Antihipoksanti

Antihipoksanti su lijekovi koji mogu spriječiti, smanjiti ili ukloniti manifestacije hipoksije održavanjem energetskog metabolizma u načinu rada dovoljnom za očuvanje strukture i funkcionalne aktivnosti stanice barem na razini dopuštenog minimuma.

Jedan od univerzalnih patoloških procesa na staničnoj razini u svim kritičnim stanjima je hipoksični sindrom. U kliničkim uvjetima, "čista" hipoksija je rijetka, najčešće komplicira tijek osnovne bolesti (šok, masivan gubitak krvi, respiratorno zatajenje različitog podrijetla, zatajenje srca, komatozna stanja, kolaptoidne reakcije, fetalna hipoksija tijekom trudnoće, poroda, anemije, kirurških zahvata itd.).

Pojam "hipoksija" odnosi se na stanja u kojima je opskrba O2 stanicom ili korištenje O2 u stanici nedovoljna za održavanje optimalne proizvodnje energije.

Nedostatak energije, koji je u osnovi bilo kojeg oblika hipoksije, dovodi do kvalitativno ujednačenih metaboličkih i strukturnih promjena u raznim organima i tkivima. Ireverzibilne promjene i stanična smrt tijekom hipoksije uzrokovane su poremećajem mnogih metaboličkih putova u citoplazmi i mitohondrijima, pojavom acidoze, aktivacijom oksidacije slobodnih radikala, oštećenjem bioloških membrana, što utječe i na lipidni dvosloj i na membranske proteine, uključujući enzime. Istodobno, nedovoljna proizvodnja energije u mitohondrijima tijekom hipoksije uzrokuje razvoj raznih nepovoljnih promjena, koje pak remete funkcije mitohondrija i dovode do još većeg nedostatka energije, što u konačnici može uzrokovati nepovratna oštećenja i smrt stanice.

Poremećaj stanične energetske homeostaze kao ključna karika u nastanku hipoksičnog sindroma predstavlja izazov za farmakologiju da razvije sredstva koja normaliziraju energetski metabolizam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Što su antihipoksanti?

Prvi visoko učinkoviti antihipoksanti stvoreni su 60-ih godina. Prvi lijek ove vrste bio je gutimin (gvaniltiourea). Prilikom modificiranja molekule gutimina pokazala se posebna važnost prisutnosti sumpora u njegovom sastavu, budući da je njegova zamjena s O2 ili selenom potpuno uklonila zaštitni učinak gutimina tijekom hipoksije. Stoga su daljnja istraživanja išla putem stvaranja spojeva koji sadrže sumpor i dovela do sinteze još aktivnijeg antihipoksanta amtizola (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Primjena amtizola u prvih 15-20 minuta nakon masovnog gubitka krvi dovela je u eksperimentu do smanjenja veličine duga kisika i prilično učinkovite aktivacije zaštitnih kompenzacijskih mehanizama, što je pridonijelo boljoj toleranciji gubitka krvi na pozadini kritičnog smanjenja volumena cirkulirajuće krvi.

Primjena amtizola u kliničkim uvjetima omogućila nam je sličan zaključak o važnosti njegove rane primjene za povećanje učinkovitosti transfuzijske terapije kod masovnog gubitka krvi i sprječavanje teških poremećaja u vitalnim organima. Kod takvih pacijenata, nakon primjene amtizola, motorička aktivnost se rano povećala, dispneja i tahikardija su se smanjile, a protok krvi se vratio u normalu. Vrijedno je napomenuti da niti jedan pacijent nije imao gnojnih komplikacija nakon operacije. To je zbog sposobnosti amtizola da ograniči stvaranje posttraumatske imunodepresije i smanji rizik od infektivnih komplikacija teških mehaničkih ozljeda.

Amtizol i gutimin uzrokuju izražene zaštitne učinke respiratorne hipoksije. Amtizol smanjuje opskrbu tkiva kisikom i zbog toga poboljšava stanje operiranih pacijenata, povećava njihovu motoričku aktivnost u ranim fazama postoperativnog razdoblja.

Gutimin pokazuje jasan nefroprotektivni učinak kod bubrežne ishemije u eksperimentima i kliničkim studijama.

Dakle, eksperimentalni i klinički materijal pružit će osnovu za sljedeće opće zaključke.

1. Pripravci poput gutimina i amtizola imaju stvarni zaštitni učinak u uvjetima nedostatka kisika različitog podrijetla, što stvara osnovu za uspješnu provedbu drugih vrsta terapije, čija se učinkovitost povećava na pozadini upotrebe antihipoksansa, što je često od odlučujuće važnosti za očuvanje života pacijenta u kritičnim situacijama.
2. Antihipoksanti djeluju na staničnoj, a ne na sistemskoj razini. To se izražava u sposobnosti održavanja funkcija i strukture različitih organa u uvjetima regionalne hipoksije, utječući samo na pojedinačne organe.
3. Klinička primjena antihipoksansa zahtijeva temeljito proučavanje mehanizama njihovog zaštitnog djelovanja kako bi se razjasnile i proširile indikacije za primjenu, razvoj novih, aktivnijih lijekova i mogućih kombinacija.

Mehanizam djelovanja gutimina i amtizola je složen i nije u potpunosti razjašnjen. Brojni čimbenici važni su u provedbi antihipoksičnog djelovanja ovih lijekova:

1. Smanjenje potrebe tijela (organa) za kisikom, što se očito temelji na ekonomičnom korištenju kisika. To može biti posljedica supresije nefosforilirajućih tipova oksidacije; posebno je utvrđeno da su gutimin i amtizol sposobni suzbiti procese mikrosomalne oksidacije u jetri. Ovi antihipoksanti također inhibiraju reakcije oksidacije slobodnih radikala u raznim organima i tkivima. Ekonomizacija O2 može se pojaviti i kao rezultat potpunog smanjenja respiratorne kontrole u svim stanicama.
2. Održavanje glikolize u uvjetima njenog brzog samoograničenja tijekom hipoksije zbog nakupljanja viška laktata, razvoja acidoze i iscrpljivanja rezerve NAD-a.
3. Održavanje mitohondrijske strukture i funkcije tijekom hipoksije.
4. Zaštita bioloških membrana.

Svi antihipoksanti u većoj ili manjoj mjeri utječu na procese oksidacije slobodnih radikala i endogeni antioksidativni sustav. Taj učinak sastoji se od izravnog ili neizravnog antioksidativnog djelovanja. Neizravno djelovanje svojstveno je svim antihipoksantima, dok izravno djelovanje može izostati. Neizravni, sekundarni antioksidativni učinak proizlazi iz glavnog djelovanja antihipoksanta - održavanja dovoljno visokog energetskog potencijala stanica s nedostatkom O2, što zauzvrat sprječava negativne metaboličke pomake, koji u konačnici dovode do aktivacije procesa oksidacije slobodnih radikala i inhibicije antioksidativnog sustava. Amtizol ima i neizravne i izravne antioksidativne učinke, dok gutimin ima znatno slabiji izravni učinak.

Određeni doprinos antioksidativnom učinku daje i sposobnost gutimina i amtizola da inhibiraju lipolizu i time smanje količinu slobodnih masnih kiselina koje bi mogle podvrgnuti peroksidaciji.

Ukupni antioksidativni učinak ovih antihipoksansa očituje se smanjenjem nakupljanja lipidnih hidroperoksida, dienskih konjugata i malonskog dialdehida u tkivima; također se inhibira smanjenje sadržaja reduciranog glutationa te aktivnost superoksid dismutaze i katalaze.

Dakle, rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija ukazuju na izglede za razvoj antihipoksansa. Trenutno je stvoren novi oblik doziranja amtizola u obliku liofiliziranog pripravka u bočicama. Do sada je u svijetu poznato samo nekoliko pripravaka koji se koriste u medicinskoj praksi s antihipoksičnim djelovanjem. Na primjer, trimetazidin (preductal tvrtke Servier) opisan je kao jedini antihipoksant koji dosljedno pokazuje zaštitna svojstva u svim oblicima ishemijske bolesti srca, a nije inferioran ili superioran u djelovanju od najučinkovitijih poznatih antihipoksičnih sredstava prve linije (nitrati, ß-blokatori i antagonisti kalcija).

Još jedan poznati antihipoksant je prirodni prijenosnik elektrona u respiratornom lancu, citokrom c. Egzogeni citokrom c sposoban je za interakciju s mitohondrijima kojima nedostaje citokrom c i stimuliranje njihove funkcionalne aktivnosti. Sposobnost citokroma c da prodre kroz oštećene biološke membrane i stimulira procese proizvodnje energije u stanici čvrsto je utvrđena činjenica.

Važno je napomenuti da su u normalnim fiziološkim uvjetima biološke membrane slabo propusne za egzogeni citokrom c.

Još jedna prirodna komponenta mitohondrijskog respiratornog lanca, ubikinon (ubinon), također se počinje koristiti u medicinskoj praksi.

U praksu se uvodi i antihipoksant olifen, sintetski polikinon. Olifen je učinkovit kod patoloških stanja s hipoksičnim sindromom, ali komparativna studija olifena i amtizola pokazala je veću terapijsku aktivnost i sigurnost amtizola. Stvoren je antihipoksant meksidol, sukcinat antioksidansa emoksipina.

Neki predstavnici skupine tzv. spojeva koji daju energiju imaju izraženu antihipoksičnu aktivnost, prvenstveno kreatin fosfat, koji osigurava anaerobnu resintezu ATP-a tijekom hipoksije. Pripravci kreatin fosfata (neoton) u visokim dozama (oko 10-15 g po 1 infuziji) pokazali su se korisnima kod infarkta miokarda, kritičnih poremećaja srčanog ritma i ishemijskog moždanog udara.

ATP i drugi fosforilirani spojevi (fruktoza-1,6-difosfat, glukoza-1-fosfat) pokazuju nisku antihipoksičnu aktivnost zbog gotovo potpune defosforilacije u krvi i ulaska u stanice u energetski devalviranom obliku.

Antihipoksična aktivnost svakako doprinosi terapijskim učincima piracetama (nootropila), koji se koristi kao sredstvo metaboličke terapije praktički bez toksičnosti.

Broj novih antihipoksanata predloženih za proučavanje brzo raste. N. Yu. Semigolovsky (1998.) proveo je komparativnu studiju učinkovitosti 12 domaćih i stranih antihipoksanata u kombinaciji s intenzivnom terapijom infarkta miokarda.

Antihipoksični učinak lijekova

Procesi u tkivima koji troše kisik smatraju se metom djelovanja antihipoksansa. Autor ističe da se suvremene metode prevencije i liječenja primarne i sekundarne hipoksije temelje na primjeni antihipoksansa koji stimuliraju transport kisika u tkivo i kompenziraju negativne metaboličke promjene koje se javljaju tijekom nedostatka kisika. Obećavajući pristup temelji se na primjeni farmakoloških lijekova koji mogu promijeniti intenzitet oksidativnog metabolizma, što otvara mogućnost kontrole procesa iskorištavanja kisika u tkivima. Antihipoksanti - benzopamin i azamopin nemaju depresivni učinak na mitohondrijske fosforilacijske sustave. Prisutnost inhibitornog učinka proučavanih tvari na procese LPO različite prirode omogućuje nam pretpostavku utjecaja spojeva ove skupine na zajedničke karike u lancu stvaranja radikala. Također je moguće da je antioksidativni učinak povezan s izravnom reakcijom proučavanih tvari sa slobodnim radikalima. U konceptu farmakološke zaštite membrana tijekom hipoksije i ishemije, inhibicija procesa LPO nesumnjivo igra pozitivnu ulogu. Prije svega, održavanje antioksidativne rezerve u stanici sprječava raspad membranskih struktura. Kao rezultat toga, očuvana je funkcionalna aktivnost mitohondrijskog aparata, što je jedan od najvažnijih uvjeta za održavanje održivosti stanica i tkiva pod oštrim, deenergizirajućim učincima. Očuvanje membranske organizacije stvorit će povoljne uvjete za difuzijski tok kisika u smjeru intersticijska tekućina - stanična citoplazma - mitohondrij, što je potrebno za održavanje optimalnih koncentracija O2 u zoni njegove interakcije s cigokromom. Primjena antihipoksansa benzomopina i gutimina povećala je preživljavanje životinja nakon kliničke smrti za 50%, odnosno 30%. Lijekovi su osigurali stabilniju hemodinamiku u razdoblju nakon reanimacije, pridonijeli su smanjenju sadržaja mliječne kiseline u krvi. Gutimin je imao pozitivan učinak na početnu razinu i dinamiku proučavanih parametara u razdoblju oporavka, ali manje izražen od benzomopina. Rezultati pokazuju da benzomopin i gutimin imaju preventivni zaštitni učinak kod umiranja od gubitka krvi i doprinose povećanju preživljavanja životinja nakon 8 minuta kliničke smrti. Prilikom proučavanja teratogenog i embriotoksičnog djelovanja sintetskog antihipoksanta - benzomopina - doza od 208,9 mg/kg tjelesne težine od 1. do 17. dana trudnoće bila je djelomično letalna za gravidne ženke. Kašnjenje u embrionalnom razvoju očito je povezano s općim toksičnim učinkom visoke doze antihipoksanta na majku. Dakle, benzomopin, kada se oralno primjenjuje gravidnim štakoricama u dozi od 209,0 mg/kg u razdoblju od 1. do 17. ili od 7. do 15. dana trudnoće,ne dovodi do teratogenog učinka, ali ima slab potencijalni embriotoksični učinak.

U radovima je dokazan antihipoksični učinak agonista benzodiazepinskih receptora. Naknadna klinička primjena benzodiazepina potvrdila je njihovu visoku učinkovitost kao antihipoksansa, iako mehanizam tog učinka nije razjašnjen. Pokus je pokazao prisutnost receptora za egzogene benzodiazepine u mozgu i nekim perifernim organima. U pokusima na miševima, diazepam jasno odgađa razvoj poremećaja respiratornog ritma, pojavu hipoksičnih konvulzija i povećava životni vijek životinja (pri dozama od 3; 5; 10 mg/kg - životni vijek u glavnoj skupini bio je 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 i 65 ± 8,2 min, respektivno, u kontrolnoj 20 ± 1,2 min). Smatra se da je antihipoksični učinak benzodiazepina povezan sa sustavom benzodiazepinskih receptora, neovisno o GABAergičkoj kontroli, barem receptora GABA tipa.

Brojne suvremene studije uvjerljivo su pokazale visoku učinkovitost antihipoksanti u liječenju hipoksično-ishemijskog oštećenja mozga kod niza komplikacija trudnoće (teški oblici gestoze, fetoplacentalna insuficijencija itd.), kao i u neurološkoj praksi.

Regulatori koji imaju izražen antihipoksični učinak uključuju tvari kao što su:

• inhibitori fosfolipaze (mekaprin, klorokin, batametazon, ATP, indometacin);
• inhibitori ciklooksigenaze (koji pretvaraju arahidonsku kiselinu u međuprodukte) - ketoprofen;
• inhibitor sinteze tromboksana - imidazol;
• aktivator sinteze prostaglandina PC12-cinarizin.

Korekcija hipoksičnih poremećaja treba se provoditi sveobuhvatno uz primjenu antihipoksansa koji utječu na različite karike patološkog procesa, prvenstveno na početne faze oksidativne fosforilacije, koje uvelike pate od nedostatka visokoenergetskih supstrata poput ATP-a.

Upravo održavanje koncentracije ATP-a na neuronskoj razini u hipoksičnim uvjetima postaje posebno važno.

Procesi u kojima sudjeluje ATP mogu se podijeliti u tri uzastopne faze:

1. depolarizacija membrane, praćena inaktivacijom Na, K-ATPaze i lokalnim povećanjem sadržaja ATP-a;
2. lučenje medijatora, pri čemu se opaža aktivacija ATPaze i povećana potrošnja ATP-a;
3. Potrošnja ATP-a, kompenzacijska aktivacija njegovog sustava resinteze, što je potrebno za repolarizaciju membrane, uklanjanje Ca iz neuronskih završetaka i procese oporavka u sinapsama.

Dakle, adekvatan sadržaj ATP-a u neuronskim strukturama osigurava ne samo adekvatan napredak svih faza oksidativne fosforilacije, osiguravajući energetsku ravnotežu stanica i adekvatno funkcioniranje receptora, već u konačnici omogućuje održavanje integrativne i neurotrofične aktivnosti mozga, što je zadatak od primarne važnosti u svim kritičnim stanjima.

U bilo kojim kritičnim stanjima, učinci hipoksije, ishemije, poremećaja mikrocirkulacije i endotoksemije utječu na sve sfere održavanja života u tijelu. Bilo koja fiziološka funkcija tijela ili patološki proces rezultat je integrativnih procesa, tijekom kojih je živčana regulacija od odlučujuće važnosti. Homeostazu održavaju viši kortikalni i vegetativni centri, retikularna formacija moždanog debla, talamus, specifične i nespecifične jezgre hipotalamusa i neurohipofiza.

Ove neuronske strukture kontroliraju aktivnost glavnih "radnih jedinica" tijela, poput dišnog sustava, cirkulacije, probave itd., putem receptorsko-sinaptičkog aparata.

Homeostatski procesi središnjeg živčanog sustava, čije je održavanje posebno važno u patološkim stanjima, uključuju koordinirane adaptivne reakcije.

Adaptivno-trofička uloga živčanog sustava očituje se promjenama neuronske aktivnosti, neurokemijskim procesima i metaboličkim pomacima. Simpatički živčani sustav mijenja funkcionalnu spremnost organa i tkiva u patološkim stanjima.

U samom živčanom tkivu, pod patološkim uvjetima, mogu se odvijati procesi koji su do određene mjere analogni adaptivno-trofičkim promjenama na periferiji. Oni se ostvaruju putem monominergičkih sustava mozga, koji potječu iz stanica moždanog debla.

U mnogočemu, upravo funkcioniranje vegetativnih centara određuje tijek patoloških procesa u kritičnim stanjima u razdoblju nakon reanimacije. Održavanje adekvatnog cerebralnog metabolizma omogućuje očuvanje adaptivno-trofičkih učinaka živčanog sustava i sprječavanje razvoja i napredovanja sindroma višestrukog zatajenja organa.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin i Instenon

U vezi s navedenim, u nizu antihipoksansa koji aktivno utječu na sadržaj cikličkih nukleotida u stanici, a time i na cerebralni metabolizam, integrativnu aktivnost živčanog sustava, postoje višekomponentni lijekovi "Actovegin" i "Instenon".

Mogućnosti farmakološke korekcije hipoksije pomoću aktovegina proučavane su već dugo, ali iz više razloga njegova upotreba kao izravnog antihipoksanta u liječenju terminalnih i kritičnih stanja očito je nedovoljna.

Actovegin je deproteinizirani hemoderivat iz krvnog seruma mladih teladi, koji sadrži kompleks niskomolekularnih oligopeptida i derivata aminokiselina.

Actovegin stimulira energetske procese funkcionalnog metabolizma i anabolizma na staničnoj razini bez obzira na stanje tijela, uglavnom pod hipoksijom i ishemijom zbog povećanog nakupljanja glukoze i kisika. Povećani transport glukoze i kisika u stanicu i povećana unutarstanična iskorištenost ubrzavaju metabolizam ATP-a. U uvjetima primjene Actovegina, anaerobni oksidacijski put najtipičniji za hipoksiju, koji dovodi do stvaranja samo dvije molekule ATP-a, zamjenjuje se aerobnim putem, tijekom kojeg se stvara 36 molekula ATP-a. Dakle, primjena Actovegina omogućuje 18-struko povećanje učinkovitosti oksidativne fosforilacije i povećanje prinosa ATP-a, osiguravajući njegov adekvatan sadržaj.

Svi razmatrani mehanizmi antihipoksičnog djelovanja supstrata oksidativne fosforilacije, a prvenstveno ATP-a, ostvaruju se u uvjetima primjene aktovegina, posebno u visokim dozama.

Primjena visokih doza aktovegina (do 4 g suhe tvari dnevno intravenozno putem drip-infuzije) omogućuje poboljšanje stanja pacijenata, smanjenje trajanja mehaničke ventilacije, smanjenje učestalosti sindroma višestrukog zatajenja organa nakon kritičnih stanja, smanjenje smrtnosti i smanjenje duljine boravka na odjelima intenzivne njege.

U uvjetima hipoksije i ishemije, posebno cerebralne, izuzetno je učinkovita kombinirana primjena aktovegina i instenona (višekomponentnog aktivatora neurometabolizma), koji ima svojstva stimulatora limbičko-retikularnog kompleksa zbog aktivacije anaerobne oksidacije i pentoznih ciklusa. Stimulacija anaerobne oksidacije osigurat će energetski supstrat za sintezu i izmjenu neurotransmitera te obnovu sinaptičke transmisije, čija je depresija vodeći patogenetski mehanizam poremećaja svijesti i neurološkog deficita kod hipoksije i ishemije.

Kombiniranom primjenom aktovegina i instenona moguće je postići aktivaciju svijesti kod pacijenata koji su pretrpjeli akutnu tešku hipoksiju, što ukazuje na očuvanje integrativnih i regulatorno-trofičkih mehanizama središnjeg živčanog sustava.

To se također potvrđuje smanjenjem učestalosti cerebralnih poremećaja i sindroma višestrukog zatajenja organa tijekom kompleksne antihipoksične terapije.

Probukol

Probukol je trenutno jedan od rijetkih pristupačnih i jeftinih domaćih antihipoksansa koji uzrokuju umjereno, a u nekim slučajevima i značajno, smanjenje serumskog kolesterola (SC). Probukol uzrokuje smanjenje razine lipoproteina visoke gustoće (HDL) zbog obrnutog transporta CS. Promjene u obrnutom transportu tijekom terapije probukolom procjenjuju se uglavnom prema aktivnosti prijenosa kolesterolskih estera (CHET) iz HDL-a u lipoproteine vrlo niske gustoće i niske gustoće (VLDL i LDL). Postoji i još jedan faktor - apoptozin E. Pokazalo se da se pri korištenju probukola tijekom tri mjeseca razina kolesterola smanjuje za 14,3%, a nakon 6 mjeseci - za 19,7%. Prema MG Tvorogova i suradnika (1998.), pri korištenju probukola učinkovitost učinka snižavanja lipida ovisi uglavnom o karakteristikama poremećaja metabolizma lipoproteina kod pacijenta, a ne određuje se koncentracijom probukola u krvi; Povećanje doze probukola u većini slučajeva ne doprinosi daljnjem smanjenju razine kolesterola. Dokazano je da probukol ima izražena antioksidativna svojstva, povećava stabilnost membrana eritrocita (smanjuje LPO), a također ima i umjereni učinak snižavanja lipida, koji postupno nestaje nakon liječenja. Prilikom korištenja probukola, neki pacijenti osjećaju smanjen apetit i nadutost.

Obećavajuća je upotreba antioksidansa koenzima Q10, koji utječe na oksidabilnost lipoproteina u krvnoj plazmi i antiperoksidnu otpornost plazme kod pacijenata s koronarnom bolešću srca. Brojne suvremene studije pokazale su da uzimanje velikih doza vitamina E i C dovodi do poboljšanja kliničkih pokazatelja, smanjenja rizika od razvoja koronarne bolesti srca i stope smrtnosti od ove bolesti.

Važno je napomenuti da je proučavanje dinamike indeksa LPO i AOS na pozadini liječenja koronarne bolesti srca različitim antianginalnim lijekovima pokazalo da ishod liječenja izravno ovisi o razini LPO: što je veći sadržaj LPO produkata i niža aktivnost AOS, to je manji učinak terapije. Međutim, antioksidansi još nisu postali široko rasprostranjeni u svakodnevnoj terapiji i prevenciji niza bolesti.

Melatonin

Važno je napomenuti da antioksidativna svojstva melatonina nisu posredovana putem njegovih receptora. U eksperimentalnim studijama korištenjem metode određivanja prisutnosti jednog od najaktivnijih slobodnih radikala OH u proučavanom mediju, utvrđeno je da melatonin ima značajno izraženiju aktivnost u smislu inaktivacije OH od tako snažnih unutarstaničnih AO kao što su glutation i manitol. Također, in vitro je dokazano da melatonin ima jaču antioksidativnu aktivnost u odnosu na peroksilni radikal ROO od dobro poznatog antioksidansa - vitamina E. Osim toga, prioritetna uloga melatonina kao zaštitnika DNA prikazana je u radu Staraka (1996.), te je otkriven fenomen koji ukazuje na vodeću ulogu melatonina (endogenog) u mehanizmima zaštite AO.

Uloga melatonina u zaštiti makromolekula od oksidativnog stresa nije ograničena samo na nuklearnu DNK. Učinci melatonina na zaštitu proteina usporedivi su s učincima glutationa (jednog od najmoćnijih endogenih antioksidansa).

Posljedično, melatonin ima zaštitna svojstva protiv oštećenja proteina slobodnim radikalima. Naravno, studije koje pokazuju ulogu melatonina u prekidanju LPO-a od velikog su interesa. Do nedavno se vitamin E (a-tokoferol) smatrao jednim od najmoćnijih lipidnih antioksidansa. In vitro i in vivo eksperimenti koji su uspoređivali učinkovitost vitamina E i melatonina pokazali su da je melatonin 2 puta aktivniji u smislu inaktivacije ROO radikala od vitamina E. Takva visoka antioksidativna učinkovitost melatonina ne može se objasniti samo sposobnošću melatonina da prekine proces lipidne peroksidacije inaktivacijom ROO, već uključuje i inaktivaciju OH radikala, koji je jedan od inicijatora procesa LPO. Osim visoke antioksidativne aktivnosti samog melatonina, in vitro eksperimenti otkrili su da njegov metabolit 6-hidroksimelatonin, koji nastaje tijekom metabolizma melatonina u jetri, ima znatno izraženiji učinak na LPO. Stoga, mehanizmi zaštite tijela od oštećenja slobodnim radikalima uključuju ne samo učinke melatonina, već i barem jednog od njegovih metabolita.

Za opstetričku praksu također je važno napomenuti da je jedan od čimbenika koji dovode do toksičnih učinaka bakterija na ljudski organizam stimulacija procesa lipidne peroksidacije bakterijskim lipopolisaharidima.

U pokusima na životinjama, melatonin se pokazao vrlo učinkovitim u zaštiti od oksidativnog stresa uzrokovanog bakterijskim lipopolisaharidom.

Autori studije naglašavaju da AO učinak melatonina nije ograničen na jednu vrstu stanice ili tkiva, već je organizmične prirode.

Osim što sam melatonin ima AO svojstva, sposoban je stimulirati glutation peroksidazu, koja je uključena u pretvorbu reduciranog glutationa u njegov oksidirani oblik. Tijekom ove reakcije, molekula H2O2, koja je aktivna u smislu stvaranja izuzetno toksičnog OH radikala, pretvara se u molekulu vode, a ion kisika veže se za glutation, tvoreći oksidirani glutation. Također je pokazano da melatonin može inaktivirati enzim (sintetazu dušikovog oksida) koji aktivira procese proizvodnje dušikovog oksida.

Gore spomenuti učinci melatonina omogućuju nam da ga smatramo jednim od najmoćnijih endogenih antioksidansa.

Antihipoksični učinak nesteroidnih protuupalnih lijekova

U radu Nikolova i suradnika (1983.) u pokusima na miševima proučavan je učinak indometacina, acetilsalicilne kiseline, ibuprofena i drugih na vrijeme preživljavanja životinja u anoksičnoj i hipobaričnoj hipoksiji. Indometacin je korišten u dozi od 1-10 mg/kg tjelesne težine oralno, a preostali antihipoksanti u dozama od 25 do 200 mg/kg. Utvrđeno je da indometacin povećava vrijeme preživljavanja od 9 do 120%, acetilsalicilna kiselina od 3 do 98%, a ibuprofen od 3 do 163%. Proučavane tvari bile su najučinkovitije u hipobaričnoj hipoksiji. Autori smatraju obećavajućom potragu za antihipoksansima među inhibitorima ciklooksigenaze. Pri proučavanju antihipoksičnog djelovanja indometacina, voltarena i ibuprofena, A. I. Bersznyakova i V. M. Kuznetsova (1988.) otkrile su da te tvari u dozama od 5 mg/kg; 25 mg/kg odnosno 62 mg/kg imaju antihipoksična svojstva bez obzira na vrstu gladovanja kisikom. Mehanizam antihipoksičnog djelovanja indometacina i voltarena povezan je s poboljšanom dostavom kisika tkivima u uvjetima njegovog nedostatka, bez realizacije produkata metaboličke acidoze, smanjenjem sadržaja mliječne kiseline i povećanom sintezom hemoglobina. Voltaren je također sposoban povećati broj eritrocita.

Također je dokazan zaštitni i restorativni učinak antihipoksanta u posthipoksičnoj inhibiciji oslobađanja dopamina. Eksperiment je pokazao da antihipoksanti doprinose poboljšanju pamćenja, a primjena gutimina u kompleksu reanimacijske terapije olakšala je i ubrzala tijek obnove tjelesnih funkcija nakon umjereno teškog terminalnog stanja.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Antihipoksična svojstva endorfina, enkefalina i njihovih analoga

Pokazalo se da specifični opijatni i opioidni antagonist nalokson skraćuje životni vijek životinja izloženih hipoksičnoj hipoksiji. Sugerirano je da endogene tvari slične morfiju (posebno enkefalini i endorfini) mogu igrati zaštitnu ulogu u akutnoj hipoksiji, ostvarujući antihipoksični učinak putem opioidnih receptora. Eksperimenti na mužjacima miševa pokazali su da su leukefalin i endorfin endogeni antihipoksanti. Najvjerojatniji način zaštite tijela od akutne hipoksije opioidnim peptidima i morfinom povezan je s njihovom sposobnošću smanjenja potrebe tkiva za kisikom. Osim toga, antistresna komponenta u spektru farmakološke aktivnosti endogenih i egzogenih opioida od određene je važnosti. Stoga je mobilizacija endogenih opioidnih peptida na snažan hipoksični podražaj biološki prikladna i ima zaštitnu prirodu. Antagonisti narkotičkih analgetika (nalokson, nalorfin itd.) blokiraju opioidne receptore i time sprječavaju zaštitni učinak endogenih i egzogenih opioida u odnosu na akutnu hipoksičnu hipoksiju.

Pokazalo se da visoke doze askorbinske kiseline (500 mg/kg) mogu smanjiti učinak prekomjernog nakupljanja bakra u hipotalamusu i sadržaj kateholamina.

Antihipoksično djelovanje kateholamina, adenozina i njihovih analoga

Općenito je prepoznato da adekvatna regulacija energetskog metabolizma uvelike određuje otpornost tijela na ekstremne uvjete, a ciljano farmakološko djelovanje na ključne karike prirodnog adaptivnog procesa obećavajuće je za razvoj učinkovitih zaštitnih tvari. Stimulacija oksidativnog metabolizma (kalorogeni učinak) koja se opaža tijekom stresne reakcije, čiji je integralni pokazatelj intenzitet potrošnje kisika u tijelu, uglavnom je povezana s aktivacijom simpatoadrenalnog sustava i mobilizacijom kateholamina. Pokazalo se da adenozin, koji djeluje kao neuromodulator i "metabolit odgovora" stanica, ima važno adaptivno značenje. Kao što je prikazano u radu IA Olkhovskog (1989.), različiti adrenergički agonisti - adenozin i njegovi analozi uzrokuju smanjenje potrošnje kisika u tijelu ovisno o dozi. Antikalorigeni učinak klonidina (klonidina) i adenozina povećava otpornost tijela na hipobarične, hemične, hiperkapnične i citotoksične oblike akutne hipoksije; Lijek klonidin povećava otpornost pacijenata na kirurški stres. Antihipoksična učinkovitost spojeva posljedica je relativno neovisnih mehanizama: metaboličkog i hipotermičkog djelovanja. Ti su učinci posredovani (α2-adrenergičkim i α2-adenozinskim receptorima). Stimulatori ovih receptora razlikuju se od gutimina nižim vrijednostima učinkovitih doza i višim zaštitnim indeksima.

Smanjenje potrebe za kisikom i razvoj hipotermije ukazuju na moguće povećanje otpornosti životinja na akutnu hipoksiju. Antihipoksični učinak klonidida (klonidina) omogućio je autoru da predloži upotrebu ovog spoja u kirurškim zahvatima. Kod pacijenata koji primaju klonidin, glavni hemodinamski parametri se stabilnije održavaju, a parametri mikrocirkulacije se značajno poboljšavaju.

Dakle, tvari sposobne stimulirati (a2-adrenoreceptore i A-receptore) kada se primjenjuju parenteralno povećavaju otpornost tijela na akutnu hipoksiju različite geneze, kao i na druge ekstremne situacije, uključujući razvoj hipoksičnih stanja. Vjerojatno, smanjenje oksidativnog metabolizma pod utjecajem analoga endogenih rilatornih tvari može odražavati reprodukciju prirodnih hipobiotičkih adaptivnih reakcija tijela, korisnih u uvjetima prekomjernog djelovanja štetnih čimbenika.

Dakle, u povećanju tolerancije tijela na akutnu hipoksiju pod utjecajem a2-adrenoreceptora i A2-receptora, primarna veza su metaboličke promjene koje uzrokuju ekonomizaciju potrošnje kisika i smanjenje proizvodnje topline. To je popraćeno razvojem hipotermije, što pojačava stanje smanjene potrebe za kisikom. Vjerojatno su metaboličke promjene koje su korisne u hipoksičnim uvjetima povezane s promjenama posredovanim receptorima u tkivnom cAMP-u i naknadnom regulatornom reorganizacijom oksidativnih procesa. Specifičnost receptora zaštitnih učinaka omogućuje autoru korištenje novog receptorskog pristupa traženju zaštitnih tvari na temelju probira agonista a2-adrenoreceptora i A2-receptora.

U skladu s genezom bioenergetskih poremećaja, kako bi se poboljšao metabolizam i posljedično povećala otpornost tijela na hipoksiju, koristi se sljedeće:

• optimizacija zaštitnih i adaptivnih reakcija tijela (to se postiže, na primjer, zahvaljujući srčanim i vazoaktivnim sredstvima tijekom šoka i umjerenih stupnjeva atmosferskog razrjeđivanja);
• smanjenje tjelesne potrebe za kisikom i utroška energije (većina lijekova koji se koriste u tim slučajevima - opći anestetici, neuroleptici, centralni relaksanti - povećavaju samo pasivni otpor, smanjujući tjelesne performanse). Aktivni otpor hipoksiji može biti samo ako antihipoksinski lijek osigurava ekonomizaciju oksidativnih procesa u tkivima uz istovremeno povećanje sprege oksidativne fosforilacije i proizvodnje energije tijekom glikolize, inhibiciju nefosforilirajuće oksidacije;
• poboljšanje međuorganske razmjene metabolita (energije). To se može postići, na primjer, aktiviranjem glukoneogeneze u jetri i bubrezima. Na taj način se održava opskrba ovih tkiva glavnim i najkorisnijim energetskim supstratom tijekom hipoksije - glukozom, smanjuje se količina laktata, piruvata i drugih metaboličkih produkata koji uzrokuju acidozu i intoksikaciju, te se smanjuje autoinhibicija glikolize;
• stabilizacija strukture i svojstava staničnih membrana i subcelularnih organela (održava se sposobnost mitohondrija da koriste kisik i provode oksidativnu fosforilaciju, smanjuju se fenomeni nejedinstva i obnavlja se respiratorna kontrola).

Stabilizacija membrane održava sposobnost stanica da iskoriste makroergijsku energiju - najvažniji faktor u održavanju aktivnog transporta elektrona (K/Na-ATPaza) membrana, te kontrakcije mišićnih proteina (ATPaza miozina, održavanje konformacijskih prijelaza aktomiozina). Navedeni mehanizmi se donekle ostvaruju u zaštitnom djelovanju antihipoksansa.

Prema istraživačkim podacima, pod utjecajem gutimina, potrošnja kisika smanjuje se za 25-30%, a tjelesna temperatura smanjuje se za 1,5-2 °C bez utjecaja na višu živčanu aktivnost i fizičku izdržljivost. Lijek u dozi od 100 mg/kg tjelesne težine prepolovio je postotak uginuća kod štakora nakon bilateralne ligacije karotidnih arterija te je u 60% slučajeva osigurao obnovu disanja kod kunića podvrgnutih 15-minutnoj cerebralnoj anoksiji. U posthipoksičnom razdoblju životinje su pokazale nižu potrebu za kisikom, smanjenje sadržaja slobodnih masnih kiselina u krvnom serumu i laktacidemiju. Mehanizam djelovanja gutimina i njegovih analoga složen je i na staničnoj i na sistemskoj razini. U provedbi antihipoksičnog učinka antihipoksansa važno je nekoliko točaka:

• smanjenje potrebe tijela (organa) za kisikom, što se očito temelji na ekonomizaciji korištenja kisika preraspodjelom njegovog protoka u intenzivno radeće organe;
• aktivacija aerobne i anaerobne glikolize „ispod“ razine njezine regulacije fosforilacijom i cAMP-om;
• značajno ubrzanje iskorištavanja laktata;
• inhibicija lipolize u masnom tkivu, što je ekonomski neisplativo u hipoksičnim uvjetima, što dovodi do smanjenja sadržaja neesterificiranih masnih kiselina u krvi, smanjuje njihov udio u energetskom metabolizmu i štetan učinak na membranske strukture;
• izravan stabilizirajući i antioksidativni učinak na stanične membrane, mitohondrije i lizosome, što je popraćeno očuvanjem njihove barijerne uloge, kao i funkcija povezanih s nastankom i korištenjem makroergova.

Antihipoksanti i postupak njihove upotrebe

Antihipoksični agensi, postupak njihove primjene kod pacijenata u akutnom razdoblju infarkta miokarda.

Antihipoksant	Obrazac za izdavanje	Uvod	Doza mg/kg dnevno.	Broj upotreba dnevno.
Amtizol	Ampule, 1,5% 5 ml	Intravensko, kap po kap	2-4 (do 15)	1-2
Oliphen	Ampule, 7% 2 ml	Intravensko, kap po kap	2-4	1-2
Riboksin	Ampule, 2% 10 ml	Intravensko, kap po kap, mlazom	3-6	1-2
Citokrom C	4 ml (10 mg)	Intravenska, kap po kap, intramuskularna	0,15-0,6	1-2
Midronat	Ampule, 10% 5 ml	Intravenski, mlazno	5-10	1
Pirocetam	Ampule, 20% 5 ml	Intravensko, kap po kap	10-15 (do 150)	1-2
	Tab., 200 mg	Oralno	5-10	3
Natrijev oksibutirat	Ampule, 20% 2 ml	Intramuskularno	10-15	2-3
Aspisol	Ampule, 1 g	Intravenski, mlazno	10-15	1
Solkoseril	Ampule, 2 ml	Intramuskularno	50-300	3
Actovegin	Tekućina, 10% 250 ml	Intravensko, kap po kap	0,30	1
Ubikinon (koenzim Q-10)	Tableta, 10 mg	Oralno	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	Oralno	5-7	2
Trimetazidin	Tabl., 20 mg	Oralno	0,8-1,2	3

Prema N. Yu. Semigolovskom (1998.), antihipoksanti su učinkovito sredstvo metaboličke korekcije u bolesnika s akutnim infarktom miokarda. Njihova primjena uz tradicionalna sredstva intenzivne terapije prati poboljšanje kliničkog tijeka, smanjenje učestalosti komplikacija i smrtnosti te normalizacija laboratorijskih parametara.

Najizraženija zaštitna svojstva kod pacijenata u akutnom razdoblju infarkta miokarda posjeduju amtizol, piracetam, litijev oksibutirat i ubikinon, nešto manje aktivna - citokrom C, riboksin, mildronat i olifen, neaktivni solkoseril, bemitil, trimetazidin i aspisol. Zaštitne sposobnosti hiperbarične oksigenacije, primijenjene prema standardnoj metodi, izuzetno su beznačajne.

Ovi klinički podaci potvrđeni su u eksperimentalnom radu NA Sysolyatina i VV Artamonova (1998.) pri proučavanju učinka natrijevog oksibutirata i emoksipina na funkcionalno stanje miokarda oštećenog adrenalinom u eksperimentu. Uvođenje i natrijevog oksibutirata i emoksipina imalo je povoljan učinak na prirodu tijeka patološkog procesa izazvanog kateholaminima u miokardu. Najučinkovitije je bilo uvođenje antihipoksansa 30 minuta nakon modeliranja ozljede: natrijevog oksibutirata u dozi od 200 mg/kg i emoksipina u dozi od 4 mg/kg.

Natrijev oksibutarat i emoksipin imaju antihipoksantno i antioksidativno djelovanje, koje je popraćeno kardioprotektivnim učinkom zabilježenim enzimskom dijagnostikom i elektrokardiografskim metodama.

Problem oksidacije slobodnih radikala u ljudskom tijelu privukao je pozornost mnogih istraživača. To je zbog činjenice da se neuspjeh u antioksidativnom sustavu i povećanje oksidacije slobodnih radikala smatraju važnom karikom u razvoju raznih bolesti. Intenzitet procesa oksidacije slobodnih radikala određen je aktivnošću sustava koji stvaraju slobodne radikale, s jedne strane, i neenzimskom zaštitom, s druge strane. Adekvatnost zaštite osigurava se koordinacijom djelovanja svih karika u ovom složenom lancu. Među čimbenicima koji štite organe i tkiva od prekomjerne peroksidacije, samo antioksidansi imaju sposobnost izravne reakcije s peroksidnim radikalima, a njihov učinak na ukupnu brzinu oksidacije slobodnih radikala znatno premašuje učinkovitost drugih čimbenika, što određuje posebnu ulogu antioksidansa u regulaciji procesa oksidacije slobodnih radikala.

Jedan od najvažnijih bioantioksidansa s izuzetno visokom antiradikalskom aktivnošću je vitamin E. Trenutno, pojam "vitamin E" objedinjuje prilično veliku skupinu prirodnih i sintetskih tokoferola, topljivih samo u mastima i organskim otapalima, koji posjeduju različite stupnjeve biološke aktivnosti. Vitamin E sudjeluje u vitalnoj aktivnosti većine organa, sustava i tkiva u tijelu, što je uglavnom zbog njegove uloge najvažnijeg regulatora oksidacije slobodnih radikala.

Treba napomenuti da je trenutno potvrđena potreba za uvođenjem takozvanog antioksidativnog kompleksa vitamina (E, A, C) kako bi se pojačala antioksidativna zaštita normalnih stanica u nizu patoloških procesa.

Selen, esencijalni oligoelement, također igra značajnu ulogu u procesima oksidacije slobodnih radikala. Nedostatak selena u hrani dovodi do niza bolesti, prvenstveno kardiovaskularnih, te smanjuje zaštitna svojstva tijela. Antioksidativni vitamini povećavaju apsorpciju selena u crijevima i pomažu u jačanju procesa antioksidativne zaštite.

Važno je koristiti brojne dodatke prehrani. Od najnovijih, najučinkovitiji su bili riblje ulje, ulje noćurka, sjemenke crnog ribiza, novozelandske dagnje, ginseng, češnjak, med. Posebno mjesto zauzimaju vitamini i mikroelementi, među kojima se posebno ističu vitamini E, A i C te mikroelement selen, što je zbog njihove sposobnosti utjecaja na procese oksidacije slobodnih radikala u tkivima.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]