacijenata s otporno na liječenje opisuje više od 50% smanjenja učestalosti napadaja u usporedbi s početnom vrijednošću. Pretpostavlja se da topiramat može biti djelotvoran kao monoterapija, ali klinička ispitivanja koja istražuju tu mogućnost još nisu dovršena.

Nuspojave topiramata uglavnom su povezane s njegovim djelovanjem na središnji živčani sustav. To uključuje konfuziju, pospanost, ataksiju, vrtoglavicu i glavobolju. Rizik od nuspojava je veći kod uporabe nekoliko lijekova i brzog titriranja doze. Učestalost kognitivnih poremećaja kod uzimanja topiramata doseže 30%. Oni se sastoje od sporosti razmišljanja i govora, gubitka pamćenja, kršenja razumijevanja govora, dezorijentacije i drugih simptoma. Ovi simptomi mogu se smanjiti s vremenom ili sa nižom dozom.

Postoje neka izvješća o gastrointestinalnoj disfunkciji, osipa kože, urolitijazi i ozbiljnim psihijatrijskim komplikacijama povezanim s uzimanjem topiramata. Topiramat se ne može smatrati sigurnom lijekom u trudnoći. Pokazano je da može uzrokovati neke malformacije fetusa u laboratorijskim životinjama.

Topiramat je dostupan u tabletama od 25, 100 i 200 mg. Lijek se ne proizvodi u otopini.

Benzodiazeninы

Benzodiazepini najčešće korišteni u liječenju epileptičkih napadaja uključuju diazepam, klonazepam, lorazepam, klorazepat. Prednost ovih lijekova je brzo djelovanje koje ne zahtijeva uvođenje doziranja (šoka) doze. Pripravci diazepama i lorazepama za parenteralnu (intravensku) primjenu su sredstvo izbora za epileptički status. Benzodiazepini se obično ne koriste za produljenu antiepileptičku terapiju, jer se njihova učinkovitost smanjuje nakon nekoliko tjedana primjene, što zahtijeva povećanje doze za održavanje učinka. Međutim, dugotrajna uporaba benzodiazepina ponekad mora posegnuti za atoničkim, mioklonskim ili otpornim drugim metodama liječenja napadaja, kada nema alternative. Poboljšana primjena benzodiazepina za 1-2 dana korisna je u razdoblju oštrog povećanja napadaja. Ovaj pristup se također koristi u slučajevima kada je poznato da nakon napada može doći do drugog napadaja brzo ili tijekom menstruacije. Uobičajeno, kao antiepileptički lijek, diazepam se daje u dozi od 2-5 mg svakih 4-6 sati. Klonazepam se obično uzima 0,5-2 mg oralno 3 puta dnevno. Lorazepam se može davati pri 0,5-1,0 mg, ako je potrebno, opetovano, sve dok se ne zaustave napadaji. U tom slučaju dnevna doza može doseći 4 mg / dan.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]

Tiagabin

Relativno nedavno sam dobio službeni status lijeka u SAD-u za liječenje parcijalnih i sekundarno generaliziranih napadaja, i profil djelovanja sličan fenitoin, karbamazepin i gabapentin. Sa izostankom i mioklonskim napadajima, ovaj lijek izgleda nedjelotvoran. Otprilike 20-30% pacijenata otpornih na druge protuupalne lijekove reagira na tiagabin. Lijek se dobro podnosi. Postoje samo izolirana izvješća o razvoju pospanosti, smetnji razmišljanja i vrtoglavice. Tu su i izvještaji o povećanom učestalosti napadaja u vezi s primanjem tiagabina i nekoliko ozbiljnih psihičkih komplikacija, ali je nejasno da li tih učinaka uz uzimanje tiagabin, ili objasniti ozbiljnost osnovne bolesti. Kratko razdoblje polu-eliminiranja zahtijeva davanje lijeka 3-4 puta dnevno. Liječenje počinje s dozom od 4 mg / dan. Tada se povećava tjedno za 4-8 mg dok se učinak ne postigne, do maksimalno 56 mg / dan.

Vigabatrin

Iako vigabatrin, koji je strukturni analog GABA, koristi se u europskim zemljama od 1989. Godine, samo je 1997. Godine dobila FDA odobrenje za uporabu u Sjedinjenim Državama. Vigabatrin, očito, najučinkovitiji u parcijalnim i sekundarno generaliziranih napadaja, ali se često koristi iu nekim drugim epileptičkim sindromima: na primjer, kod djece s infantilnih spazama, koji se ne mogu kontrolirati s drugim lijekovima. Najčešće, vigabatrin je propisan kao dodatni lijek kod bolesnika s rezistentnim djelomičnim napadajima; dok je učinkovita u 40-50% tih bolesnika. Općenito, to je bolje tolerirati od mnogih drugih antiepileptičkih lijekova.

Nuspojave vigabatrina uključuju vrtoglavicu, nesigurnost u hodu, pospanost, poremećaj razmišljanja i pamćenja, iako sveukupne nuspojave su manje izražene od mnogih drugih, tradicionalnijih lijekova. Mali dio pacijenata razvija depresiju i druge ozbiljne psihijatrijske komplikacije koje se regresiraju kada se droga povuče. Neki od bolesnika koji uzimaju vigabatrin imaju nedostatke vizualnog polja, vjerojatno uzrokovane oštećenjem optičkih živaca ili mrežnice, što može biti nepovratno. Prijavljivanje lijeka u Sjedinjenim Državama odgođeno je u vezi s tim toksikološkim istraživanjima na životinjama koje pokazuju da lijek uzrokuje mijelinski edem u mozgu. Iako je ova manifestacija zabilježena primjenom lijeka u visokoj dozi štakora i pasa, a moguće i majmuna, nije došlo do razvoja slične komplikacije kod ljudi. Taj je učinak reverzibilan i identificira se pomoću magnetske rezonancije i proučavanja evociranih potencijala. Kliničko iskustvo lijeka procjenjuje se na više od 200 000 pacijenata, ali nisu zabilježeni slučajevi oštećenja mijelina. Liječenje počinje s dozom od 500 mg 2 puta dnevno, zatim se povećava nekoliko tjedana dok se učinak ne postigne. U većini slučajeva, učinkovita doza iznosi 2000-3000 mg / dan (u 2 podijeljene doze).

Drugi lijekovi za liječenje epilepsije

To je trenutno provođenju kliničkih ispitivanja nekoliko drugih agensi protiv epilepsije, uključujući zonisamid, remacemid, UCV L059, losigamona, pregabalin rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Malo je vjerojatno da su svi od tih proizvoda će se staviti u općoj praksi, jer je svaki novi lijek mora pokazati jasne prednosti u učinkovitosti, sigurnosti, podnošljivosti, jednostavnost korištenja, za troškove koji se sada koriste agenti.

Iako niti jedan od nedavno razvijenih lijekova nema značajne prednosti u odnosu na više tradicionalnih lijekova, pacijenti s epilepsijom trenutno imaju šire mogućnosti za odabir terapije lijekovima nego prije 5-10 godina. Kako se kliničko iskustvo kliničke uporabe ovih lijekova obogaćuje, razviti će se sigurniji i učinkovitiji tretmani za epilepsiju.