Antiretrovirusni lijekovi

Pacijent mora započeti antiretrovirusne lijekove na temelju kliničkih i laboratorijskih indikacija.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Koja je uloga hidroksiuree?

Hidroksiurea je od velikog interesa, stoga će studije nastaviti procjenjivati svoju potencijalnu ulogu kao antivirusni terapijski asistent. Hidroksiurea je korištena kao komponenta raznih načina visoko aktivne antiretrovirusne terapije (HAART), posebno onih koji sadrže didanozin (ddl), s kojim ima sinergistički anti-HIV učinak.

Ovaj novi pristup antiretrovirusnoj terapiji razvija selektivnu inhibiciju hidroksiuree stanične ribonukleotidne reduktaze. Inhibicija ribonukleaze reduktaze značajno smanjuje intracelularne baze dioksiribonukleozid trifosfata. Kao takva, iako ne primarnim hidroksiuree antiretrovirusnog sredstva, inhibira replikaciju HIV indirektno blokiranje reverzne transkriptaze, koja ovisi o intracelularne dioksiribonukleozidnogo trifosfat kao supstrata.

Neke kliničke studije pokazuju in vitro i in vivo učinkovitost hidroksiuree za suzbijanje replikacije HIV-a kada se koristi u kombinaciji s ddl i drugim inhibitorima nukleozidne reverzne transkriptaze. Istraživanja također upućuju da sposobnost hidroksiuree da ograniči broj CD4 + T limfocita ciljnih stanica može također pridonijeti aktivnosti ovog lijeka in vivo u kombinaciji s antiretrovirusnim lijekovima.

Prethodne studije pokazuju da režimi koji sadrže hidroksiurea uvelike inhibiraju virusnu replikaciju ako počinju u razdoblju primarne HIV serokonverzije (vidi dolje). Najmanje jedan pacijent imao mali skupinu vrlo niskim proviralne spremnika u perifernoj krvi nakon tretmana hidroksiure, ddl i inhibitora proteaze i održava nedetektabilnu viremiju nakon prestanka HAART. U drugoj skupini, izvijestili smo da su dva bolesnika koja su imala samo ddl i hidroksiureu imala sindrom povlačenja nakon prekida liječenja. Treća skupina, međutim, otkrila je da se HIV RNA u plazmi brzo vraća na visoku razinu nakon prestanka HAART s ili bez hidroksiuree tijekom primarne HIV infekcije. Međutim, jedan pacijent u ovoj studiji imao je manje od 50 kopija HIV RNA u ml plazme 46 tjedana nakon prestanka HAART. Ovaj slučaj sugerira da rana terapija može ponekad izazvati "remisiju" replikacije HIV-a.

Također ima smisla istražiti potencijalni učinak hidroksiureje na rezervoar HIV-a kod bolesnika koji su postigli neodgojiva razina plazme RNA na HAART. Hidroksiurea je relativno mala molekula koja može prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i stoga je također sposobna prelaziti barijeru krvne žile.

Osim toga, ta antiretroviralna značajno može inhibirati djelomično proces obrnutim prepisivanjem u punoj dužini reverznu transkripciju, korak potreban za integraciju virusa u genom domaćina. Ako reverzne transkriptaze normalno zadržavaju u nekim staničnim rezervoara reproduktivnog sustava, kao i na drugim staničnih skupina, hidroksiurea može dodatno odgoditi reverznatranskripcijska i niže proviralna integracija u stanicama reproduktivnog sustava. Ova hipoteza sugerira da hidroksiurea može biti glavni kandidat za smanjenje ili zaustavljanje razvoja rezervoara HIV provirusa i virusa koji se replicira.

Nedavne studije su procijenile hidroksiureu, ddl i inhibitore proteaze tijekom akutne HIV infekcije. Ovaj režim doveo je do nedetektabilne viremije (u kliničkim ispitivanjima) i značajno smanjio latente zaražene CD4 + T limfocite kod nekih od ovih pacijenata. Druge studije su, međutim, pokazale da HAART bez hidroksiuree u HIV infekciji također dozvoljava većini bolesnika da postignu nedetektabilnu virusnu RNA u plazmi i mogu smanjiti latentni rezervoar T limfocita. Ovaj pristup, koristeći nukleozidni analog abacavira i inhibitora proliferacije limfocita mikofenolne kiseline, također može promijeniti rezidualnu replikaciju HIV-a.

Jedna od metoda imunoterapije u prekidu HAART je metoda PANDA, koja uključuje hidroksiuriju, koja ne uzrokuje mutaciju HIV-a, te je kompenzacijska DDL koja uzrokuje. Tako se prati periodična HAART terapija. Autori (Lor F. I sur., 2002) zabilježili su porast razine interferona. Ova metoda djelovanja može se usporediti s "terapijskim" cjepivom, koji kao specifični antigen inducira T stanice.

Autovaktsinatsiya

• bolesnika bez terapije zbog visokog viralnog opterećenja bez imunološkog odgovora na HIV
• na pozadini HAART ispod praga, razina HIV-a ne može stimulirati specifični HIV imunitet
• pacijenti tijekom prekida HAART mogu, zbog pojačane učinkovitosti, povećati imunološki odgovor
• Panda uzrokuje specifični imunološki odgovor, jer je broj HIV-a iznad razine praga koji može povećati stanični imuni odgovor, ali je virusni opterećenje ispod razine praga.

Non-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

(NNRTI) je najnovija skupina tvari koje zaustavljaju replikaciju HIV-a. Ti antiretrovirusni lijekovi djeluju u istim fazama postupka kao i nukleozidni RT inhibitori, ali na drugačiji način. Oni se ne integriraju u rastući lanac DNK, već se izravno vežu na reverznu transkriptazu, u blizini svog katalitičkog mjesta, sprečavaju pretvorbu HIV RNA u DNA. Svaki od lijekova u ovoj klasi ima jedinstvenu strukturu, ali svi oni potiskuju samo replikaciju HIV-1, ali nisu aktivni protiv HIV-2.

Glavni ograničenje MPIOT kao monoterapija zbog brzog razvitku virusne rezistencije, mogu formirati unakrsnu otpornost na različite virusa NNRTI (ali ne nukleozidne inhibitore RT), koji je povezan s pojavom mutacija u RT. NNRTIs sinergistički su s većinom nukleozidnih analoga i inhibitora proteaze. što omogućuje njihovu bržu upotrebu u kombiniranoj terapiji.

Trenutačno se u svjetskoj praksi za terapiju HIV infekcije koriste tri NMIOT-delavirdina, peviapin, efavirep (stokryp).

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirusi su na raspolaganju u tabletama od 100 mg, dnevna doza je 1200 mg (400 mg x 3); 51% lijeka se izlučuje u urinu, 44% - s izmetom.

Delavirdin metabolizira citokrom-P450 je potiskivanja. Budući da je metabolizam mnogih od najčešćih lijekova također je povezana s citokrom delavirdin je označena interakcije lijeka, npr, fenobarbital, cimetidin, ranitidin, tsizanrinom et al. Istovremeni prijem dclavirdin i DDL smanjena koncentracija u plazmi kao tvar i drugi, pa delavirdin treba uzeti jedan sat prije ili nakon prijema DDL. Nasuprot tome, istovremena primjena delavirdin, indinavir ili sakvinavira i povećava razine u plazmi protsazy inhibitore, preporučljivo je smanjiti doze ovih sredstava kada se koriste zajedno s delavirdipom. Ne preporuča se koristiti u kombinaciji s delavirdin rifabutin i rifampiiin.

Najčešća manifestacija toksičnosti delavirdina je osip.

Nevirapin (Viramune, Behringer Ingelheim) - oblik doziranja - tablete 200 mg i suspenzija za oralnu primjenu. Nevirapin se izravno kombinira s reverznom trapskriptazom, uzrokujući uništavanje katalitičkog mjesta enzima i blokira RNA i aktivnost polimeraze koja ovisi o DNA. Nevirapin se ne natječe s nukleozidnim trifosfatima. Antiretrovirusni lijekovi prodiru u sve organe i tkiva, uključujući placentu i središnji živčani sustav. Uzima se prema shemi: prva 14 dana - 200 mg x jednom dnevno, a zatim 200 mg 2 puta dnevno. Metaboliziran sustavom citokroma P450. Induciranje njegovih enzima; 80% tvari se izlučuje u urinu. 10% s izmetom.

Poznato je da s ionoterapijom nevirapinom brzo nastaju otporni sojevi HIV-a, stoga se preporučuje korištenje ovih antiretrovirusnih lijekova samo u složenoj terapiji antiretrovirusnim lijekovima. Postoje dokazi o kombiniranoj upotrebi nevirapina ddl ili AZT / ddl kod djece s simptomatskom HIV infekcijom. Rezultati istraživanja pokazali su da je kombinirana terapija dobro iskrivljena, međutim, ponekad bolesnici koji su primali nevirapin morali su prekinuti liječenje zbog teških kožnih osipa. Kliničke studije su u tijeku, ali daljnja studija učinkovitosti nevirapina u prevenciji perinatalne HIV infekcije.

Viramune (nevirapin) je vrlo učinkovit u primarnoj i potpornoj antiretrovirusnoj kombiniranoj terapiji. Vrlo je važno da je viramune vrlo učinkovit i kod bolesnika s razvijenom rezistencijom na inhibitore proteaze i kod bolesnika s netolerancijom na ovu skupinu lijekova. Treba napomenuti da ti antiretrovirusni lijekovi, normalizacijom metabolizma masti, smanjuju nuspojave inhibitora proteaze.

Viramune se dobro podnosi pacijenata s produljenom uporabom, ima iskustva u uporabi tijekom više od 7 godina:

• Raspon neželjenih učinaka je predvidljiv.
• Ne utječe na mentalni status i ne uzrokuje lipodistrofiju.
• Dnevna doza za održavanje kombinirane terapije je 2 tablete jednom ili dva puta dnevno, jedna tableta.
• Recepcija ne ovisi o prijemu i prirodi hrane.
• Viramune je vrlo učinkovit u inicijalnoj i potpornoj antiretrovirusnoj kombiniranoj terapiji kod djece i odraslih, s niskim i visokim virusnim opterećenjem; je vrlo učinkovit i najučinkovitiji u sprječavanju perinatalnog prijenosa infekcije HIV-1; Djelotvoran je kod bolesnika s razvijenom rezistencijom na inhibitore proteaze; nema križnu otpornost na inhibitore proteaze i inhibitore nukleozidne reverzne transkriptaze.

Viramune® ima jedinstvenu biodostupnost - više od 90%; brzo prodire u sve organe i tkiva, uključujući placentu, živčani sustav i majčino mlijeko.

Široke mogućnosti kombinacije u shemama sa gotovo svim antiretrovirusnim lijekovima i pripravcima za liječenje oportunističkih infekcija.

U studijama P.Barreiro et al., 2000, procijenila učinkovitost i sigurnost prijelaza od inhibitora proteaze nevirapin u bolesnika s virusnog opterećenja, manja od 50 stanica po ml. Od 138 promatranih pacijenata koji su imali virusa u krvi i primili u roku od 6 mjeseci od režima liječenja koji uključuju inhibitore proteaze, 104 prebacio na nevirapin, a 34 je nastavio primati tretman za bivše. Autori su zaključili da je zamjena inhibitora proteaze nevirapina je sigurno u virološkog uvjetima i imunološki, omogućuje značajno poboljšanje u kvaliteti života i polovice pacijenata poboljšava promjene oblika tijela povezane s lipodistrofije u 6. Mjesecu prijem, iako je razina poremećaja lipida u serumu ostaje nepromijenjena , U drugoj studiji koju je proveo RuizL. Et al., 2001, pokazalo je da su terapijski postupci povezani s PI, uključujući nevirapin, pokazali učinkovitu alternativu za pacijente. Trostruki terapija temelji se na nevirapin dosegao zadržati kontrolu nad plazma HIV RNA razine i poboljšati odgovor nakon 48 tjedana praćenja bolesnika. Prebacivanje na nevirapin značajno je poboljšalo profil lipida u skupini A, iako nije bilo razlike između skupina na kraju studije.

Nevirapin je vrlo učinkovit i ekonomičan u sprječavanju vertikalnog prijenosa HIV-a od majke do fetusa. Trošak liječenja je približno 100 puta jeftiniji od ostalih režima liječenja (vidi dolje). Istodobno, učestalost prijenosa HIV-a smanjuje se 3-4 puta. Ovi antiretrovirusni lijekovi nemaju križnu rezistenciju s inhibitorima proteaze i nukleozidnim analogima i dobro se toleriraju za dugotrajnu upotrebu.

Interakcija s nevirapin nukleozidnih analoga (AZT, didanozin ili hividom) i inhibitori proteaze (sekvinavirom i indinavira) ne zahtijevaju korekciju režim doziranja.

U kombinaciji s nevirapinom s inhibitorima proteaze, oralni kontraceptivi, rifabutin, rifampicin, smanjuju se koncentracije ovih tvari u plazmi i pažljivo praćenje.

Na 7. Konferenciji o retrovirusima i oportunističkim infekcijama (San Francisco, 2000), izvijestili smo o preporučljivosti kombinacije nevirapina s combivirom. Pokazalo se da Combivir / nevirapin ima značajno veću aktivnost od režima koji sadrže combivir i nelfinavir. U bolesnika koji su primili kombinaciju kombinacije virovir i nevirapina, 6 mjeseci nakon početka terapije, razina viralnog opterećenja znatno je smanjena, do neprepoznatljivog i povećanja razine CD stanica. U ovom slučaju pacijenti su propisani liječenjem s početnim virusnim opterećenjem većim od 1500 kopija RNA u ml, čak i prije početka AIDS-a. Treba napomenuti da je 39% liječenih bilo injekcijskih korisnika droga i nije primilo antiretrovirusnu terapiju prije ove terapije. U usporedbi s pacijentima koji su primali kombinaciju nelfinavira, u bolesnika je kombinacija nevirapina + combivera rijetko davala nuspojave i rijetko je morala biti otkazana zbog bolje podnošljivosti. Međutim, prema općeprihvaćenim podacima, nelfinavir za razliku od nevirapina ima manje izražene nuspojave djelovanja. S obzirom na to, moguće je preporučiti 2 shema alternativno ili uzastopno.

Drugi NNRTI pod kliničkim ispitivanjima uključujući nihlovirid - antiretrovirusi nekonkurentne inhibitori HIV-1, su jedinstveni u strukturi imaju isti za sve NNRTI mehanizam djelovanja, naznačen time, brzim razvojem virusne rezistencije.

DuPont-Merk tvrtka je razvila novi inhibitor nenukleozidne reverzne transkriptaze Efavirenza (Efavirenza, Sustiva, DMP-266, Sustiva), koji ima poluvijek (40-55 sati) u vezi s onim što je moguće u jednoj dozi usisa od 600 g / Cit ( AIDS Klinička njega, 1998). Trenutno, efavirenz odobren je za uporabu u Rusiji.

Ovi antiretrovirusni lijekovi uvedeni su 1998. Godine. U kombinaciji s dva inhibitora reverzne transkriptaze, efavirenz je bio učinkovitiji od inhibitora proteaze i nevirapina. Efavirenz je brži i dulji inhibira HIV do 144 tjedana.

Prednost korištenja efavirenza prije drugih lijekova je njegov dugi poluživot (48 sati). Efavirenza se dobro podnosi. Početna nuspojava na CNS znatno se smanjuje nakon prvih nekoliko tjedana liječenja. J. Van Lunzen (2002) nudi novi oblik lijeka - 600 mg u jednoj tableti, koji se uzima jednom dnevno umjesto 3 tablete od 200 mg. To olakšava primanje i smanjuje faktor zaborava, čime se poboljšava prianjanje na terapiju.

U specifična studija (Montana suđenja, ANRs 091) predlaže novi lijek u kombinaciji - emitratsitabin (emitricitabine) 200 mg, DDL -400 mg i efavirenz 600 mg jedanput. Svi lijekovi se daju prije spavanja. U 95% pacijenata, nakon 48 tjedana, razina viralnog opterećenja smanjena, a razina CD4 T-limfocita povećana je za 209 stanica.

Domaći antiretrovirusni lijekovi

Domaće azidotimidin (timazid) proizveden u kapsule od 0.1 g i preporučeno je za upotrebu u situacijama gdje je primjena prikazana regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Jedan od najučinkovitijih lijekova je domaća fosfazid, koji izdaje „Association” AZT pod trgovačkim imenom Nikavir (5'-H-fosfonat natrijeva sol azidotimidin), 0,2 g tablete Nikavir odnosi se na klasu inhibitora HIV reverzne transkriptaze. Antiretrovirusni lijekovi zaštićuju se ne samo ruski, nego i strani patenti.

Nikavir sličan široko se koriste za liječenje infekcije HIV-om je azidotimidin (Timazid, Retrovir®) u svojoj kemijskoj strukturi, mehanizam djelovanja, antivirusnu aktivnost, međutim, znatno manje toksičan za tijelo (6-8 puta), a ima dugotrajno djelovanje, tj dulje traje u krvi u terapijskoj koncentraciji, što omogućuje da jednom dnevno uzmete uzorak njegove primjene.

U pretkliničkim testiranja, također je pokazalo da je bioraspoloživost i bioekvivalencije Nikavir usporedivi s azidotimidin on nema mutageni. DNK-štetni, kancerogeni i alergijski učinci. Neželjeni učinak na razvoj fetusa tijekom trudnoće zabilježen je samo uz uporabu 20-strukih terapeutskih vina (nisu zabilježene 10-terapeutske doze).

Rezultati testova pokazali su visoku terapeutsku učinkovitost nicavir u bolesnika koji su koristili antiretrovirusne lijekove kako u monoterapiji tako iu kombiniranoj terapiji. Povećane CD4 limfocita u prosječno smanjenje 2-3 puta na srednji plazmi (HIV RNK virusa za) prosječnih 3-4 puta (više od 0,5 log / L nisu primijećeni kod većine pacijenata (73,2% ). Izvodi Nikavir pozitivan terapeutski učinak (vraćanje imunološkog statusa i smanjenje opasnosti od razvoja oportunističkih infekcija) provodi kontinuirana na svim ispitivanim dnevnim dozama od 0,4 g do 1.2 g 2-3 sata.

Kao standard, preporučuje se režim za primjenu niacivira do 0,4 g dva puta dnevno. Za djecu: 0,01-0,02 g po kilogramu težine u 2 podijeljene doze. Preporuča se uzimanje antiretrovirusnih lijekova prije jela i piti čašom vode. U lezija u centralnom živčanom sustavu retrovirusni lijeka primjenjuje u dnevnoj dozi od 1,2 g Mjereno štetne događaje (vjerojatno), dnevna doza se smanji na 0,4 g za odrasle i do 0,005 grama po kilogramu tjelesne težine u djece. Tijek liječenja - neograničeno, ako je potrebno, povremene tečajeve najmanje tri mjeseca.

Nicavir dobro podnosi ne samo odrasli, nego i djeca. Zajedničko za druge antiretroviralne lijekove nuspojave, kao što su mučnina, povraćanje, glavobolja, proljev, mialgija, anemija, trombocitopenija, neutropenija jedva promatrane u bolesnika tijekom cijelog razdoblja primjene Nikavir. Osim toga, rezultati studije pokazuju mogućnost korištenja nicavir za pacijente koji su razvili netoleranciju na azidotimidin (retrovir, timazid) tijekom prethodne terapije. Nije bilo razvitka otpornosti na nicavir za dugo (više od godinu dana) prijem. Niska toksičnost lijeka otvara mogućnost korištenja kao preventivnog sredstva u opasnosti od infekcije HIV-om.

S obzirom na navedeno, tamo je svaki razlog da vjerujemo Nikavir obećavajući lijek za liječenje infekcije HIV-om, imaju značajne prednosti u odnosu na slične lijekove koji se trenutno koriste u svijetu kliničke prakse i stvaranje Nikavir - nesumnjivo ostvarivanju nacionalne znanosti i tehnologije.

Domaće antiretrovirusne tvari "Nikavir" 2-3 puta jeftinije stranih ( «Retrovir®», «Abakavir». «Epivir» Glaxo Wellcome LNC «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit Kukuruz i drugi).

Rezultati primjene Nikavir trodjelna kombinacija antiretroviralne terapije sa inhibitora reverzne transkriptaze: Nikavir, Videx i ne-nukleozidni inhibitor Viramune u 25 odraslih bolesnika pokazali su se vrlo učinkovit, a ne uz nuspojava. Posljednjih godina broj antiretrovirusnih lijekova stalno raste, liječenje HIV pozitivnih osoba postaje složeno i nastavlja se poboljšavati. Prilikom postavljanja antiretrovirusne terapije, bolesnici s asimptomatskom i simptomatskom HIV infekcijom dijele se, a među njima i kategoriju osoba s naprednom bolesti. Odvojeno, smatra pristupi antiretrovirusne terapije akutne faze bolesti, kao i osnovna načela za promjenu načina ili neučinkovita njihove pojedinačne komponente.

[8], [9], [10], [11], [12],

Inhibitori reverzne transkriptaze - analozi nukleozida

Analozi nukleozida imaju blago promijenjenu strukturu prirodnih nukleozida - timidin, citidin, adenozin ili guanozin. Intracelularno staničnim enzimima ovi antiretrovirusi se prevodi u aktivni oblik koji trifosfat pogrešno HIV reverzne transkriptaze se koristi umjesto prirodnih nukleozid-trifosfata za DNA lanca istezanja. Međutim, razlike u strukturi analoga i prirodnih nukleozida omogućuju nemogućnost vezanja sljedećeg nukleotida u rastući lanac virusne DNA, što dovodi do njegovog prestanka.

Najčešće proučavan antiretrovirusni lijek uključen u kompleks antivirusnih sredstava je azidotimidin.

AZT (3'-azido-2'3' dideoksitimidin, AZT, zidovudin, Retrovir®; Glaxo-Smithklein) - sintetska anti-retrovirusni lijekovi, analozi prirodnih nukleozida timidin - predložen je za liječenje pacijenata s HIV infekcijom 1985 i dugo bio je jedan od najučinkovitijih antivirusnih sredstava.

U Rusiji, AZT je komercijalno dostupan kao timazid. Drugi domaći nukleozid analogni fosfazid je također derivat azidotimidina, također je odobren za široku primjenu.

Fosforilirani AZT u stanicama, prevodi se u aktivni metabolit AZT-trifosfat, koji kompetitivno inhibira vezivanje timidina u DNK u rastući lanac se provodi s. Zamjenom timidin, AZT-trifosfat nukleotidni blokova uz spajanje DNA lanca, jer mu Z'-azido skupina ne može tvoriti fosfodiestersku vezu.

AZT yavpyaetsya selektivni inhibitor replikacije HIV-1 i HIV-2 u CD4 T limfocita, monocita, makrofaga, je u stanju prodrijeti do CNS kroz barijeru krv-mozak.

AZT se preporuča za liječenje svih HIV-pozitivnih odraslih i adolescenata s C04-limfocitnim brojem manjim od 500 / mm3, kao i djece s HIV infekcijom. Posljednjih godina AZT se široko koristi u svrhu kemoprofilaksa perinatalne HIV infekcije.

Ti antiretrovirusni lijekovi dobro se apsorbiraju kada se uzimaju oralno (do 60%). Poluživot stanice je oko 3 sata. Iskustvo je pokazalo da je optimalna doza za odrasle je 600 mg po danu: 200 mg x 3 puta ili 300 mg x 2 puta na dan, a ovisno o stadiju infekcije HIV-om, tolerancija može biti smanjen do 300 mg / d. Prema većini europskih istraživača, doza AZT 500 mg dnevno također se može smatrati optimalnom. AZT se izlučuje bubrega, stoga, u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega, doze treba smanjiti.

Djeci dobivaju antiretrovirusne lijekove brzinom od 90-180 mg / m2 površine tijela svakih 6 sati.

Naše studije su pokazale da AZT jasno usporava replikaciju HIV-a i napredovanje HIV-infekcije u bolesnika s asimptomatske i simptomatske HIV infekcije i poboljšava kvalitetu života, smanjuje težinu oportunističkih infekcija i neuroloških poremećaja. U ovom slučaju, tijelo povećava broj CD4 T stanica i smanjuje razinu viralnog opterećenja.

Nuspojave AZT uglavnom su povezane s potrebom za velikim dozama i toksičnosti koštanoj srži. Među njima su anemija, leukopenija i drugi simptomi - umor, osip, glavobolja, miopatije, mučnina, nesanica.

Otpornost na AZT formirana je u većini bolesnika s dugotrajnim primanjem (više od 6 mjeseci). Kako bi se smanjila proizvodnja otpornih sojeva, preporučuje se uporaba AZT u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Trenutačno, zajedno s AZT u liječenju infekcije HIV-om koriste druge nukleozidnih analoga i antiretrovirusnih lijekova - DDI, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir i Combivir®.

Didanozin (2”, 3'-dideoksiinozin, ddl, Videx, Bristol-Myers Squibb) - sintetski antiretrovirusna sredstva, analozi nukleozida dezoksiadenozina purina je drugo antiretrovirusno sredstvo odobreno za liječenje infekcije HIV-om u 1991 godini.

Nakon penetracije u stanicu, didanozin je preveden staničnim enzimima u aktivni dideoksiadenozin trifosfat, pokazujući izraženu anti-HIV-1 i anti-HIV-2 aktivnost.

Početku ddl koristi u odraslih pacijenata sa simptomatičnim HIV infekcije u kombinaciji sa prethodno započela AZT terapijom, potom se koristiti u kombinaciji s drugim antivirusnim sredstvima, kao monoterapija. Preporučene doze za odrasle od 60 kg tjelesne težine - 200 mgh2 puta dnevno, manje od 60 kg-125 mg x 2 puta dnevno, za djecu - 90 - 150 mg / m2 površine tijela svaka 12 sata.

Trenutno, ddl (vidix) predlaže se propisati jednom dnevno za 400 mg odraslih i 180-240 mg / kg na dan za djecu.

Učinkovitost prve započete DDL monoterapije HIV infekcije je otprilike isto kao i AZT-monoterapija. Međutim, prema Spruance SL i sur. U bolesnika koji su primali AZT-monoterapiju, prijelaz na ddl monoterapiju bio je učinkovitiji od stalne uporabe AZT. Prema Englund J. I sur., Ddl, bilo sami ili u kombinaciji s AZT. Bio učinkovitiji od jednog AZT u liječenju HIV infekcije kod djece.

Postoje dokazi da je in vitro didanozin (i analozi citidina - zalcitabin, lamivudin) i aktivni protiv ne-aktivirani mononuklearnih stanica periferne krvi u odnosu na stanice aktivirane, za razliku od AZT i stavudin, dakle učinkovita upotreba kombinacija.

Najozbiljnije nuspojave ddl su pankreatitis, do razvoja gušterače nekroze s fatalnim ishodom, kao i perifernih neuropatija, njihova učestalost povećava s povećanjem doze. Među ostalim negativnim pojavama su kršenja funkcije bubrega, promjene u testovima jetre. Pojava simptoma kao što je mučnina, bol u trbuhu, povećana amilaza ili lipaza su indikacije za pauzu u liječenju DDL prije nego što je isključen pankreatitis.

Takvi anti-retrovirusni lijekovi, kao što su odbacivanjem, ketokonazol treba uzeti kroz 2 sata prije primanja DSL, jer DSL tablete mogu inhibirati želučani apsorpcije dapson i ketokonazol. Oprez treba provesti kada se kombinira oralni ganciklovir s ddl, jer to povećava rizik od pankreatitisa.

Razvoj otpornih sojeva HIV-a rezultira dugotrajnim primanjem HIV-a. Studije su pokazale da kombinacija ddl / AZT nije spriječilo nastanak virusne rezistencije (kratki World Farmaceutski News, 1998), asnizhenie osjetljivost na AZT razvija s jednakom učestalošću u bolesnika liječenih AZT terapijom ili kombinacijom A3T / DSL.

DDC (2”, Z '= dideoksicitidin, ddC, hivid, Hoffmann-La Roche) - pirimidinski nukleozidni analog citidin u kojima je hidroksilna skupina zamijenjena zu položaj vodika. Nakon pretvorbe u aktivni 5'-trifosfat pod djelovanjem staničnih kinaza, ona postaje kompetitivni inhibitor reverzne transkriptaze.

DDC, odobren je za uporabu u kombinaciji s AZT u pacijenata koji su prethodno tretirani s antiretrovirusne terapije, kao i AZT monoterapija za zamjenu u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcije ili za netolerantne AZT. Studije su pokazale da kombinacija zalcitabin i zidovudin značajno povećava sadržaj CD4 + stanica je više od 50% od početne vrijednosti, smanjena učestalost stanja definiranja dijagnozu AIDS i uginuće kod netretiranih bolesnika zaraženih HIV-om i pacijenata koji primaju antivirusno terapija. Trajanje terapije iznosilo je u prosjeku 143 tjedna (Team Study Team za klinička ispitivanja AIDS-a, 1996).

Međutim, iako su opsežna klinička ispitivanja pokazala dobar terapeutski učinak u kombinaciji s ddC i AZT, trenutno se preporučuje korištenje DDC u trostrukoj terapiji, uključujući inhibitor proteaze.

Preporučena doza za odrasle i adolescente iznosi 0,75 mg x 3 puta dnevno, djeca mlađa od 13 godina od 0,005-0,01 mg / kg tjelesne težine svakih 8 sati.

Česte nuspojave su glavobolja, slabost, gastrointestinalni poremećaji. Ovi antiretrovirusni lijekovi imaju najkarakterističnije komplikacije - periferne neuropatije, koje se javljaju kod bolesnika s naprednom HIV infekcijom u približno 1/3 slučajeva. 1% ljudi koji primaju ddC razviti pankreatitis. Rijetko se susreću komplikacije - steatoza jetre, čireva usne šupljine ili jednjaka, kardiomiopatija.

Interakcije lijekova: kombinirana upotreba s određenim lijekova ddC (kloramfenikol., dapson, didanozin, isoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkristin, itd), povećava rizik od perifernih neuropatija. Intravenska primjena pentamidina može izazvati pankreatitis, stoga se njegova uporaba ne preporuča istodobno s ddC.

Otpor ddC razvija se otprilike u jednoj godini liječenja. Dijeljenje ddC s AZT-om ne sprječava razvoj otpornosti. Cross-otpornost je moguća s ostalim nukleozidnim analogima (ddl, d4T, ZTS) (AmFAR-ov katalog za AIDS / HIV, 1997).

Stavudip (2'3'-didehidro-2”, 3'-deoksitimidin, d4T, Zerit, Bristol-Myers Squibb) - prirodnih analoga antiretrovirusi nukleozidatimidina. Djeluje protiv HIV-1 i HIV-2. Stavudin, stavudin-fosforilirati u 5'-trifosfat pomoću stanične kinaze i inhibiraju replikaciju virusa na dva načina: inhibicijom reverzne transkriptaze i DNA nastao prekida strujni krug.

Nije preporučljivo koristiti stavudin u kombinaciji sa zidovudinom (AZT), t. Oni se natječu za iste stanične enzime. Međutim, zerit se može uspješno koristiti u slučajevima kada terapija zidovudinom nije naznačena ili se mora zamijeniti. Terapeutski učinak stavudina poboljšan je kada se primjenjuje zajedno s didanozinom, lamivudinom i inhibitorima proteaze. Zerit ima sposobnost prodiranja u središnji živčani sustav, sprječavajući razvoj HIV-demencije.

Doze za odrasle i adolescente: više od 60 kg težine -40 mg x 2 puta dnevno, 30-60 kg težine - 30 mg x 2 puta dnevno.

Nedavno su ti antiretrovirusni lijekovi odobreni za uporabu u HIV infekciji kod djece s dozom od 1 mg / kg tijela svakih 12 sati s djetetom težim manje od 30 kg.

Među nuspojavama zeritisa postoje kršenja spavanja, osip na koži, glavobolje, probavni poremećaji. Rijetka, ali najozbiljnija manifestacija toksičnosti je periferna neuropatija ovisna o dozi. Ponekad postoji porast razine jetrenih enzima.

Pojava d4T - otpornosti bila je rijetka.

Zerit i videix su FDA odobrila kao prvu liniju terapije HIV infekcijom.

Prema S. Moreno (2002), otpornost na d4T razvija se sporije nego AZT. Trenutno postoje tri glavne nuspojave povezane s oštećenim metabolizmom lipida: lipoatrofije. Lipodistrofija i lipohitrofila. Jedno istraživanje pokazalo je značajne razlike između d4T i AZT u bolesnika s lipoatrofija, ali bez hipertrofije, druga studija pokazala je sličnu incidenciju lipodistrofije, javlja se u liječenju d4T i AZT. Oblik d4T za uzimanje 1 puta dnevno (100 mg po tableti) (zerit PRC) prikladan je i optimalan je za pridržavanje i može poboljšati kliničke ishode.

Lamivudin (2”, 3'-dideoksi-3'-taatsitidin, ZTS, Epivir-GlaxoSmithKline) koji se koriste u HIV infekcija 1995. Godine. Intracelularno, ti antiretrovirusni lijekovi fosforiliraju se u aktivni 5'-trifosfat s poluživotom od 10,5 do 15,5 sati od stanice. Aktivni L-TP natječe se s prirodnim deoksicitidinskim trifosfatom zbog njegove vezanosti za rastući lanac proviralne DNA, čime se inhibira HIV OV.

Antiretrovirusne lijekove pokazuju visoku oralnu bioraspoloživost (86%), bubrezi prikazuju primio 150 mg dva puta dnevno (za odrasle i adolescente preko 50 kg), djeca do 13 godina koji su dodijeljeni 4 mg / kg tjelesne težine svakih 12 sati.

Utvrđeno je sinergizam lamivudina i retrovir. Kada se kombinirana terapija odgađa pojavljivanje sojeva HIV-otpornih na kemoterapiju. Dobar antivirusni učinak također je zapažen kada se koristi ZTS u kombinaciji s d4T i inhibitorima proteaze. Lamivudin se uspješno koristi za liječenje HIV-a, ne samo već i kroničnog hepatitisa B. Prednost lamivudina u odnosu na ostale inhibitore reverzne transkriptaze je sposobnost da se koristi 2 puta dnevno, što u velikoj mjeri olakšava kombiniranu terapiju.

Proučava se kombinacija AZT / ZTS i AZT / ZTS / indinavir u HIV infekciji kod djece.

Otrovnost lamivudina je minimalna. Kada je primljen, mogu se primijetiti simptomi kao što su glavobolja, mučnina, proljev, neuropatija, neutropenija, anemija.

Poznato je da je nastala rezistencija na ZTS u bolesnika koji su uzimali antiretrovirusne lijekove dulje od 12 tjedana.

GlaxoSmithKline Company također proizvodi kombinirovannnye antiretroviralna - Combivir®, tabletu koja sadrži dva analog nukleozida-Retrovir (zidovudin) - 300 mg, a Epivir (lamivudin) - 150 mg. Combivir se uzima za 1 karticu. Dva puta dnevno, što uvelike pojednostavljuje provođenje kombinirane terapije. Antiretrovirusne lijekove dobro u kombinaciji s drugim lijekovima, te da ostvari maksimalni suppressive svojstva u trojne terapije se preporuča za HIV pozitivne pacijente koji započinju antivirusnu terapiju, ili već primaju druge antiretrovirusne tvari. Combivir jasno usporava napredovanje HIV bolesti i smanjuje smrtnost.

Najčešći sporedni efekti su glavobolja Combivir® (35%), mučnina (33%), umor / slabost (27%), nazalni simptomi (20%), kao i simptoma koje izravno sa zidovudinom članova, kao kao neutropenija, anemija, s produljenom uporabom - miopatija.

Combivir se ne preporučuje djeci mlađoj od 12 godina, bolesnicima koji imaju težinu manju od 110 kg (oko 50 kg), bolesnika s bubrežnim zatajivanjem.

AZT (Retrovir®), hivid (ddC), didanozin (ddl), lamivudin (Epivir), stavudin (Zerit), Combivir®, odobren je za uporabu u našoj zemlji.

Trenutačno je klinički ispitan još jedan novi lijek iz skupine nukleozidnih analoga, abakavir.

Abacavir, ili Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovirusni lijekovi, analozi gvanozina prirodnog ima jedinstven način intracelularne fosforilacije, koja se razlikuje od prethodnih nukleozidnih analoga. Uzima se u dozi od 300 mg x 2 puta dnevno. Ima dobru bioraspoloživost kada se uzima oralno, može prodrijeti u središnji živčani sustav.

Istraživanja su pokazala da abakavir monoterapija značajno smanjuje količinu virusa, u kombinaciji sa AZT i ZTS, i inhibitora proteaze (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) razine postaje nedetektabilnu viremija. Kliničke studije su pokazale da bolesnici na DSL - ili d4T - briga više razumijevanja za dodavanje abakavira od onih primanja AZT ili AZT / CCTV.

Pouzdanost abakavira općenito je dobra. Kada ga primjenjuju se ponekad dogodilo alergijske reakcije (2-5%), neutropenija, osip, mučnina, glavobolja i bolovi u trbuhu, proljev, međutim nepravovremena identificirani preosjetljivi reakcije mogu dovesti do ozbiljnih posljedica, pa čak i smrt pacijenta. Provedena klinička ispitivanja nisu otkrila bilo kakvu interakciju abakavira s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Kad abakavir monoterapija 12-24 tjedana bili označeni rijetko stvaranje rezistentnih sojeva HIV-a, ali je AZT-terapiju ili terapiju ZTS može uzrokovati unakrsnu otpornost na abakavira.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences), - prvi antiretrovirusi nukleotida analog koji već sadrži u pripravak monofosfat skupine (adenozin monofosfat), što olakšava daljnje stupnjeve fosforilaciju, koja čini aktivna protiv širokog spektra stanica, osobito u mirovanju. Adefovirom ima dug poluživot u stanici, koji omogućuje korištenje antivirusnih lijekova jednom dnevno u dozi od 1200 mg. Izlučuje ga bubrezi. Interakcija između adefovirom s drugim antivirusnim sredstvima su dovoljno istražena. Nađeno je da je aktivan protiv drugih virusnih sredstava, kao što je infekcija virusom hepatitisa B, i citomegalovirus (CMV), što ga čini obećavajuće za upotrebu u pacijenata inficiranih HIV-om s virusnim hepatitisom B i CMV infekcije adefovir.

Novi lijekovi antiretrovirusni Trizivir tvrtke GlaxoSmithKline razvijeni i pripremljeni za klinička ispitivanja, koja sadrži 300 mgretrovira, Epivir 150 mg i 300 mg abacavira, preporučeno je za uporabu u Tablici 1. 2 puta dnevno.

Uvođenje jednog od najmoćnijih inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze, abakavir, u spoj je u stanju prevladati stvaranje otpornosti na retrovirus i epivir.

Iskustvo kombinacijom dvaju nukleozidnih analoga su pokazali da ukupna kombinirana terapija nukleozida (AZT / ddl, AZT / ddC ili AZT / PTE) je učinkovitiji od mono- ili ddl AZT- terapije, međutim analozi nukleozida imaju nedostatke: obrnuti granskriptaza HIV brzo mutira i postaje neosjetljiv na lijekove koji se, opet, može uzrokovati nuspojave, tako da je potrebno koristiti nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze sa HIV inhibitorima drugih enzima, posebno, inhibitore proteaze.