Antiretrovirusni lijekovi

Antiretrovirusne lijekove pacijent treba započeti na temelju kliničkih i laboratorijskih indikacija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Koja je uloga hidroksiuree?

Hidroksiurea je od velikog interesa i istraživanja će se nastaviti kako bi se procijenila njezina potencijalna uloga kao adjuvansa u antivirusnoj terapiji. Hidroksiurea se koristi kao komponenta različitih režima visoko aktivne antiretrovirusne terapije (HAART), posebno onih koji sadrže didanozin (ddl), s kojim ima sinergističko anti-HIV djelovanje.

Ovaj novi pristup antiretrovirusnoj terapiji razvija selektivnu inhibiciju stanične ribonukleotid reduktaze hidroksiureom. Inhibicija ribonukleozidne reduktaze značajno smanjuje unutarstanične zalihe DNTP-a. Na primjer, iako hidroksiurea nije primarni antiretrovirusni agens, ona neizravno inhibira replikaciju HIV-a blokiranjem reverzne transkriptaze, koja ovisi o unutarstaničnom DNTP-u kao supstratu.

Nekoliko kliničkih studija pokazuje in vitro i in vivo učinkovitost hidroksiureje u suzbijanju replikacije HIV-a kada se koristi u kombinaciji s ddl-om i drugim nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze. Studije također sugeriraju da sposobnost hidroksiureje da ograniči broj ciljnih stanica CD4+ T-limfocita također može doprinijeti njezinoj in vivo aktivnosti u kombinaciji s antiretrovirusnim lijekovima.

Preliminarne studije pokazuju da režimi liječenja koji sadrže hidroksiureju snažno inhibiraju replikaciju virusa kada se započnu tijekom primarne serokonverzije HIV-a (vidi dolje). Najmanje jedan pacijent u maloj seriji imao je vrlo nizak provirusni rezervoar u perifernoj krvi kada je liječen hidroksiurejom, ddl-om i inhibitorima proteaze te je održavao nedetektabilno virusno opterećenje nakon prestanka HAART-a. Druga serija izvijestila je da su dva pacijenta koja su uzimala samo ddl i hidroksiureju imala sindrom odvikavanja nakon prestanka liječenja. Međutim, treća serija je otkrila da se plazma HIV RNA brzo vratila na visoke razine nakon prestanka HAART-a sa ili bez hidroksiureje tijekom primarne HIV infekcije. Međutim, jedan pacijent u ovoj studiji imao je manje od 50 kopija HIV RNA po ml plazme 46 tjedana nakon prestanka HAART-a. Ovaj slučaj sugerira da rana terapija može povremeno izazvati "remisiju" replikacije HIV-a.

Također bi bilo vrijedno istražiti potencijalne učinke hidroksiureje na rezervoar HIV-a kod pacijenata koji su postigli nedetektabilne razine RNA u plazmi na HAART-u. Hidroksiurea je relativno mala molekula koja može prodrijeti krvno-moždanu barijeru i stoga je sposobna prijeći i krvno-testisnu barijeru.

Osim toga, ovi antiretrovirusni lijekovi mogu značajno inhibirati proces djelomične reverzne transkripcije unutar reverzne transkriptaze pune duljine, korak potreban za integraciju virusa u genom domaćina. Ako se reverzna transkriptaza normalno zadržava u nekim staničnim spremnicima reproduktivnog trakta, kao u drugim staničnim bazenima, hidroksiurea može dodatno odgoditi reverznu transkripciju i smanjiti integraciju provirusa u stanicama reproduktivnog trakta. Ova hipoteza sugerira da bi hidroksiurea mogla biti glavni kandidat za smanjenje ili uklanjanje provirusnih spremnika HIV-a i replikacije virusa.

Nedavne studije su procijenile hidroksiureju, ddl i inhibitore proteaze tijekom akutne HIV infekcije. Ovaj režim je rezultirao nedetektabilnom viremijom (u kliničkim ispitivanjima) i značajno smanjio latentno inficirane CD4+ T stanice kod nekih od ovih pacijenata. Međutim, druge studije su pokazale da HAART bez hidroksiureje kod HIV infekcije također omogućuje većem udjelu pacijenata postizanje nedetektabilne virusne RNA u plazmi i može smanjiti rezervoar latentnih T stanica. Sličan pristup korištenjem nukleozidnog analoga abakavira i inhibitora proliferacije limfocita mikofenolne kiseline također može modificirati rezidualnu replikaciju HIV-a.

Jedna od metoda imunoterapije tijekom prekida HAART-a je PANDAs metoda koja uključuje hidroksiuriju koja ne uzrokuje mutaciju HIV-a i kompenzacijski ddl koji uzrokuje. Dakle, intermitentna HAART terapija je kontrolirana. Autori (Lor F. i sur., 2002.) primijetili su porast razine interferona. Ova metoda djelovanja može se usporediti s "terapeutskim" cjepivom koje kao specifični antigen inducira T-stanice.

Auto-cijepljenje

• pacijenti bez terapije zbog visokog virusnog opterećenja bez imunološkog odgovora na HIV
• Na pozadini HAART-a, razina HIV-a ispod praga ne može stimulirati HIV-specifični imunitet.
• Pacijenti tijekom pauze od HAART-a mogu pojačati svoj imunološki odgovor zbog učinka pojačanja
• Panda izaziva specifičan imunološki odgovor jer je broj HIV-a iznad granične razine koja može izazvati stanični imunološki odgovor, ali je virusno opterećenje ispod granične razine.

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

(NNRTI) su nova klasa lijekova koji zaustavljaju replikaciju HIV-a. Ovi antiretrovirusni lijekovi djeluju u istim fazama procesa kao i nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, ali na drugačiji način. Ne umeću se u rastući lanac DNK, već se izravno vežu za reverznu transkriptazu, blizu njenog katalitičkog mjesta, sprječavajući pretvorbu HIV RNA u DNK. Svaki lijek u ovoj klasi ima jedinstvenu strukturu, ali svi oni inhibiraju samo replikaciju HIV-1, ali nisu aktivni protiv HIV-2.

Temeljno ograničenje upotrebe MIOTS-a kao monoterapije povezano je s brzim razvojem virusne rezistencije; moguće je stvaranje unakrsne rezistencije virusa na različite NNRTI-je (ali ne i na nukleozidne inhibitore RT), što je povezano s pojavom mutacija u RT-u. NNRTI-ji su sinergistički s većinom nukleozidnih analoga i inhibitora proteaze, što im omogućuje učinkovitiju upotrebu u kombiniranoj terapiji.

Trenutno se u globalnoj praksi za liječenje HIV infekcije koriste tri NMIOT-a: delavirdin, pevirapin i efavirep (stocrip).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirusni lijekovi, dostupni u tabletama od 100 mg, dnevna doza je 1200 mg (400 mg x 3); 51% lijeka izlučuje se urinom, 44% stolicom.

Delavirdin se metabolizira putem citokrom P450 sustava, inhibirajući njegove enzime. Budući da je metabolizam mnogih uobičajenih lijekova također povezan s citokromskim sustavom, delavirdin ima izraženu interakciju lijekova, na primjer, s fenobarbitalom, cimetidinom, ranitidinom, cizanrinom itd. Kada se delavirdin i ddl uzimaju istovremeno, koncentracije obje tvari u plazmi se smanjuju, pa delavirdin treba uzimati jedan sat prije ili nakon uzimanja ddl-a. Naprotiv, istodobna primjena delavirdina i indinavira ili sakvinavira povećava razinu inhibitora proteaze u plazmi, pa se preporučuje smanjenje doza ovih lijekova kada se koriste zajedno s delavirdipom. Ne preporučuje se primjena rifabutina i rifampina zajedno s delavirdipom.

Najkarakterističnija manifestacija toksičnosti delavirdina je osip.

Nevirapin (Viramune, Boehringer Ingelheim) - oblik doziranja - tablete od 200 mg i oralna suspenzija. Nevirapin se izravno veže na reverznu transkriptazu, uzrokujući uništavanje katalitičkog mjesta enzima, te blokira aktivnost RNA i DNA ovisnu polimerazu. Nevirapin se ne natječe s nukleozidnim trifosfatima. Antiretrovirusni lijekovi prodiru u sve organe i tkiva, uključujući posteljicu i središnji živčani sustav. Uzimaju se prema shemi: prvih 14 dana - 200 mg x 1 put dnevno, zatim 200 mg 2 puta dnevno. Metabolizira se putem citokroma P450 sustava, inducirajući njegove enzime; 80% tvari izlučuje se urinom, 10% - stolicom.

Poznato je da ionoterapija nevirapinom brzo stvara rezistentne sojeve HIV-a, stoga se preporučuje primjena ovih antiretrovirusnih lijekova samo u kombiniranoj terapiji s antiretrovirusnim lijekovima. Postoje podaci o kombiniranoj primjeni nevirapina ddl ili s AZT/ddl kod djece sa simptomatskom HIV infekcijom. Rezultati studije pokazali su da je kombinirana terapija općenito dobro podnošljiva, međutim, ponekad su pacijenti koji su primali nevirapin bili prisiljeni prekinuti liječenje zbog teških kožnih osipa. Provode se klinička ispitivanja kako bi se dodatno proučila učinkovitost nevirapina u sprječavanju perinatalne HIV infekcije.

Viramune (nevirapin) je vrlo učinkovit i u početnoj i u održavajućoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Vrlo je važno da je viramune vrlo učinkovit i kod pacijenata s razvijenom rezistencijom na inhibitore proteaze i kod pacijenata s intolerancijom na ovu skupinu lijekova. Treba napomenuti da ovi antiretrovirusni lijekovi, normalizirajući metabolizam masti, smanjuju nuspojave inhibitora proteaze.

Viramun pacijenti dobro podnose uz dugotrajnu upotrebu, postoji iskustvo s primjenom dulje od 7 godina:

• Spektar neželjenih učinaka je predvidljiv.
• Ne utječe na mentalno stanje i ne uzrokuje lipodistrofiju.
• Dnevna doza za kombiniranu terapiju održavanja je 2 tablete jednom ili 2 puta po jedna tableta dnevno.
• Unos ne ovisi o unosu i prirodi hrane.
• Viramune je vrlo učinkovit u početnoj i održavajućoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji u djece i odraslih, s niskim i visokim virusnim opterećenjem; vrlo učinkovit i najisplativiji u sprječavanju perinatalnog prijenosa HIV-1 infekcije; učinkovit kod pacijenata s razvijenom rezistencijom na inhibitore proteaze; nema unakrsnu rezistenciju na inhibitore proteaze i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze.

Viramun® ima jedinstvenu bioraspoloživost - više od 90%; brzo prodire u sve organe i tkiva, uključujući posteljicu, živčani sustav i majčino mlijeko.

Široke mogućnosti kombiniranja u režimima s gotovo svim antiretrovirusnim lijekovima i lijekovima za liječenje oportunističkih infekcija.

U studijama koje su proveli P. Barreiro i sur., 2000., procijenjena je učinkovitost i sigurnost prelaska s inhibitora proteaze na nevirapin u bolesnika s virusnim opterećenjem manjim od 50 stanica po ml. Od 138 promatranih pacijenata koji su imali takvo virusno opterećenje i koji su primali režime liječenja koji uključuju inhibitore proteaze tijekom 6 mjeseci, 104 je prebačeno na nevirapin, a 34 je nastavilo primati prethodno liječenje. Autori su zaključili da je zamjena inhibitora proteaze nevirapinom sigurna i virološki i imunološki, pruža značajno poboljšanje kvalitete života i poboljšava promjene oblika tijela povezane s lipodistrofijom kod polovice pacijenata nakon 6 mjeseci prijema, iako razina poremećaja serumskih lipida ostaje nepromijenjena. U drugoj studiji, koju su proveli RuizL. i sur., 2001., utvrđeno je da je režim povezan s PI-jem, koji uključuje nevirapin, učinkovita alternativa za pacijente. Trostruka terapija temeljena na nevirapinu postigla je održivu kontrolu razine HIV RNA i poboljšao imunološki odgovor nakon 48 tjedana promatranja pacijenata. Prelazak na nevirapin značajno je poboljšao lipidni profil u skupini A, iako na kraju studije nije bilo razlika između skupina.

Nevirapin je vrlo učinkovit i isplativ u sprječavanju vertikalnog prijenosa HIV-a s majke na fetus. Cijena jednog tretmana je otprilike 100 puta jeftinija od drugih režima liječenja (vidi dolje). Istodobno, učestalost prijenosa HIV-a smanjuje se za 3-4 puta. Ovi antiretrovirusni lijekovi nemaju unakrsnu rezistenciju s inhibitorima proteaze i nukleozidnim analozima te se dobro podnose uz dugotrajnu upotrebu.

Interakcija nevirapina s nukleozidnim analozima (azidotimidin, videx ili HIV), kao i s inhibitorima proteaze (sakvinavir i indinavir) ne zahtijeva prilagodbu doze.

Kada se nevirapin koristi u kombinaciji s inhibitorima proteaze, oralnim kontraceptivima, rifabutinom, rifampicinom, koncentracije tih tvari u plazmi su smanjene, stoga je potrebno pažljivo praćenje.

Na 7. konferenciji o retrovirusima i oportunističkim infekcijama (San Francisco, 2000.) izviješteno je o preporučljivosti kombinacije nevirapina i kombivira. Pokazalo se da kombinacija kombivir/nevirapina ima značajno veću aktivnost od režima koji sadrži kombivir i nelfinavir. Kod pacijenata koji su primali kombinaciju kombivira i nevirapina, nakon 6 mjeseci od početka terapije, razina virusnog opterećenja značajno je smanjena, do nedetektabilne, a razina CD stanica porasla. U ovom slučaju, liječenje je propisano pacijentima s početnim virusnim opterećenjem većim od 1500 kopija RNA po ml čak i prije razvoja AIDS-a. Treba napomenuti da je 39% liječenih bili ovisnici o injekcijskim drogama i nisu primali antiretrovirusno liječenje prije ove terapije. U usporedbi s pacijentima koji su primali nelfinavir s kombivirom, kombinacija nevirapina i kombivira imala je manje nuspojava i rjeđe ju je bilo potrebno otkazati zbog bolje podnošljivosti. Međutim, prema općeprihvaćenim podacima, nelfinavir, za razliku od nevirapina, ima manje izražene nuspojave. S obzirom na to, moguće je preporučiti 2 sheme naizmjenično ili uzastopno.

Drugi NNRTI-ji su u fazi kliničkih ispitivanja, među njima su nikotiridi, nekonkurentni antiretrovirusni lijekovi, inhibitori HIV-1, jedinstvene strukture, imaju isti mehanizam djelovanja kao svi NNRTI-ji i karakterizira ih brzi razvoj virusne rezistencije.

DuPont-Merk je razvio novi nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), koji ima dugo vrijeme poluraspada (40-55 sati), što omogućuje jednokratnu dozu od 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998.). Efavirenz je trenutno odobren za upotrebu u Rusiji.

Ovi antiretrovirusni lijekovi uvedeni su 1998. U kombinaciji s dva inhibitora reverzne transkriptaze, efavirenz se pokazao učinkovitijim od inhibitora proteaze i nevirapina. Efavirenz inhibira HIV brže i dulje vrijeme, do 144 tjedna.

Prednost korištenja efavirenza u odnosu na druge lijekove je njegov dugi poluživot (48 sati). Efavirenz se dobro podnosi. Početni nuspojava na središnji živčani sustav značajno se smanjuje nakon prvih nekoliko tjedana liječenja. J. van Lunzen (2002.) predlaže novi oblik lijeka - 600 mg u jednoj tableti, koja se uzima jednom dnevno, umjesto 3 tablete od 200 mg. To olakšava unos i smanjuje faktor zaboravnosti, čime se poboljšava pridržavanje terapije.

Posebna studija (Montana trial, ANRS 091) predlaže kombinaciju novog lijeka - emitricitabina (emitricitabina) 200 mg, ddl -400 mg i efavirenza 600 mg jednokratno. Svi lijekovi se daju prije spavanja. U ovom slučaju, kod 95% pacijenata nakon 48 tjedana, razina virusnog opterećenja se smanjila, a razina CD4 T-limfocita povećala se za 209 stanica.

Domaći antiretrovirusni lijekovi

Domaći azidotimidin (timazid) proizvodi se u kapsulama od 0,1 g i preporučuje se za upotrebu u situacijama kada je indicirana upotreba regrovira, zidovudina (Glaxo Wellcome). Jedan od najučinkovitijih domaćih lijekova je fosfazid, koji proizvodi "AZT Association" pod komercijalnim nazivom nikavir (5'-H-fosfonat natrijeva sol azidotimidina), tablete od 0,2 g. Nikavir pripada klasi inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a. Antiretrovirusni lijekovi zaštićeni su ne samo ruskim, već i stranim patentima.

Nikavir je po svojoj kemijskoj strukturi, mehanizmu djelovanja i antivirusnoj aktivnosti sličan azidotimidinu (Thimazid, Retrovir), koji se široko koristi za liječenje HIV infekcije, međutim, znatno je manje toksičan za tijelo (6-8 puta), a ima i produljeno djelovanje, odnosno dulje ostaje u krvi pri terapijskoj koncentraciji, što omogućuje pretpostavku režima jednom dnevno.

U fazi predkliničkih ispitivanja također je pokazano da su bioraspoloživost i bioekvivalencija nikavira usporedive s azidotimidinom: nema mutageni, DNK-oštećujući, kancerogeni ili alergeni učinak. Štetni učinci na razvoj trudnoće zabilježeni su samo pri primjeni 20 puta većih terapijskih doza (pri primjeni 10 puta većih terapijskih doza to nije zabilježeno).

Rezultati ispitivanja pokazali su visoku terapijsku učinkovitost nikavira u bolesnika koji uzimaju antiretrovirusne lijekove i kao monoterapiju i kao dio kombinirane terapije. U velikoj većini bolesnika (73,2%) koji su uzimali nikavir uočeno je povećanje razine CD4 limfocita u prosjeku 2-3 puta, smanjenje srednje razine HIV RNA (virusnog opterećenja) u prosjeku 3-4 puta (više od 0,5 log/l). Pozitivan terapijski učinak (obnavljanje imunološkog statusa i smanjenje rizika od razvoja oportunističkih bolesti) bio je stabilan pri svim proučavanim dnevnim dozama: od 0,4 g do 1,2 g u 2-3 doze.

Standardni preporučeni režim je uzimanje Nikavira 0,4 g dva puta dnevno. Za djecu: 0,01-0,02 g po kilogramu težine u 2 doze. Preporučuje se uzimanje antiretrovirusnih lijekova prije jela i ispirati ih s čašom vode. U slučaju lezija središnjeg živčanog sustava retrovirusom, lijek se propisuje u dnevnoj dozi od 1,2 g. U slučaju teških nuspojava (malo vjerojatnih), dnevna doza se smanjuje na 0,4 g kod odraslih i na 0,005 g po kilogramu težine kod djece. Tijek liječenja je neograničen, ako je potrebno, u intermitentnim tečajevima najmanje tri mjeseca.

Nikavir dobro podnose ne samo odrasli već i djeca. Nuspojave uobičajene za druge antiretrovirusne lijekove, poput mučnine, povraćanja, glavobolje, proljeva, mialgije, anemije, trombocitopenije, neutropenije, praktički nisu uočene kod pacijenata tijekom cijelog razdoblja primjene Nikavira. Osim toga, rezultati studija pokazuju mogućnost upotrebe Nikavira kod pacijenata koji su razvili intoleranciju na azidotimidin (retrovir, timazid) tijekom prethodne terapije. Nije uočen razvoj rezistencije na Nikavir uz dugotrajnu (više od godinu dana) primjenu. Niska toksičnost lijeka otvara izglede za njegovu upotrebu kao preventivnu mjeru za rizik od HIV infekcije.

S obzirom na navedeno, postoje svi razlozi da se Nikavir smatra obećavajućim lijekom za liječenje HIV infekcije, koji ima značajne prednosti u odnosu na slične lijekove koji se trenutno koriste u globalnoj kliničkoj praksi, a stvaranje Nikavira je nesumnjivo postignuće domaće znanosti i tehnologije.

Domaći antiretrovirusni lijekovi "Nikavir" su 2-3 puta jeftiniji od stranih ("Retrovir", "Abakavir". "Epivir" Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit" Bristol-Myers Squit Corn i drugi).

Rezultati korištenja nikavira u trokomponentnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji s inhibitorima reverzne transkriptaze: nikavirom, videxom i nenukleozidnim inhibitorom viramunom kod 25 odraslih pacijenata pokazali su se vrlo učinkovitima i nisu bili popraćeni nikakvim nuspojavama. Posljednjih godina broj antiretrovirusnih lijekova stalno se povećava, liječenje HIV-pozitivnih osoba postalo je složeno i nastavlja se poboljšavati. Pri propisivanju antiretrovirusne terapije razlikuju se pacijenti s asimptomatskom i simptomatskom HIV infekcijom, a među potonjima - kategorija osoba s uznapredovalim stadijem bolesti. Pristupi propisivanju antiretrovirusne terapije u akutnoj fazi bolesti, kao i osnovni principi promjene neučinkovitih režima ili njihovih pojedinačnih komponenti, razmatraju se zasebno.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Inhibitori reverzne transkriptaze - nukleozidni analozi

Nukleozidni analozi imaju neznatno izmijenjene strukture prirodnih nukleozida - timidina, citidina, adenozina ili gvanozina. Intracelularno, pod djelovanjem staničnih enzima, ovi antiretrovirusni lijekovi pretvaraju se u aktivne trifosfatne oblike, koje HIV reverzna transkriptaza pogrešno koristi umjesto prirodnih nukleozidnih trifosfata za produljenje lanca DNA. Međutim, razlike u strukturi analoga i prirodnih nukleozida onemogućuju vezanje sljedećeg nukleotida u rastućem lancu virusne DNA, što dovodi do njegovog prekida.

Najproučavaniji antivirusni lijek uključen u kompleks antivirusnih sredstava je azidotimidin.

Azidotimidin (3'-azido,2'3'-dideoksitimidin, AZT, zidovudin, retrovir; Glaxo-Smithklein) - sintetski antiretrovirusni lijekovi, analozi prirodnog nukleozida timidina - predložen je za liječenje pacijenata s HIV infekcijom 1985. godine i dugo je bio jedan od najučinkovitijih antivirusnih sredstava.

U Rusiji se AZT proizvodi pod komercijalnim nazivom timazid. Drugi domaći nukleozidni analog, fosfazid, također je derivat azidotimidina i također je odobren za široku upotrebu.

Unutar stanice, AZT se fosforilira u svoj aktivni metabolit AZT trifosfat, koji kompetitivno inhibira dodavanje timidina rastućem lancu DNA putem RT. Zamjenom timidin trifosfata, AZT trifosfat blokira dodavanje sljedećeg nukleotida lancu DNA jer njegova 3'-azido skupina ne može formirati fosfodiestersku vezu.

AZT je selektivni inhibitor replikacije HIV-1 i HIV-2 u CD4 T-limfocitima, makrofagima, monocitima i ima sposobnost prodiranja u središnji živčani sustav kroz krvno-moždanu barijeru.

AZT se preporučuje za liječenje svih HIV-pozitivnih odraslih osoba i adolescenata s brojem CD4 limfocita manjim od 500/mm3, kao i djece s HIV infekcijom. Posljednjih godina AZT se široko koristi za kemoprofilaksu perinatalne HIV infekcije.

Ovi antiretrovirusni lijekovi dobro se apsorbiraju kada se uzimaju oralno (do 60%). Poluvrijeme eliminacije iz stanice je približno 3 sata. Akumulirano iskustvo pokazalo je da je optimalna doza za odrasle 600 mg dnevno: 200 mg x 3 puta ili 300 mg x 2 puta dnevno, ali, ovisno o stadiju HIV infekcije, toleranciji, može se smanjiti na 300 mg/dan. Prema većini europskih istraživača, doza AZT-a od 500 mg dnevno također se može smatrati optimalnom. AZT se izlučuje putem bubrega, pa kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega doze treba smanjiti.

Za djecu se antiretrovirusni lijekovi propisuju u dozi od 90-180 mg/m2 tjelesne površine svakih 6 sati.

Studije su pokazale da AZT značajno usporava replikaciju HIV-a i progresiju HIV infekcije kod pacijenata s asimptomatskom i simptomatskom HIV infekcijom te poboljšava kvalitetu života smanjenjem težine oportunističkih infekcija i neuroloških disfunkcija. Istodobno se povećava broj CD4 T stanica u tijelu i smanjuje razina virusnog opterećenja.

Nuspojave AZT-a uglavnom su povezane s potrebom za visokim dozama i toksičnošću za koštanu srž. Među njima su anemija, leukopenija i drugi simptomi - umor, osip, glavobolje, miopatija, mučnina, nesanica.

Otpornost na AZT razvija se kod većine pacijenata dugotrajnom upotrebom (više od 6 mjeseci). Kako bi se smanjio razvoj rezistentnih sojeva, preporučuje se primjena AZT-a u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Trenutno se, uz AZT, u liječenju HIV infekcije koriste i drugi nukleozidni antiretrovirusni lijekovi i analozi - didanozin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir i kombivir.

Didanozin (2',3'-dideoksiinozin, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) je sintetski antiretrovirusni lijek, analog purinskog nukleozida deoksiadenozina, i bio je drugi antiretrovirusni lijek odobren za liječenje HIV infekcije 1991. godine.

Nakon prodiranja u stanicu, didanozin se staničnim enzimima pretvara u aktivni dideoksiadenozin trifosfat, pokazujući izraženu anti-HIV-1 i anti-HIV-2 aktivnost.

U početku se ddl koristio kod odraslih bolesnika sa simptomatskom HIV infekcijom u kombinaciji s prethodno započetom AZT terapijom, kasnije se koristio u kombinaciji s drugim antivirusnim sredstvima, kao i kao monoterapija. Preporučene doze za odrasle: preko 60 kg tjelesne težine - 200 mg x 2 puta dnevno, manje od 60 kg - 125 mg x 2 puta dnevno, za djecu - 90 - 150 mg/m2 tjelesne površine svakih 12 sati.

Trenutno se predlaže propisivanje ddl-a (videxa) jednom dnevno u dozi od 400 mg za odrasle i 180-240 mg/kg dnevno za djecu.

Učinkovitost novozapočete monoterapije ddl-om za HIV infekciju približno je ista kao i monoterapija AZT-om. Međutim, prema Spruance SL i suradnicima, kod pacijenata koji su primali monoterapiju AZT-om, prelazak na monoterapiju ddl-om bio je učinkovitiji od nastavka AZT-a. Prema Englund J. i suradnicima, ddl, sam ili u kombinaciji s AZT-om, bio je učinkovitiji od samog AZT-a u liječenju HIV infekcije u djece.

Dobiveni su podaci da je in vitro didanozin (kao i analozi citidina - zalcitabin i lamivudin) aktivniji protiv neaktiviranih mononuklearnih stanica periferne krvi nego u aktiviranim stanicama, za razliku od zidovudina i stavudina, pa je racionalno koristiti kombinacije.

Najozbiljnije nuspojave ddl-a su pankreatitis, do razvoja pankreasne nekroze s fatalnim ishodom, kao i periferne neuropatije, čija se učestalost povećava s povećanjem doze. Među ostalim negativnim manifestacijama su bubrežna disfunkcija, promjene u testovima jetre. Pojava simptoma poput mučnine, bolova u trbuhu, povišene amilaze ili lipaze indikacija je za prekid terapije ddl-om dok se ne isključi pankreatitis.

Antiretrovirusne lijekove poput dapsona i ketokonazola treba uzimati 2 sata prije ddl-a jer ddl tablete mogu inhibirati želučanu apsorpciju dapsona i ketokonazola. Potreban je oprez kada se oralni ganciklovir primjenjuje istodobno s ddl-om jer povećava rizik od pankreatitisa.

Razvoj ddl-rezistentnih sojeva HIV-a događa se dugotrajnom primjenom. Studije su pokazale da kombinacija ddI/AZT ne sprječava razvoj virusne rezistencije (Scrip World Pharmaceutical News, 1998.), a smanjena osjetljivost na AZT javlja se s jednakom učestalošću kod pacijenata koji primaju AZT terapiju ili kombinaciju A3T/ddl.

Zalcitabin (2',3'-dideoksicitidin, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) je pirimidinski analog nukleozida citidina u kojem je hidroksilna skupina na položaju citidina zamijenjena atomom vodika. Nakon pretvorbe u aktivni 5'-trifosfat pomoću staničnih kinaza, postaje kompetitivni inhibitor reverzne transkriptaze.

DdC je odobren za upotrebu u kombinaciji s AZT-om kod pacijenata koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju, te kao monoterapija za zamjenu AZT-a kod osoba s progresivnom HIV infekcijom ili s intolerancijom na AZT. Studije su pokazale da kombinacija zalcitabina i zidovudina značajno povećava broj CD4+ stanica za više od 50% u odnosu na početne vrijednosti te smanjuje incidenciju stanja i smrti koje definiraju AIDS kod prethodno neliječenih HIV-om zaraženih pacijenata i kod pacijenata koji primaju antivirusnu terapiju. Trajanje terapije u prosjeku je iznosilo 143 tjedna (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Međutim, iako su velika klinička ispitivanja pokazala dobre terapijske učinke kombinirane upotrebe ddC-a i AZT-a, trenutno se preporučuje upotreba ddC-a u trojnoj terapiji koja uključuje inhibitor proteaze.

Preporučena doza za odrasle i adolescente je 0,75 mg x 3 puta dnevno, za djecu mlađu od 13 godina 0,005-0,01 mg/kg tjelesne težine svakih 8 sati.

Uobičajene nuspojave uključuju glavobolju, slabost i gastrointestinalne poremećaje. Ovi antiretrovirusni lijekovi imaju najkarakterističnije komplikacije - periferne neuropatije, koje se javljaju kod pacijenata s uznapredovalom HIV infekcijom u otprilike 1/3 slučajeva. Pankreatitis se razvija kod 1% osoba koje primaju ddC. Rijetke komplikacije uključuju steatozu jetre, ulkuse u usnoj šupljini ili jednjaku i kardiomiopatiju.

Interakcije lijekova: kombinirana primjena ddC-a s nekim lijekovima (kloramfenikol, dapson, didanozin, izoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkristin itd.) povećava rizik perifernih neuropatija. Intravenska primjena pentamidina može uzrokovati pankreatitis, stoga se njegova istodobna primjena s ddC-om ne preporučuje.

Rezistencija na ddC razvija se unutar otprilike godinu dana liječenja. Istodobna primjena ddC-a s AZT-om ne sprječava razvoj rezistencije. Moguća je unakrsna rezistencija s drugim nukleozidnim analozima (ddl, d4T, 3TC) (AmFAR-ov direktorij za liječenje AIDS-a/HIV-a, 1997.).

Stavudin (2'3'-didehidro-2',3'-deoksitimidin, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) je antiretrovirusni lijek, analog prirodnog nukleozida timidina. Aktivan je protiv HIV-1 i HIV-2. Stavudin se fosforilira u stavudin-5'-trifosfat staničnim kinazama i inhibira replikaciju virusa na dva načina: inhibicijom reverzne transkriptaze i prekidom formiranja lanca DNA.

Ne preporučuje se korištenje stavudina zajedno sa zidovudinom (AZT), jer se natječu za iste stanične enzime. Međutim, zerit se može uspješno koristiti u slučajevima kada terapija zidovudinom nije indicirana ili ju je potrebno zamijeniti. Terapijski učinak stavudina pojačava se kada se propisuje zajedno s didanozinom, lamivudinom i inhibitorima proteaze. Zerit ima svojstvo prodiranja u središnji živčani sustav, sprječavajući razvoj HIV demencije.

Doze za odrasle i adolescente: preko 60 kg težine - 40 mg x 2 puta dnevno, 30 - 60 kg težine - 30 mg x 2 puta dnevno.

Nedavno su ovi antiretrovirusni lijekovi odobreni za upotrebu kod HIV infekcije u djece u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine svakih 12 sati za djecu težine manje od 30 kg.

Nuspojave zerita uključuju poremećaje spavanja, kožne osipe, glavobolje i gastrointestinalne poremećaje. Rijetka, ali najteža manifestacija toksičnosti je periferna neuropatija ovisna o dozi. Ponekad su jetreni enzimi povišeni.

Slučajevi rezistencije na d4T bili su rijetki.

Zerit i Videx su odobreni od strane FDA kao prva linija liječenja HIV infekcije.

Prema S. Morenu (2002.), rezistencija na d4T razvija se sporije nego na AZT. Trenutno se razlikuju tri glavne nuspojave povezane s poremećajima metabolizma lipida: lipoatrofija, lipodistrofija i lipohipertrofija. Jedna studija pokazala je značajne razlike između d4T i AZT-a kod pacijenata s lipoatrofijom, ali bez hipertrofije, dok je druga studija pokazala sličnu učestalost lipodistrofije tijekom liječenja d4T i AZT-om. Jednokratna dnevna doza d4T (100 mg po tableti) (Zerit PRC) prikladna je i optimalna za pridržavanje liječenju te može poboljšati kliničke ishode.

Lamivudin (2',3'-dideoksi-3'-tacitidin, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) se koristi kod HIV infekcije od 1995. Intracelularno, ovi antiretrovirusni lijekovi se fosforiliraju u aktivni 5'-trifosfat sa staničnim poluživotom od 10,5 do 15,5 sati. Aktivni L-TP se natječe s prirodnim deoksicitidin trifosfatom za vezanje na rastući lanac provirusne DNA, čime inhibira HIV RT.

Antiretrovirusni lijekovi imaju visoku bioraspoloživost kada se uzimaju oralno (86%), izlučuju se putem bubrega, uzimaju se po 150 mg dva puta dnevno (za odrasle i adolescente tjelesne težine preko 50 kg), djeci mlađoj od 13 godina propisuje se 4 mg/kg tjelesne težine svakih 12 sati.

Utvrđen je sinergizam djelovanja lamivudina i retrovira. Kombiniranom terapijom odgađa se pojava sojeva HIV-a otpornih na kemoterapiju. Dobar antivirusni učinak zabilježen je i pri primjeni ZTS-a u kombinaciji s d4T i inhibitorima proteaze. Lamivudin se uspješno koristi za liječenje ne samo HIV infekcije, već i kroničnog virusnog hepatitisa B. Prednost lamivudina u odnosu na druge inhibitore reverzne transkriptaze je mogućnost korištenja dva puta dnevno, što značajno olakšava provedbu kombinirane terapije.

Primjena AZT/ZTS i kombinacija AZT/ZTS/indinavir kod HIV infekcije u djece se proučava.

Lamivudin ima minimalnu toksičnost. Prilikom uzimanja mogu se pojaviti simptomi poput glavobolje, mučnine, proljeva, neuropatije, neutropenije i anemije.

Poznato je da se otpornost na ART razvila kod pacijenata koji su uzimali antiretrovirusne lijekove dulje od 12 tjedana.

GlaxoSmithKline također proizvodi kombinirane antiretrovirusne lijekove - Combivir, čija jedna tableta sadrži dva nukleozidna analoga - Retrovir (zidovudin) - 300 mg i Epivir (lamivudin) - 150 mg. Combivir se uzima 1 tableta dva puta dnevno, što značajno pojednostavljuje provedbu kombinirane terapije. Antiretrovirusni lijekovi dobro se kombiniraju s drugim lijekovima i pokazuju maksimalna supresivna svojstva u trostrukoj terapiji, preporučuju se HIV-pozitivnim pacijentima koji započinju antivirusnu terapiju ili su već primali druge antiretrovirusne lijekove. Combivir jasno usporava napredovanje HIV bolesti i smanjuje smrtnost.

Najčešće nuspojave Combivira su glavobolja (35%), mučnina (33%), umor/malaksanost (27%), nazalni znakovi i simptomi (20%), kao i manifestacije izravno povezane s njegovom komponentom zidovudinom, poput neutropenije, anemije i, uz dugotrajnu primjenu, miopatije.

Primjena Combivira se ne preporučuje kod djece mlađe od 12 godina, pacijenata tjelesne težine manje od 110 funti (otprilike 50 kg) ili pacijenata s bubrežnim zatajenjem.

Azidotimidin (retrovir), HIV (zalcitabin), videx (didanozin), lamivudin (epivir), stavudin (zerit) i combivir odobreni su za upotrebu u našoj zemlji.

Još jedan novi lijek iz skupine nukleozidnih analoga, abakavir, trenutno je podvrgnut kliničkim ispitivanjima.

Abakavir ili Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovirusni lijekovi, analozi prirodnog gvanozina, imaju jedinstvene unutarstanične puteve fosforilacije, što ih razlikuje od prethodnih nukleozidnih analoga. Uzimaju se u dozi od 300 mg x 2 puta dnevno. Ima dobru bioraspoloživost kada se uzima oralno, sposoban je prodrijeti u središnji živčani sustav.

Studije su pokazale da abakavir, kada se koristi sam, značajno smanjuje razinu virusnog opterećenja, a kada se koristi u kombinaciji s AZT-om i 3TC-om, kao i s inhibitorima proteaze (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), razina virusnog opterećenja postaje nedetektabilna. Kliničke studije su pokazale da su pacijenti na terapiji ddl-om ili d4T-om bolje reagirali na dodatak abakavira od onih koji su primali AZT ili AZT/3TC.

Abakavir se općenito dobro podnosi. Prilikom njegove primjene ponekad su se javljale alergijske reakcije (2-5%), neutropenija, kožni osip, mučnina, glavobolja ili bolovi u trbuhu, proljev, ali nepravovremeno prepoznate reakcije preosjetljivosti mogu dovesti do ozbiljnih posljedica ili čak smrti pacijenta. Klinička ispitivanja nisu otkrila nikakvu unakrsnu interakciju abakavira s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Rijetki slučajevi rezistentnih sojeva HIV-a zabilježeni su kod monoterapije abakavirom tijekom 12-24 tjedna, međutim, terapija AZT-om ili 3TC-om može uzrokovati unakrsnu rezistenciju na abakavir.

Adefovir dipivoksil (Preveon, Gilead Sciences) je prvi antiretrovirusni lijek nukleotidnog analoga koji već sadrži monofosfatnu skupinu (adenozin monofosfat), što olakšava daljnje faze fosforilacije, što ga čini aktivnijim protiv širokog raspona stanica, posebno onih u mirovanju. Adefovir ima dugo vrijeme poluraspada u stanici, što omogućuje primjenu antiretrovirusnih lijekova jednom dnevno u dozi od 1200 mg. Izlučuje se bubrezima. Interakcije adefovira s drugim antivirusnim sredstvima do danas nisu dovoljno proučene. Utvrđeno je da adefovir pokazuje aktivnost protiv drugih virusnih uzročnika, poput virusa hepatitisa B i citomegalovirusa (CMV), što ga čini obećavajućim za primjenu kod pacijenata s HIV infekcijom s virusnim hepatitisom B i CMV infekcijom.

Razvijeni su i pripremljeni za kliničko ispitivanje novi antiretrovirusni lijekovi tvrtke GlaxoSmithKline: Trizivir, koji sadrži 300 mg retrovira, 150 mg epivira i 300 mg abakavira, a preporučuje se uporaba 1 tablete 2 puta dnevno.

Uvođenje još jednog od najmoćnijih nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, abakavira, u Combivir pomoći će u prevladavanju razvoja rezistencije na Retrovir i Epivir.

Iskustvo s kombinacijama dvaju nukleozidnih analoga pokazalo je da je, općenito, kombinirana nukleozidna terapija (AZT/ddl, AZT/ddC ili AZT/3TC) učinkovitija od mono-AZT ili ddl terapije, ali nukleozidni analozi imaju nedostatke: HIV reverzna transkriptaza brzo mutira i postaje neosjetljiva na lijekove, što zauzvrat može uzrokovati nuspojave, pa je potrebno koristiti nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze s inhibitorima drugih HIV enzima, posebno inhibitorima C proteaze.