Antihipoksanti

Antihipoksanti - lijekovi koji mogu spriječiti, smanjiti ili eliminirati manifestacije hipoksije zbog održavanja metabolizma energije u režimu dovoljnom za očuvanje strukture i funkcionalne aktivnosti ćelije, čak i na razini dopuštenog minimuma.

Jedan od univerzalnih patoloških procesa na razini stanica za sve kritične stanja je hipoksični sindrom. U kliničkim uvjetima „čiste” hipoksija je rijetko, najčešće komplicira tijek osnovne bolesti (šok, masivni gubitak krvi, zatajenje dišnog sustava različitih naravi, zatajenja srca, koma, kolaptoidnye odgovora, hipoksije fetusa tijekom trudnoće, poroda, anemije, kirurških zahvata i et al.).

Pojam "hipoksija" odnosi se na uvjete pod kojima unos u O2 stanici ili njegova uporaba u njoj nije dovoljan za održavanje optimalne proizvodnje energije.

Energetski deficit, temeljni oblik bilo hipoksije, dovodi do kvalitativno isti tip metabolizma i strukturnim promjenama u raznim organima i tkivima. Ireverzibilne promjene i smrt stanica u hipoksije zbog kršenja mnogim metaboličkim putevima u citoplazmi i mitohondrijima, pojavu acidoze aktivacijom slobodnog radikala za oksidaciju u biološkim membranama, utječu oba lipidni dvosloj i membranske proteine, uključujući enzime. Tako nedovoljna proizvodnja energije u mitohondrijima pod hipoksija izaziva raznolik razvoj nepovoljnih promjena koje je pak poremetiti mitohondrijsku funkciju i rezultat u još većem deficitu energije, što u konačnici može uzrokovati nepopravljivu štetu i smrt stanica.

Kršenje energetske homeostaze stanice kao ključne veze u stvaranju hipoksičnog sindroma stavlja zadatak farmakologije da razviju sredstva koja normaliziraju energijski metabolizam.

[1], [2], [3], [4]

Što su antihipoksanti?

Prvi vrlo učinkovit antihipokantni sastojci stvoreni su u 60-im godinama. Prvi lijek ovog tipa bio je gutenin (guaniltiourea). U modifikaciji molekule guatimina pokazana je posebna važnost prisutnosti sumpora u svom sastavu, budući da je njegova zamjena s O2 ili selenom potpuno uklonila zaštitni učinak guatimina tijekom hipoksije. Stoga je daljnja pretraga slijedila put stvaranja spojeva koji sadržavaju sumpor i doveo do sinteze još aktivnijeg antihiproksantnog amstisola (3,5-diamino-l, 2,4-tiadiazola).

Svrha amtizol u prvih 15 - 20 minuta nakon velikog gubitka krvi nastalih u eksperimentu smanjiti veličinu duga kisika i dovoljno učinkovitu integraciju zaštitnih kompenzacijskih mehanizama koji pridonose boljem tolerancije u odnosu na pozadinu gubitka krvi kritičnom smanjenje cirkulirajućeg volumena krvi.

Korištenje amstisola u kliničkim uvjetima omogućilo je sličan zaključak o važnosti njegove rane primjene radi povećanja učinkovitosti transfuzijske terapije u slučaju masivnog gubitka krvi i prevencije teških poremećaja u vitalnim organima. U tim je pacijentima, nakon primjene amtisola, motorna aktivnost rano povećana, smanjena je dispneja i tahikardija, a protok krvi ponovno se vratio u normalu. Vrijedno je primijetiti da nijedan od pacijenata nije imao kronične komplikacije nakon kirurških intervencija. To je zbog sposobnosti amtisola da ograniči stvaranje pograumatične imunosupresije i smanjuje rizik od zaraznih komplikacija teških mehaničkih ozljeda.

Amtzol i guthimine uzrokuju izražene zaštitne učinke aspirirane hipoksije. Amtrzol smanjuje opskrbu kisikom tkiva i zbog toga poboljšava stanje bolesnika koji rade, povećava njihovu motoričku aktivnost u ranim razdobljima postoperativnog razdoblja.

Gutimin ima jasan nefroprotektivni učinak u ishemiji bubrega u eksperimentu i klinici.

Stoga će eksperimentalni i klinički materijal pružiti osnovu za slijedeće zaključke generalizacije.

1. Lijekovi kao gutimine amtizol i imaju pravi zaštitni učinak u uvjetima nedostatka kisika različitog porijekla koji je temelj za uspjeh drugih tretmana, čija djelotvornost protiv primjene antihypoxants povećava koje su često presudni spasiti život pacijenta u slučaju nužde.
2. Antihipoksanti djeluju na staničnu, a ne na sustavnu razinu. To se izražava u sposobnosti održavanja funkcija i strukture različitih organa u uvjetima regionalne hipoksije, koje utječu samo na pojedine organe.
3. Klinička upotreba antihipoksana zahtijeva pažljivo proučavanje mehanizama njihovog zaštitnog djelovanja s ciljem pojašnjenja i širenja indikacija za upotrebu, razvoja novih aktivnijih lijekova i mogućih kombinacija.

Mehanizam djelovanja guatimina i amtisola je složen i nije potpuno razumljiv. U provedbi antihipoksičkog učinka tih lijekova važni su brojni problemi:

1. Smanjenje potražnje kisika u tijelu (orgulje), koja se očigledno temelji na ekonomičnoj upotrebi kisika. To može biti posljedica ugnjetavanja vrsta koje nisu fosforilirane oksidacije; naročito je utvrđeno da gutimine i amstisol mogu suzbiti proces mikrosomalne oksidacije u jetri. Ovi antihipoksični lijekovi također inhibiraju reakcije oksidacije slobodnih radikala u različitim organima i tkivima. O2 se također može ekonomizirati kao rezultat potpunog smanjenja respiratorne kontrole u svim stanicama.
2. Održavanje glikolize u uvjetima brzog samoregulacije tijekom hipoksije zbog nakupljanja viška laktata, razvoja acidoze i iscrpljivanja NAD rezerve.
3. Održavanje strukture i funkcije mitohondrija tijekom hipoksije.
4. Zaštita bioloških membrana.

Svi antihipoksanti u određenoj mjeri utječu na procese slobodne radikalne oksidacije i endogeni antioksidacijski sustav. Ovaj efekt je izravni ili neizravni antioksidativni učinak. Neizravna akcija je inherentna u svim antihipokantima, izravni svibanj biti odsutan. Neizravno sekundarni antioksidativni učinak proizlazi iz glavne akcije antigipoksantov - održavanje stanice dovoljno visok energetski potencijal na O2 nedostatak, što pak sprečava štetne metaboličke promjene koje u konačnici dovode do aktivacije slobodnih radikala oksidacije inhibicije i antioksidansa sustava. Amtizol ima i neizravni i izravni antioksidacijski učinak, u guatimiini, izravna akcija je znatno slabija.

Određeni doprinos antioksidacijskom učinku također pridonosi i sposobnost gutina i amfizola da inhibiraju lipolizu i time smanjuju količinu slobodnih masnih kiselina koje bi mogle proći kroz peroksidaciju.

Ukupni antioksidativni učinak ovih antihipokantnih lijekova očituje se smanjenjem akumulacije u tkivima lipidnih hidroperoksida, dienskih konjugata, malonskog dialdehida; Također, inhibicija je smanjenja sadržaja reduciranog glutationa i aktivnosti superoksid dismutaze i katalaze.

Dakle, rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija upućuju na to da je razvoj antihipoksanata obećavan. Trenutačno je novi oblik lijeka amtisola stvoren u obliku liofiliziranog lijeka u bočicama. Dok su u cijelom svijetu poznati samo lijekovi koji se koriste u medicinskoj praksi, s antihipoksičnim učinkom. Na primjer, dobivanje trimetazidin (preduktal «Servier» tvrtke) je opisan kao jedan antihypoxant stabilno pokazuje zaštitna svojstva za sve oblike ishemične bolesti srca, koja je usporediva ili bolja od aktivnosti od najučinkovitijih poznatih antiginalnye pomoću prvog stupnja (nitrati, p-blokatori i antagonisti kalcija) ,

Drugi poznati antihipeksant je prirodni nosač elektrona u citokromu c. Respiratornog lanca. Egzogeni citokrom c je u mogućnosti komunicirati s citokrom-c-deficijentnim mitohondrijima i stimulirati njihovu funkcionalnu aktivnost. Sposobnost citokroma c prodrijeti kroz oštećene biološke membrane i potaknuti procese proizvodnje energije u stanici je čvrsto utvrđena činjenica.

Važno je napomenuti da u normalnim fiziološkim uvjetima biološke membrane slabo propuštaju egzogeni citokrom c.

U medicinskoj praksi koristi se još jedna prirodna komponenta dišnog mitohondrijskog lanca, ubiquinon (ubinon).

U praksi je također uveden i antihipeksantni naftfen, koji je sintetički poliquinon. Oliphen je učinkovit u patološkim uvjetima s hipoksičnim sindromom, ali usporedna studija olipena i amptola pokazala je veliku terapeutsku aktivnost i sigurnost amtisola. Stvorio je antihipeksantni mexidol, koji je sukcinatni antioksidansni emoksipin.

Izražena antihipoksička aktivnost ima pojedinačne predstavnike skupine takozvanih spojeva koji proizvode energiju, osobito kreatin fosfat, koji osigurava anaerobnu resintetiju ATP-a tijekom hipoksije. Kreatin pripravci (Neoton) u visokim dozama (10-15 g po 1 infuzija) pokazali korisni u infarkta miokarda, srčane aritmije, kritične ishemijski moždani udar.

ATP i drugih spojeva fosforilirane (fruktoza-1, 6-difosfat, 1-glukoza fosfata) pokazuju nisku antihipoksički aktivnosti zbog gotovo potpunog defosforiliranje u krvi i dodatke za stanice u obliku energično odbaciti.

Antihipoksička aktivnost, naravno, pridonosi terapeutskim učincima piracetam (nootropil), koji se koristi kao metabolička terapija, praktički nije toksična.

Broj novih antihipokantnih lijekova koji se nude za istraživanje brzo se povećava. N. Yu. Semigolovsky (1998) provodi komparativnu studiju učinkovitosti 12 antihipokantnih lijekova domaće i strane proizvodnje u kombinaciji s intenzivnom terapijom infarkta miokarda.

Antihipeksijski učinak lijekova

Procesi tkiva koji konzumira kisik smatraju se metom za djelovanje antihipoksa. Autor ističe da moderne metode prevencije i liječenja kako primarne i sekundarne hipoksiju se temelji na upotrebi antihypoxants potiču prijenos kisika do tkiva i dobivene negativne metaboličke promjene koje su rezultat nedostatka kisika lijeka. Perspektiva je pristup temeljen na korištenju farmakoloških lijekova koji mogu promijeniti intenzitet oksidativnog metabolizma, što otvara mogućnost kontrole procesa iskorištavanja kisika tkivima. Antihipoksanti - benzopomin i azamopin ne pokazuju opresivne učinke na mitohondrijske fosforilacijske sustave. Prisutnost inhibicijskog djelovanja ispitivanih tvari na LPO postupke različite prirode omogućuje da se pretpostavi učinak spojeva ove skupine na opće veze u lancu stvaranja radikala. Nije isključena mogućnost činjenice da je antioksidativni učinak povezan s izravnom reakcijom ispitivanih tvari s slobodnim radikalima. U konceptu farmakološke zaštite membrana u hipoksiji i ishemiji, inhibicija LPO procesa nesumnjivo ima pozitivnu ulogu. Prije svega, očuvanje antioksidacijskog rezervata u stanici sprječava raspad membranskih struktura. Posljedica toga je da funkcionalnu aktivnost mitohondrijske aparata, koji je jedan od najvažnijih uvjeta za održavanje održivost stanica i tkiva u tvrdom, deenergiziruyuschih učinaka. Spremanje organizaciju membrana će stvoriti povoljne uvjete za širenje u struji kisika prema intersticijske tekućine - citoplazmi stanica - mitohondrija, bitno je za održavanje optimalne koncentracije O2 u zoni interakcije s tsigohromom. Korištenje antihipoksičnih sredstava benzomopina i guatimina povećalo je stopu preživljavanja životinja nakon kliničke smrti za 50% i 30%. Lijekovi osiguravali stabilniju hemodinamiku u postrespekcijskom razdoblju doprinijeli su smanjenju mliječne kiseline u krvi. Gutimin je imao pozitivan učinak na početno stanje i dinamiku ispitivanih parametara u razdoblju oporavka, ali manje izražen nego kod benzomopina. Rezultati pokazuju da benzomopin gutimine i osigurati preventivni zaštitni učinak na umiranje od gubitka krvi i pridonosi opstanku životinja nakon 8 minuta kliničke smrti. Pri proučavanju, teratogen i embriotoksičan aktivnost sintetskog antihypoxant - benzomopina - doze 208,9 mg / kg tjelesne težine sa 1 do 17 dana trudnoće je djelomično smrtonosan za trudne žene. Kašnjenje u embrionalnom razvoju očito je povezano s općim toksičnim učinkom na majku velike doze antihipeksanta. Tako, kada se daje u benzomopin skotne štakore u dozi od 209,0 mg / kg, od 1. Do 17. Ili 7. Do 15. Dana trudnoće vodi teratogeni djelovanja, ali ima slab učinak embriotoksičan potencijal ,

Antihipoksički učinak agonista benzodiazepinskih receptora prikazan je u radu. Naknadna klinička upotreba benzodiazepina potvrdila je njihovu veliku učinkovitost kao antihipoksička sredstva, iako mehanizam ovog učinka nije jasan. U eksperimentu je prikazana prisutnost u mozgu iu nekim perifernim organima receptora za egzogene benzodiazepine. Pokusi na miševima diazepam jasno odvaja ritma poremećaji razvoj vrijeme disanje, konvulzija i hiposiknu izgled povećava trajanje života životinja (u dozama od 3, 5, 10 mg / kg - životni vijek u ispitivanoj skupini bila je redom - 32 ± 4.2 58 ± 7 , 1 i 65 ± 8,2 min, u kontroli 20 ± 1,2 min). Smatra se da je anti-hipoksične učinak povezan sa sustavom benzodiazepin benzodiazepinski receptor ne ovisi o GABA-nergičnog kontrole, barem vrsta GABA receptora.

U nizu recentnih radova uvjerljivo visokim antihypoxants učinkovitosti u liječenju oštećenja mozga hipoksije-ishemijska u nizu komplikacija u trudnoći (teške preeklampsije, fetoplacentarni insuficijencije, itd), kao i na neurološkoj praksi.

Regulatorima s izraženim antioksidanskim učinkom uključuju se tvari kao što su: 

• inhibitori fosfolipaza (mekaprin, klorokin, batametazon, ATP, indometacin);
• inhibitori ciklooksigenaza (prevođenje arahidonske kiseline u intermedijere) - ketoprofen;
• inhibitor sinteze tromboksana - imidazol;
• aktivator sinteze prostaglandina PC12-cinarinizin.

Ispravak hipoksije poremećaja treba biti sveobuhvatan, uključuje antigipoksangov, ima utjecaj na različite linkove na patološkog procesa, posebno u početnim fazama oksidativne fosforilacije, uglavnom pate od deficita visokih podloge kao što su ATP.

Održavanje ATP koncentracije na razini neurona u uvjetima hipoksije postaje posebno značajno.

Procesi u kojima ATP sudjeluje mogu se podijeliti u tri uzastopne faze:

1. depolarizacije membrana, praćeno inaktivacijom Na, K-ATPaze i lokalnog povećanja ATP sadržaja;
2. sekrecija medijatora, pri kojoj se promatra aktivacija ATPaze i povećana potrošnja ATP-a;
3. izdatak kompenzacijskog ATP-a, uključujući sustav njezine resinteze, koji je neophodan za repolarizaciju membrana, uklanjanje Ca iz terminala neurona i procesi oporavka u sinapsi.

Dakle, odgovarajući sadržaj ATP neuronskih struktura ne samo da pruža adekvatnu protok svim fazama oksidativne fosforilacije, čime energetsku ravnotežu stanica i pravilan rad receptora, na kraju omogućuje spremanje integrativni neuro-trofičku aktivnost mozga, koji je visok prioritet za bilo kritično stanja.

U svim kritičnim uvjetima, učinci hipoksije, ishemije, poremećaja mikrocirkulacije i endotoksemije utječu na sve sfere životne podrške organizma. Bilo koja fiziološka funkcija organizma ili patološki proces je rezultat integrativnih procesa, tijekom kojih je ključno živčano reguliranje. Održavanje homeostaze većim kortikalnih i autonomnim centrima matičnih retikularno stvaranje, talamičkih specifično i nespecifične jezgre hipotalamusa, neurohipofize.

Ove neuronske strukture kontroliraju aktivnost osnovnih "radnih blokova" tijela, kao što su dišni sustav, cirkulacija krvi, probava itd., Putem receptorskog sinaptičkog aparata.

Kod homeostatskih procesa sa strane središnjeg živčanog sustava, čije održavanje je posebno važno u patološkim uvjetima, koordinirane su prilagodljive reakcije.

Adaptivno-trofička uloga živčanog sustava manifestira se u ovom slučaju promjenama u neuronskoj aktivnosti, neurokemijskim procesima, metaboličkim pomacima. Simpatički živčani sustav u patološkim uvjetima mijenja funkcionalnu spremnost organa i tkiva.

U samom živčanom tkivu, u patološkim uvjetima, mogu se odvijati procesi koji su u određenoj mjeri analogni trofejnim adaptacijskim promjenama na periferiji. Oni se ostvaruju pomoću monominergičnih sustava mozga, koji potječu iz stanica moždanog stabla.

Na mnoge je načine funkcioniranje autonomnih centara koji određuju tijek patoloških procesa u kritičnim stanjima u postrespekcijskom razdoblju. Održavanje adekvatnog metabolizma mozga omogućuje očuvanje adaptivno-trofičkih učinaka živčanog sustava i sprečavanje razvoja i napredovanja sindroma višestrukog zatajenja organa.

[5], [6], [7]

Aktovegin i institut

U vezi s gore navedenim u nizu antihypoxants aktivno utjecati na sadržaj cikličkih nukleotida u stanici, dakle, moždani metabolizam, integrativni djelovanje na živčani sustav su višekomponentne lijekove „Aktovegin” i „Instenon”.

Mogućnost farmakološkog korekcije hipoksije korištenjem aktovegina je studirao za dugo vremena, ali iz nekog razloga njegova uporaba kao izravna antihypoxant u terapiji za terminala i kritičnim uvjetima nije dovoljno.

Actovegin-deproteinized gemoderivat iz seruma mladih telad-sadrži kompleks nisko molekularnih oligopeptida i derivata aminokiselina.

Actovegin potiče energetske procese funkcionalnog metabolizma i anabolizma na staničnoj razini, bez obzira na stanje organizma, uglavnom u uvjetima hipoksije i ishemije zbog povećanja akumulacije glukoze i kisika. Povećanje prijenosa glukoze i kisika u stanicu i povećanje intracelularne uporabe ubrzava metabolizam ATP-a. Za primjene aktovegina najkarakterističnije hipoksije anaerobna oksidacija puta sinteze dovodi do stvaranja samo dva ATP molekula je zamijenjen aerobne, pri čemu nastaje 36 ATP molekule. Dakle, upotreba actovegina omogućuje 18-puta povećanje učinkovitosti oksidativne fosforilacije i povećanja prinosa ATP, osiguravajući odgovarajući sadržaj.

Svi razmatrani mehanizmi antihipoksičkog djelovanja supstrata oksidacijske fosforilacije i prije svega ATP-a, ostvareni su u uvjetima primjene Actovegina, naročito kod velikih doza.

Korištenje aktovegina velike doze (do 4 g suhe tvari po danu intravenski) omogućuje da se postigne poboljšanje pacijenata, smanjiti trajanje mehaničke ventilacije, smanjenja incidencije sindroma višestrukog zatajenja organa nakon što je pretrpjela kritične uvjete, smanjenje smrtnosti, smanjuje duljinu boravka u jedinicama intenzivnog liječenja.

Pod uvjetima ishemije, hipoksije i posebice cerebralna, vrlo učinkovito i kombiniranu uporabu aktovegina instenona (višekomponentnih aktivator neyrometabolizma) imaju svojstva stimululirane limbički-retikulirani kompleks zbog aktiviranja anaerobne oksidacije i pentoza ciklusa. Stimulacija anaerobne oksidacije se dobije energija supstrat za sintezu i metabolizam neurotransmitera i vraćanje sinaptičke transmisije, depresija vodeći patomehanizam poremećaja svijesti i neurološkog deficita u hipoksiju i ishemiju.

Kombiniranom uporabom actovegina i instenona moguće je postići i aktivirati svijest bolesnika koji su podvrgnuti akutnoj teškoj hipoksiji, što ukazuje na očuvanje integrativnih i regulatornih trofičkih mehanizama središnjeg živčanog sustava.

To se očituje i smanjenjem incidencije cerebralnih poremećaja i sindroma višestrukog zatajenja organa kod složene antihipoksičke terapije.

Probukol

Probucol je trenutno jedan od rijetkih pristupačnih i jeftinih domaćih antihipokantika, što uzrokuje umjerenu, au nekim slučajevima značajnu redukciju sadržaja kolesterola (CS) u serumu. Smanjenje razine lipoproteina visoke gustoće (HDL) probukol je zbog obrnutog prijenosa kolesterola. O promjeni reverznog transporta s terapijom probukol procjenjivani uglavnom kolesterol ester transfer aktivnost (PEHS) od HDL do vrlo niske i lipoproteina niske gustoće lipoproteina (VLDL i A PN P respektivno). Postoji još jedan faktor - apoprotin E. Pokazano je da se kod probucola koristi 3 mjeseca, razina kolesterola se smanjuje za 14,3%, a nakon 6 mjeseci - za 19,7%. Prema mišljenju MG Gribogorova i sur. (1998) u učinkovitosti primjene za probukol hipolipidemijsko djelovanje uglavnom ovisi o karakteristikama poremećaja metabolizma lipoproteina u pacijenta, a ne koncentracije probukol u krvi; povećanje doze probukola u većini slučajeva ne pridonosi daljnjem smanjenju kolesterola. Pokazala izraženu antioksidans probucol y, povećana postojanost membrane eritrocita (redukcija LPO) su također pokazali umjerenu učinak snižavanja lipida postepeno nestaje nakon tretmana. Kada se koristi probucol, kod nekih pacijenata dolazi do smanjenja apetita, nadutosti.

Obećavajući je uporaba antioksidacijskog koenzima Q10, koji utječe na oksidaciju lipoproteina u krvnoj plazmi i rezistenciji antiperoksida u plazmi u bolesnika s koronarnom bolesti srca. Nekoliko suvremenih studija pokazalo je da uzimanje velikih doza vitamina E i C dovodi do poboljšanja kliničkih učinaka, smanjenja rizika od razvoja bolesti koronarnih arterija i stope smrtnosti od ove bolesti.

Važno je napomenuti da je proučavanje dinamike LPO i AOS tijekom liječenja raznih CHD protiv angine lijekovima pokazala je da je ishod liječenja je u izravnom razmjeru s razine LPO: veći sadržaj LPO proizvoda i ispod aktivnog AOS, manje je učinak terapije. Ipak, antioksidansi još nisu široko upotrebljavani u svakodnevnoj terapiji i prevenciji brojnih bolesti. 

Melatonin

Važno je napomenuti da antioksidativna svojstva melatonina nisu posredovana putem svojih receptora. U eksperimentalnim studijama, koristeći postupak određivanja prisutnosti u promatranom medij jednog od aktivnih slobodnih radikala OH otkriveno je da melatonin ima mnogo jače djelovanje u smislu inaktivacije od OH takav jaki unutarstanični AD, kao glutation i manitol. I u in vitro uvjetima, pokazano je da melatonin ima jači antioksidativno djelovanje protiv peroksi radikalom ROO, nego poznate antioksidans - vitamin E. Osim toga, prednost ulogu melatonina kao zaštitnik DNA pokazano u Starak (1996), i identificirane fenomen koji dokazuje dominantnu ulogu melatonina (endogenog) u mehanizmima zaštite od AO.

Uloga melatonina u zaštiti makromolekula od oksidativnog stresa nije ograničena samo na nuklearnu DNA. Protein-zaštitni učinci melatonina su usporedivi s onima glutationa (jednog od najmoćnijih endogenih antioksidansa).

Posljedično tome, melatonin ima zaštitna svojstva za oštećenje proteina slobodnim radikalima. Naravno, studije o ulozi melatonina u prekidu LPO-a su od velikog interesa. Do nedavno je jedan od najsnažnijih lipidnih AO bio vitamin E (a-tokoferol). U pokusima in vitro i in vivo uspoređuje učinkovitost vitamina E i melatonina je pokazala da melatonin je 2 puta aktivniji u smislu inaktivacije radikalne Roo od vitamina E. Takve visoke učinkovitosti AO melatonina se ne može objasniti samo sposobnost melatonina prekidanja procesa lipidne peroksidacije strane inaktivacije ROO i uključuje još i inaktivacija OH radikal, koji je jedan od pokretača LPO procesa. Osim visoke AO aktivnosti melatonina u in vitro eksperimentima, utvrđeno je da je njegov metabolit 6-gidroksimelatonin formirana tokom metabolizma melatonina u jetri značajno proizvodi izraženiji učinak na lipidne peroksidacije. Dakle, u mehanizmima tijela obrane protiv slobodnih radikala uključuju ne samo učinaka melatonina, ali barem jedan od njegovih metabolita.

Za obstetrijsku praksu također je važno navesti da je jedan od čimbenika koji dovode do toksičnih učinaka bakterija na ljudsko tijelo stimulacija LPO procesa bakterijskim lipopolisaharidima.

U pokusu na životinjama pokazana je visoka učinkovitost melatonina s obzirom na zaštitu od oksidativnog stresa izazvanog bakterijskim lipopolisaharidima.

Autori studije naglašavaju da AO učinak melatonina nije ograničen na bilo koju vrstu stanice ili tkiva, već je organizacijske prirode.

Uz činjenicu da sam melatonin ima AO svojstva, ona je u stanju stimulirati glutation peroksidazu uključenu u pretvorbu reduciranog glutationa u njegov oksidirani oblik. Tijekom ove reakcije, molekula H2O2, aktivna u smislu stvaranja izuzetno toksičnog OH radikala, pretvara se u molekulu vode, a kisik se pridružuje glutationu da formira oksidirani glutation. Također je pokazano da melatonin može inaktivirati enzim (nitrikoksidiintetazu), koji aktivira procese proizvodnje dušikovog oksida.

Gornji učinci melatonina čine ga jednim od najmoćnijih endogenih antioksidansa.

Antihipoksički učinak nesteroidnih protuupalnih lijekova

U radu Nikolov et al. (1983) u miševa proučavao efekt indometacin, acetilsalicilne kiseline, ibuprofena i dr. Na vrijeme preživljavanja životinja s anoksičnom i hypobaric hipoksije. Indometacin je korišten u dozi od 1-10 mg / kg tjelesne težine prema unutra, a preostali antihipoksanti u dozama u rasponu od 25 do 200 mg / kg. Nađeno je da indometacin povećava vrijeme preživljavanja od 9 do 120%, acetilsalicilne kiseline s 3 do 98% ibuprofena i 3 do 163%. Ispitivane tvari bile su najučinkovitije u hipobaričnoj hipoksiji. Autori smatraju da traže antihipoksanse među inhibitorima ciklooksigenaze koji obećavaju. Pri proučavanju antihipoksički djelovanje indometacin, ibuprofen i voltaren Bersznyakova AI i W. M. Kuznetsov (1988) su utvrdili da su te tvari u dozama odnosno 5 mg / kg; 25 mg / kg i 62 mg / kg imaju antihipoksička svojstva bez obzira na vrstu kisika izgladnjivanja. Mehanizam antihipoksički djelovanje indometacina i voltaren povezane s poboljšanom isporuke kisika tkivu pod uvjetima Nedostatak, bez provedbe produkti metabolička acidoza, smanjen sadržaj mliječne kiseline povećava sintezu hemoglobina. Voltaren, osim toga, može povećati broj crvenih krvnih stanica.

Također je prikazan zaštitni i povratni učinak antihipokantika u post hipoksičnu inhibiciju oslobađanja dopamina. U eksperimentu je pokazano da antihipoksanti pridonose poboljšanju memorije, a uporaba gutina u kompleksu resuscitative terapije olakšala je i ubrzala oporavak tjelesnih funkcija nakon umjerene težine terminalne države.

[8], [9], [10]

Antihipoksička svojstva endorfina, enkefalina i njihovih analoga

Pokazano je da specifični opioidni antagonist i opioidni nalokson skraćuju životni vijek životinja pod hipoksičnim hipoksijama. Predloženo je da endogeni morfin slične tvari (osobito enkefalina i endorfina) mogu igrati zaštitnu ulogu u hipoksija osgroy realizirati antihipoksički učinak kroz opioidne receptore. U pokusima na mužjom miševima, pokazalo se da su leekseksalin i endorfin endogenog antihipoksa. Najvjerojatniji način zaštite tijela od akutnih hipoksije opioidnih peptida i morfina povezan je s njihovom sposobnošću da se smanji potreba za kisikom tkiva. Nadalje, anti-stres komponenta u spektru farmakološke aktivnosti endogenih i egzogenih opioida ima određenu vrijednost. Stoga je mobilizacija endogenih opioidnih peptida za jak hipoksični stimulans biološki prikladna i zaštitna. Narkotički analgetici antagonisti (nalokson, nalorfin, etc.) blokirane opioidnih receptora i na taj način sprečava zaštitno djelovanje endogenih i egzogenih opioida za akutne hipoksije hipoksije.

Pokazano je da visoke doze askorbinske kiseline (500 mg / kg) mogu smanjiti učinak prekomjerne akumulacije bakra u hipotalamus, sadržaj kateholamina.

Antihipoksički učinak kateholamina, adenozina i njihovih analoga

Opće je poznato da adekvatna regulacija energetskog metabolizma određuje otpornost tijela na mnoge načine u ekstremnim uvjetima, a ciljana farmakološkog učinka na ključnim dijelovima prirodnog procesa prilagodbe obećava za razvoj učinkovitih tvari-zaštitnika. Uočeno u stimulaciji stresni odgovor oksidativnog metabolizma (kalorija gen efekt), koja je sastavni pokazatelj intenziteta potrošnje kisika tijelo uglavnom povezana s aktiviranjem simpatetičkog-adrenalne sustava i mobilizaciju kateholamina. Prikazana je važna prilagodljiva vrijednost adenozina, koja djeluje kao neuromodulator i "metabolit odgovora" stanica. Kao što je prikazano u radu IA Ol'khovskii (1989), razni adrenoagonisti, adenozin i njegovi analozi, uzrokuju smanjenje potrošnje kisika u tijelu ovisno o dozi. Antikalorigenny učinak klonidin (klonidin) i povećava otpornost na adenozin hypobaric, krvne, giperkapnichsskoy citotoksičnih i tvori akutni hipoksija; klonidin lijeka povećava otpornost pacijenata na operativni stres. Antihipoksička učinkovitost spojeva uzrokovana je relativno neovisnim mehanizmima: metaboličkom i hipotermičkom djelovanju. To se djelovanje, odnosno (a2 adrenergičke i A-adenozin receptora. Stimulatori navedeni receptori se razlikuju od gutimine niže vrijednosti efektivnih doza i većih indeksa profila.

Smanjenje potražnje kisika i razvoj hipotermije ukazuju na moguće povećanje otpornosti životinja na akutnu hipoksiju. Antihipoksički učinak klonidida (klonidina) omogućio je autoru da predloži upotrebu ovog spoja za kirurške zahvate. U bolesnika koji su primali klonidin, glavni hemodinamski parametri su stabilnije održavani, parametri mikrocirkulacije značajno su poboljšani.

Tako, tvar sposobna stimulirati (a2-adrenoceptore i receptore kada se daje parenteralno, povećava otpornost na akutna hipoksija različitih podrijetla, kao i druge ekstremnim uvjetima, uključujući razvoj uvjetima hipoksije. Vjerojatno smanjenje oksidativnog metabolizma utjecao analoga endogene riulyatornyh tvari mogu odražavati reprodukciju prirodnih hipobotičkih adaptivnih reakcija tijela, korisne u uvjetima prekomjernog djelovanja štetnih čimbenika.

Tako, povećanje tolerancije organizma na akutne hipoksiju utječe i a2-adrenoceptori receptori su primarno vezi metaboličke promjene, što uzrokuje ekonomizacije potrošnje kisika i smanjuje proizvodnju topline. To je praćeno razvojem hipotermije, poticanjem stanja smanjene potražnje za kisikom. Vjerojatno, metaboličke smjene korisne u hipoksičnim uvjetima povezane su s promjenama induciranim receptorima u tkivnom bazenu cAMP i naknadnom regulacijskom preustroju oksidacijskih procesa. Specifičnost receptora zaštitnih učinaka omogućuje autoru uporabu novog receptorskog pristupa za traženje zaštitnih supstanci temeljenih na screeningu agonista a2-adrenergičkih receptora i receptora A.

U skladu s genezom poremećaja u bioenergetici radi poboljšanja metabolizma i time povećava otpornost tijela na hipoksiju, koristi se: 

• Optimizacija zaštitnih prilagodljivih reakcija tijela (postiže se, na primjer, zbog srčanih i vazoaktivnih sredstava u slučaju šoka i umjerenog stupnja rascjepa atmosfere);
• smanjenje kisika i potrošnje energije zahtjeva organizma (koristi se u većini slučajeva ove tvari - Opći anestetici, neuroleptika, središnje relaksaciju, - povećana samo pasivni otpor, smanjujući učinkovitost organizma). Aktivan otpor hipoksije može biti samo u formulaciji slučaju daje antihypoxant ekonomizacije oksidacijskih postupaka u tkivima s istodobnim povećanjem konjugacija oksidativne fosforilacije i proizvodnju energije u toku glikolize, inhibicija oksidacije ne-fosforiliranje;
• poboljšanje metabolizma interorgan metabolizma (energije). Može se postići, na primjer, aktivirajući glikogenezu u jetri i bubrezima. Tako da podržava davanjem tih tkiva glavni i najpovoljnije u supstrat hipoksija energeticheskym-glukoze smanjena količina laktata, piruvat i druge metaboličke proizvoda, uzrokujući acidozu i toksičnosti, smanjuje glikoliza autoinhibition;
• Stabilizacija strukture i svojstava staničnih membrana i subcelularnih organa (održava se sposobnost mitohondrija da koriste kisik i održavaju oksidativnu fosforilaciju, kako bi se smanjili pojave neujednačenosti i vratili respiratorni nadzor).

Stabiliziranje membrane podržava sposobnost stanica za korištenje macroergs energije - najvažniji čimbenik u očuvanju aktivni transport elektrona (K / Na ATP-ASE), membrana i kontrakcije proteina mišića (ATP ase miozin, očuvanje actomyosin konformacijske prijelaza). Ti su mehanizmi više ili manje implementirani u zaštitnom djelovanju antihipoksa.

Prema istraživačkim podacima pod utjecajem guatemina, potrošnja kisika smanjuje se za 25-30%, a tjelesna temperatura se smanjuje za 1,5-2 ° C bez poremećaja viših živčanih aktivnosti i tjelesne izdržljivosti. Pripravak u dozi od 100 mg / kg tjelesne težine dva puta smanjila postotak smrti štakora nakon bilateralne ligiranja karotidnih arterija, uz 60% obnavljanje zečeva disanje podvrgnuti 15 minuta anoksičnom mozga. U posthypoksijskom razdoblju zabilježene su životinje za manji zahtjev kisika, smanjenje slobodnih masnih kiselina u serumu, mliječna kiselina. Mehanizam djelovanja guatimina i njegovih analoga je složen i na staničnoj i razini sustava. U provedbi antihipoksičnog učinka antihipokantika važni su brojni točci:

• smanjenje potražnje kisika u tijelu (orgulje), koja se očigledno temelji na ekonomičnosti korištenja kisika s preraspodjelom njegovog protoka u intenzivno radne organe;
• aktivacija aerobne i anaerobne glikolize "ispod" razine regulacije fosforilaze i cAMP;
• značajno ubrzanje iskorištavanja laktata;
• Inhibicija ekonomski nepovoljno na hipoksija lipolize u masnom tkivu, što dovodi do smanjenja u krvi ne esterificiranim masnim kiselinama smanjuje njihov dio u energetskog metabolizma i štetan učinak na strukturu membrane,
• izravni stabilizirajući i antioksidativni učinak na stanične membrane, mitohondrije i lizosome, koji je praćen očuvanjem njihove barijere, kao i funkcijama povezanim s stvaranjem i upotrebom makroergova.

Antihipoksanti i redoslijed njihove uporabe

Antihipoksični lijekovi, redoslijed njihove uporabe u bolesnika u akutnom razdoblju miokardijalnog infarkta.

Antihypoxant	Oblik izdavanja	Uvod	Doza mg / kg dan.	Broj aplikacija po danu.
Amtizol	Ampule, 1,5% 5 ml	Intravenozno, kapanje	2-4 (do 15)	1-2
Olifen	Ampule, 7% 2 ml	Intravenozno, kapanje	2-4	1-2
Riboksin	Ampule, 2% 10 ml	Intravenozno, kapanje, prskanje	3-6	1-2
Citokrom C	Fl, 4 ml (10 mg)	Intravenozno, kaplje, intramuskularno	0,15 - 0,6	1-2
Middronat	Ampule, 10% 5 ml	Intravenska bolus	5-10	1
Pirotsetam	Ampule, 20% 5 ml	Intravenozno, kapanje	10-15 (do 150)	1-2
	TABLICA, 200 mg	Usmeno	5-10	3
Natrij oksibutirat	Ampule, 20% 2 ml	Intramuskularno	10-15	2-3
Aspïsol	Ampule, 1 g	Intravenska bolus	10-15	1
Mast sadrži	Ampule, 2 ml	Intramuskularno	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Intravenozno, kapanje	0.30	1
Ostali (kjonijski Q-10)	Tab, 10 mg	Usmeno	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	Usmeno	5-7	2
Trimetazidin	Tab., 20 mg	Usmeno	0,8-1,2	3

Prema N.Yu. Semigolovsky (1998), antihipokenti su učinkovito sredstvo za metaboličku ispravku u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Njihova uporaba uz tradicionalnu intenzivnu njegu popraćena je poboljšanjem kliničkog tijeka, smanjenjem incidencije komplikacija i letalnosti te normalizacijom laboratorijskih pokazatelja.

Najviše izražen zaštitni učinak u pacijenata s akutnim infarktom miokarda, imaju amtizol piracetam, litijev hidroksibutirat i ubikinon nešto manje aktivan - citokroma C, Riboxinum mildronat i lakova, nisu aktivni solkoseril, boehmita i trimetazidin aspisol. Zaštitne sposobnosti hiperbarične oksigenacije, primijenjene prema standardnom postupku, iznimno su beznačajne.

Ovi klinički podaci potvrđeni su u eksperimentalnom radu Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) u proučavanju djelovanje natrij hidroksibutirata i emoxipine o funkcionalnom stanju oštećenog miokarda adrenalin u eksperimentu. Uvođenje i natrij oksibutirata i emoksipina pogodno je utjecalo na tijek kateholaminom induciranog patološkog procesa u miokardu. Antigipoksantov primjena 30 minuta nakon oštećenja simulacija je najučinkovitiji: natrijev oksobutirat u dozi od 200 mg / kg, a emoxipine - 4 mg / kg.

Natrij oksibutarat i emoksipin posjeduju antihipoksički i antioksidativno djelovanje, uz kardio učinak, snimljenog metode enzimodiagnostiki i elektrokardiografijom.

Problem SRO-a u ljudskom tijelu privukao je pozornost mnogih istraživača. To je zbog činjenice da se neuspjeh u antioksidacijskom sustavu i jačanje SRO smatra važnom vezom u razvoju raznih bolesti. Intenzitet procesa SRO određen je aktivnošću sustava koji stvaraju slobodne radikale s jedne strane i neenzimatske zaštite s druge strane. Adekvatnost zaštite zajamčena je dosljednošću djelovanja svih veza ovog kompleksnog lanca. Među čimbenicima koji štite organe i tkiva od prekomjernog nad-oksidacije, sposobnost da izravno reagira s peroksi radikale posjeduju samo antioksidans, i njihov utjecaj na ukupnu stopu, SRO znatno premašuje učinkovitost drugih čimbenika koji određuje specifičnu ulogu antioksidansa u regulaciji CPO procesa.

Jedan važan bioantioxidants izuzetno visoka antiradikalna aktivnost vitamina E. U ovom trenutku, pojam „Vitamin E” se kombiniraju, a veliku grupu prirodnih i sintetičkih tokoferola, samo topljivih u mastima i organskih otapala i imaju različite stupnjeve biološke aktivnosti. Vitamin E sudjeluje u vitalnoj aktivnosti većine organa, sustava i tkiva u tijelu, što je uglavnom zbog svoje uloge kao najvažnijeg regulatora SRO-a.

Treba napomenuti da u ovom nužnost uvođenja tzv kompleks antioksidativni vitamini (E, A, C) kako bi se poboljšala antioksidantnu zaštitu od normalnih stanica u nizu patoloških procesa.

Važnu ulogu u procesima oksidacije slobodnih radikala također se daje selenu, koji je bitan oligoelement. Nedostatak selena u hrani dovodi do brojnih bolesti, osobito kardiovaskularnih, što smanjuje zaštitna svojstva tijela. Vitamini - antioksidanti povećavaju apsorpciju selena u crijevima i pridonose poboljšanju antioksidacijskog obrambenog procesa.

Važno je koristiti brojne prehrambene dodatke. Od potonjeg, najučinkovitiji su bili riblje ulje, večer jaglac ulje, crni ribizli sjemena, Novi Zeland dagnje, ginseng, češnjak, med. Posebna je važno vitamini i minerali, među kojima posebno vitamina E, A i C, a element selen u tragovima, zbog njihove sposobnosti da utječe na procese oksidacije slobodnih radikala u tkivu.

[11], [12], [13], [14]