Inhibitori proteaze

Inhibitori proteaze su heterogena struktura antivirusnih sredstava koja, za razliku od inhibitora reverzne transkriptaze, djeluju u završnoj fazi HIV reprodukcije.

Virusna proteaza uključena je u rad u fazi reprodukcije viriona. Asparaginska proteaza djeluje kao škare, rezne trake proteina u zrele virusne čestice, koje tada ostavljaju inficiranu stanicu za reprodukciju HIV-a. Inhibitori proteaze vežu aktivni položaj enzima, sprečavaju stvaranje punog virusa čestica koje mogu inficirati druge stanice.

Ova klasa antiretrovirusnih lijekova trenutno se smatra najaktivnijim u odnosu na HIV infekciju. Liječenje s ovim lijekovima vodi pozitivnim dinamike surogat markera infekcije (chislaS04 stanica porast + i smanjenje koncentracije virusa u krvi, odnosno virusne učitavanja), nadalje, na njihovu upotrebu daje pacijentima kliničke koristi - smanjenje smrtnosti i kliničkih stanja, određivanje dijagnozu AIDS. Inhibitori proteaze pokazuju antivirusnu aktivnost u oba limfocita i monocitnih stanica. Njihova prednost je aktivnost u odnosu na HIV izolate. Otporna na zidovudin. U cilju pružanja antivirusno djelovanje inhibitora proteaze, za razliku od analoga nukleozida, to nije potrebno intracelularne metabolizam, tako da oni zadržavaju trajan učinak u kronično inficiranih stanica.

U današnje vrijeme u svijetu praksi koristi 4 inhibitor proteaze HIV-a - sakvinavira (inviraze), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Sakvinavir

Sakinavir (inviraze, Hoffmann La Roche), - prvi od inhibitora proteaze odobrenih za upotrebu u HIV infekcije je najjači od njih, za inhibiciju in vitro sincitiuma formaciji, poboljšanje funkcije dendritičke stanice koja nosi antigen, što upućuje na sposobnost lijeka za vraćanje imunološkog status.

Saquinavir se metabolizira enzimima citokrom P450 sustava. Induktori enzima ovog sustava, kao i aktivnost depresivnog rifampicina. Saquinavir pokazuje izraženu antivirusnu aktivnost u kombinaciji s AZT, zalcitabinom (ddC), kao i lamivudinom i stavudinom. Djelotvoran je i dobro podnosi pacijenti koji započinju terapiju, a oni koji su već primili nukleozidne analoge. Utvrđeno je da kombinacija saquinavira, zidovudina i zalcitabina ima sinergističku aktivnost in vitro, smanjuje razvoj otpornosti na svaki od ovih lijekova.

Za proučavanje učinkovitosti inhibitora proteaze u 97 bolesnika s trostruke terapije: xs retrovir200 mg dva puta dnevno, zalcitabin 750 mghZ puta dnevno, sakvinavira 600 mg x 3 puta dnevno pokazali su najpovoljniji izvedbu trostruke terapije u usporedbi s mono- i biterapiey. Dakle, što je porast u broju CD4 stanica, značajno smanjenje količine virusa i nema vidljivih znakova toksičnosti. Imajte na umu da, za razliku od Retrovir, inhibitori proteaze, kao i većina drugih inhibitora reverzne transkriptaze, slabo prodiru kroz krvno-moždanu barijeru, a budući je potreban zadatak Retrovir®.

Saquinavir u obliku gela (SYC), koji se prodaje pod imenom Fortovase, je visoko bioraspoloživ u usporedbi s čvrstim oblikom lijeka (HGC). Koristi se u dozi od 1200 mgx3 puta dnevno ili 1600 mg2 puta dnevno u kombinaciji s ritonavirom 400 mg2 puta dnevno. Simultano korištenje kombinacije sakvinavira / ritonavira (400 mg / 400 mg) osigurava prikladan doziranje - 2 puta dnevno, preporučeno za prvu liniju terapije. Posebne studije su pokazale da se s upotrebom retrovir, epivir i fortovase, virusni opterećenje značajno smanjuje brže nego kada se koristi crysvene.

1999. Godine uspostavljen je novi način doziranja fortwarza. Novi režim liječenja, u kojem je inhibitor proteaze Fortovase (sakvinavir) primjenjuje jednom dnevno u kombinaciji s minimalnim dozama ritonavira (drugi inhibitor proteaze) sakvinavir omogućava održavanje terapijske koncentracije tijekom intervala doziranja od 24 sata. Fortovaz je propisan u dozi od 1600 mg dnevno + ritonavir 100 mg dnevno.

. Prema A.V.Kravchenko et al, 2002, antiretrovirusna terapija kombinacijom Fortovase® / inficiranih HIV-Norvir Nikavir + didanozin + pacijente 24 tjedna bila je učinkovita: smanjenje postignuto HIV RNA razinu od 2,01 log / l, dok 63% bolesnika u nastavku - detekcije testa na razini sistema (400 kopija po mL), broj CD4 limfocita medijan povećana za 220 stanica u 1 mm faktora% imunoregulatornu (omjer CD4 / 8), značajno povećana. Autori su pokazali da upotreba za 6 mjeseci u terapijskom programu pojačanog inhibitora proteaze HIV-a (spoj Fortovase® / Norvir) u minimalnim dnevnim dozama značajno nema nikakav učinak pas metabolizam lipida. Primjena Fortovase uz jednu kapsulu od Norvir® dnevno može smanjiti dnevnu dozu 8 kapsule Fortovase (umjesto 18), kako bi se smanjila učestalost doziranja inhibitora HIV proteaze za 1 puta dnevno (umjesto tri), a gotovo 2 puta manji mjesečni inhibitor trošak proteaze. Sklop sadrži Fortovase / Norvir, Videx Nikavir te se može preporučiti kao 1. Razini terapije za liječenje inficiranih HIV-om.

Nelfinavir

Nelfinavir (viracept, Roche-Agouion Pharmaceuticals) - antiretrovirusni lijekovi preporučuju se za liječenje HIV infekcije kod odraslih i djece. Djeluje u odnosu na HIV-1 i HIV-2.

Ovi antiretrovirusni lijekovi dostupni su u sljedećim oblicima doziranja: 250 mg tablete, obložene tablete 250 mg, prašak za gutanje 50 mg / 1 g.

Preporučene doze za odrasle 750 mgx3 puta dnevno. Ili 1250 mg dva puta dnevno, za djecu - 20-30 mg / kg tjelesne težine x 3 puta dnevno. Bioraspoloživost nelfinavira za oralno davanje iznosi do 80%.

Dobije visokim terapijskim učinkom u kombinaciji sa nelfinavir, zidovudin, lamivudin i stavudin, proučavao kombiniranu upotrebu kod drugih nukleozidnih RT inhibitora, posebno, abakavir, inhibitora proteaze - sakvinavir, indinavir, ritonavir i amprenamirom NNIO'G - delavirdin, nevirapin, lorividom, efavirenz.

Kontrolirana klinička studija nelfinavir (Viracept), u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima ne manjim od 1 godine pokazao uporni redukciju plazmi HIV-1 RNA i povećanje broja CD4 stanica kako u prethodno liječi, a prethodno neliječenih HIV-1 inficiranim pacijentima.

Nelfinavir inhibira citokrom P450 Ne preporuča simultano prijem drugih najčešćih lijekova koji se koriste za metabolizam citokrom, uključujući terfenadin, tsipradin, triazolam, rifampicin i drugi. Karbamazepin, fenobarbital, fenition može smanjiti koncentraciju nelfinavir plazme, naprotiv, indinavira sakvinavir, rigonavir može povećati. Kada se koordinira s ddl nelfinavir treba uzeti dva sata prije ili jedan sat nakon primitka didanozin.

U monoterapiji s nelfinavirom, virusna rezistencija je brzo razvijena, ali, u kombinaciji s nukleozidnim analogima, izgled otpora može biti odgođen. Tako, na primjer, od 55 pacijenata koji su tretirani samo ili u kombinaciji s AZT i ZTS nelfinavir, otpornost pojavila u 56% primatelja nelfinavirom i 6% primatelja kombinirane terapije. Otpornost na nelfinavir ne smije uzrokovati križnu otpornost s drugim inhibitorima proteaze.

Većina nuspojava uočenih u kliničkim ispitivanjima slabo je izražena. Najčešća nuspojava primjene nelfinavira u preporučenim dozama bila je dijareja. Ostale moguće nuspojave: osip, nadutost, mučnina, smanjenje broja neutrofila, povećana aktivnost kretekinaze i ALT / AST.

Nelfinavir se metabolizira i izlučuje uglavnom jetrom. Stoga se mora paziti kad se lijek primjenjuje na pacijente s oštećenjem funkcije jetre.

Prednosti korištenja Viracept (Nelfinavir) u prvom redu HAART režima:

• mutacija kodona D30N
• Primarni u terapiji nelfinavira,
• D30N dovodi do smanjenja održivosti virusa i ne uzrokuje križnu otpornost s drugim PI,
• u bolesnika koji su prethodno primali nelfinavir, primjena drugih PI-a u shemama drugog reda je učinkovita.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories) pokazao je najbolju učinkovitost kada se koristi u dozi od 600 mg x 2 puta dnevno. Ovi antiretrovirusni lijekovi mogu se koristiti za monoterapiju ili u kombinaciji s nukleozidnim analogima. Studije Danner i sur., 1995, pokazale su smanjenje viralnog opterećenja ovisno o dozi i povećanje broja CD4 + stanica liječenih ritonavirom tijekom 16-32 tjedana. Cameron i dr., 1996, prikazali su rezultate opsežnih kliničkih ispitivanja koja pokazuju usporavanje napredovanja bolesti i smanjenje smrtnosti kod pacijenata s AIDS-om koji su primali ritonavir za standardnu terapiju s nukleozidnim analogima. Preliminarni podaci pokazali su da se ritonavir može koristiti za početnu terapiju istodobno s retrovirima i zalcitabinom (ddC) ili lamivudinom. Mellors i sur., Molla et al. Pokazali su visoku učinkovitost zajedničke uporabe ritonavira i sakvinavira, dok je razina viralnog opterećenja značajno smanjena i povećan broj CD4 stanica.

Ritonavir inhibiraju citokrom P450 sustav enzima i promjene koncentracije u plazmi mnogih lijekova, u vezi s kojim bi trebao biti isključeni neki lijekovi, a za druge promijeniti dozu kada je u kombinaciji s ritonavirom.

Primanje ritonavir može biti popraćeno pojavom neželjenih događaja, kao što su alergijske reakcije, mučnina, povraćanje, proljev, anoreksija, parestezije, umor, promjene u jetri testova i dijabetesa, što je karakteristično za sve odobrene inhibitora proteaze.

Otpornost na ritonavir često uzrokuje pojavu rezistencije na indinavir, rjeđe - na nelfinavir.

Indinavira

Indinavir (Merck) ima prednost u odnosu na kakinavir i iritamin: zbog niskog vezanja na proteine, ona doseže više koncentracije u plazmi, tkiva i prodire u CNS. Preporučena doza je 2400 mg / dan. (800 mg x 3). Indinavir se uzima na prazan želudac 1 sat prije ili 2 sata nakon ingestije, oralna biološka raspoloživost iznosi 65%. Studira se mogućnost korištenja lijeka u djece.

Indinavir značajno smanjuje razinu viralnog opterećenja i povećava broj stanica CD4 + kada se upotrebljava samostalno ili u kombinaciji s nukleozidnim analogima. Međutim, mnoge studije potvrđuju najveći učinak kriptana u kombiniranoj terapiji.

Otpornost indinavir razvija vrlo brzo, ali u manjoj mjeri kod onih pacijenata koji je počeo uzimati indinavir u kombinaciji s drugim antivirusnim sredstvima, a ne ranije primili anti-HIV terapiju. Indinavir rezistentni sojevi HIV-1 se može izraziti s otpornosti na drugih inhibitora proteaze - ritonavir, nelfinavir, manje - za sakvinavira.

Indinavir inhibira citokrom P450, stoga ga treba izbjegavati dijeliti s drugim lijekovima koji koriste sustav citokroma P450 za metabolizam. Didanozin smanjuje apsorpciju indinavira, stoga se preporuča da se ova dva lijeka uzimaju odvojeno u intervalima od 1 sata. Ketokonazol inhibira metabolizam indinavira, zbog čega se doza indinavira smanjuje na 600 mg x 3 puta dnevno. S druge strane, indinavir inhibira metabolizam rifabutina, što zahtijeva 50% smanjenje doze rifabutina.

Kada indinavira može doći do neželjenih komplikacija, kao što su dijabetes, hemolitička anemija, i nefrolitijazu i dizurija, koje su povezane s indinavir sposobnost da se formira kristale u mokraći.

Najnoviji potencijalni inhibitori HIV-1 i HIV-2 proteaze

Amprenavir (141W94) - antiretrovirusi najnovije potencijalni inhibitori HIV-1 proteaze i HIV-2, razvijen GlaxoSmithKline, odobren za upotrebu u RP. Ima dobre oralne biodostupnostyo (> 70%), karakterizira dugo vrijeme poluraspada (oko 7 sati), koji se daje u dozi od 1200 IYC 2 puta dnevno bez obzira na obrok. Metaboliziran je, kao i drugi inhibitori proteaze, sustavom citokroma P450. Ima dobar terapeutski učinak s trituriranjem s AZT i ZTS. Proučavala kombinacija s drugim inhibitorima proteaze (Fortovase, indinavir, nelfinavir), - u svim slučajevima bio je značajno smanjenje količine virusa (AIDS Clinical Care). Shema amprenavira i ritonavira: amprenavir + ritonavir 600 mg 200 mg 2 puta dnevno u pacijenata s kombinacijom neuspješnih 3 pripravaka. Amprenavir i ritonavir su dani s dva ili tri druga antivirusna lijeka. Smanjene doze amprenavira i ritonavira nakon njihove kombinacije umenshalotoksichesky učinak svakog lijeka i dokazano djelotvoran za kliničke i laboratorijske podataka (smanjenje količine virusa u 2-struki u odnosu na izvorni nakon 2,5 mjeseca, s 4,86 x 1010 do 2,95 x log 1010 log, CD4 povećanje od 187 do 365 x 106 log / l. Nuspojave uključuju niske jačine fiksne proljev, povećane razine kolesterola i triglicerida.

Tvrtka Boehringer Ingelheim predstavlja novi inhibitor proteaze - tapranavir. Tipranavir je trenutno u fazi II razvoja. To su prvi antiretrovirusni lijekovi iz nove klase inhibitora nepeptidnih proteaza. Klinička ispitivanja pokazuju da su glavne nuspojave lijeka gastrointestinalne manifestacije, posebice proljev, koji se obično uspješno liječi.

Nudi se nova antiretrovirusna sredstva - lotshavir, koji je inhibitor proteaze i jasno smanjuje razinu viralnog opterećenja. Lopinavir, u kombinaciji s drugim inhibitorom proteaze, ritonavira, naziva se caletra. Kaletra je prvi kombinirani lijek iz klase inhibitora proteaze HIV-a koji su proizveli Abbott Laboratories. Kombinacija u jednoj kapsuli Kaletra lopinavir 133,3 mg i 33.3 mg (80 mg ritonavira lopinavir i 20 mg ritonavira u 1 ml oralne otopine), omogućuje postizanje visoke dugotrajne koncentracije lopinavira u plazmi koje daju snažan antivirusno kada se uzima u dozi od 400/100 mg 2 puta dnevno.

Kada dodjeljivanje Kaletra u kombinaciji s dva NRTI (d4T i ZTS) pacijenti nisu prethodno primili antiretrovirusnih lijekova, nakon 144 tjedana smanjenje liječenje HIV RNK sadržajem manje od 400 kopija po 1 ml plazme je opažena u 98% (RT-analiza). Osim toga, broj CD4 stanica povećava kod pacijenata s početno maloj količini CD4 limfocita (najmanje 50 stanica u 1 MM1) je značajan u bolesnika koji su primali Kaletra - 265 stanica (skupina nelfinavir - 198 stanica).

U bolesnika koji su prethodno liječeni s barem jednim inhibitorom proteaze HIV-a (Studija 765) nakon 144 tjedana liječenja Kaletra kombinaciji s nevirapipom i jedan NRTI, u 86% i 73% slučajeva zabilježile smanjenje u HIV RNA manji od 400 i 40 kopija po 1 ml plazme, (RT analiza).

Interakcija s drugim lijekovima:

• Kaletra povećanje doze do 533 mg / 133 mg (4 kapsule ili 6,5 ml) 2 puta dnevno uz obroke kada se uzmu s lijekovima nevirapin ili Efavirenza proizveden pacijenata koji klinički promatranih predvidljivo smanjenje osjetljivosti virusa lopinavir (rezultati liječenja ili laboratoriju podaci).
• doza ostalih PI-ja treba biti smanjena kada se uzima s kalijem. Temelji na ograničenom broju promatranja amprenavir doza je 750 mg dva puta na dan, 600 mg indinavir 2 puta na dan, 800 mg sakvinavira 2 puta dnevno s tim lijekovima s Kaletra. Optimalne doze drugih PI u kombinaciji s kaletrom, s obzirom na njihovu sigurnost i učinkovitost, nisu određene.
• preporučljivo je smanjiti dnevnu dozu rifabutina (300 mg dnevno) na 75% (maksimalna doza od 150 mg svaki drugi dan ili 150 mg 3 puta tjedno). Prilikom dodjele takve kombinacije potrebno je pažljivo pratiti razvoj nepoželjnih pojava. Može biti potrebno dodatno smanjiti dozu rifabutina.
• dok pažljivo praćenje i imenovanja Kaletra inhibitor HMG-CoA reduktaze: pravastatin, fluvastatin ili minimalne doze atorvastatina i cerivastatin.

U studiji 863, u liječenju klica, 9% bolesnika imalo je povećanje kolesterola (> 300 mg / dL) i trigliceril (> 750 mg / dL).

U prisutnosti pacijenata s HIV infekcije hepatitis B ili C mora biti oprezan dodijeliti Kaletra, jer postoje dokazi da je nakon 60 tjedana liječenja u 12% slučajeva, bilo je povećanje ALT (pacijenti bez hepatitisa - 3% slučajeva), koji je u potpunosti usporedive s povećanjem frekvencije razine ALT u pacijenata s HIV-om i kroničnog hepatitisa B i C, tretira se sa nelfinavir - najsigurnije antiretroviralnih lijekova iz klase inhibitora proteaze HIV-a - 17%.

U pozadini prijema kaletra je promatrao razvoj pankreatitisa. U nekim slučajevima zabilježene su povišene razine triglicerida. Unatoč činjenici da je uzročna veza Kaletra i pankreatitis nije dokazano, povišene razine triglicerida u krvi može ukazivati na povećani rizik za pankreatitisa. Ako bolesnik žali prisutnosti mučninu, povraćanje, bol u trbuhu, kao i detekciju povišene razine serumskog amilaze ili liječenje lipaza Kaletra i / ili drugih antiretrovirusnih lijekova treba suspendiran. U bolesnika koji su liječeni PI prijavljenih slučajeva hiperglikemijom, šećerne bolesti, a povećana krvarenje (u bolesnika s hemofilijom).

Kaletra se treba koristiti s oprezom u lezijama jetre, uključujući virusni hepatitis B, C i s povećanom razinom aminotransferaza.

Oblici izdavanja:

• Meke želatinske kapsule: preporučena doza za odrasle je 3 kapsule 2 puta dnevno s obrokom, svaka kapljica čašice sadrži 133,3 mg lopinavira i 33,3 mg ritopavira.
• Oralna otopina: Preporučena doza Kaletra rješenje za peroralnu primjenu u odraslih bolesnika - 5 ml, 2 puta dnevno uz obroke, preporučena doza za djecu od 6 mjeseci do 12 godina je određena u skladu s djetetovom površini tijela.
• Svaka 5 ml sadrži 400 mg lopinavira i 100 mg ritonavira. Lako je uzeti caletra: nema ograničenja na prehranu, nema zahtjeva za količinu potrošene tekućine.

U pedijatrijskoj praksi, djeci se preporučuje imenovanje kaletre (lopinavir i ritonavir) istodobno s nevirapinom.

U studiji izložen na konferenciji u Glasgowu Julia Montaner aktiviran strujni krug koji uključuje dva inhibitora proteaze: indinavir 1200 mg i ritonavir 100 mg ili 800 mg ritonavira od 4 indinavir 200 mg; ili saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg 1 puta dnevno, ili kapetra.

Farmakokinetički profil omogućio je razvoj prve IP za uzimanje jednom dnevno (2 kapsule od 200 mg) atazanavira. U ovim uvjetima unosa, koncentracija atazanavira (visival) ostaje u rasponu vrijednosti veće od 1 ° C tijekom dugih razdoblja. Atazanavira ima povoljan profil nuspojava, rijetko uzrokuje stvaranje oblika otpornih na lijekove za siguran i djelotvoran za više od 48 tjedana, ne uzrokuju povećanje razine lipida i triglicerida (M.Fleip, Sedmi europski simpozij o HIV terapije „za život”, Budimpešta , 1-3. Veljače 2002.).

Tako, atazanavir:

• snažan, siguran i dobro podnošljiv,
• na antivirusno djelovanje je blizu nelfinavira,
• mogu se kombinirati sa svim osnovnim NRTI,
• najmanji broj tableta uzeti u usporedbi s drugim PI,
• za razliku od drugih PI-a. Ne uzrokuje porast razine lipida,
• Profil otpora, koji nije identičan profilu drugih PI-a.

Novi kandidati sposobni zamijeniti inhibitore proteaze su AVT 378 i tipranavir.

Tipranavir je nova klasa nepeptidnih inhibitora HIV-1 proteaze. Te inhibitori proteaze pokazuju odličnu aktivnost protiv raznih laboratorijskih vrsta HIV-1 izolata iz pacijenata, uključujući rezistentni na nukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze - zidovudin i delaviridin. Prijašnji eksperimenti su pokazali da kombinacija tipranavira iz ritonaviro.m sinergichiy dalje izlaže umjereno antivirusnog učinka protiv HIV izolata osjetljiv na ritonavir i jaka sinergija nastaje protiv izolata. Otporne na ritonavir.

Tipranavir držati konstantnu antivirusnu aktivnost protiv kliničkih izolata inhibitora HIV proteaze za polyresistant i mogu biti korisni u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekova u liječenju pacijenata za stanja u kojima je upotreba inhibitora proteaze terapija obuhvaća, bio neučinkovit.

Još jedan snažan nukleozid je adefovir, kojem su mnogi sojevi otporni na nukleozide osjetljivi.

Uloga imunostimulansa, kao što je interleukin 2, u obnovi imunološkog sustava, zahtijeva daljnje proučavanje.

Istraživanja su pokazala veliku učinkovitost novih ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTI), - TMS 125. Ovi su antiretroviralni lijekovi, derivati diaza-pirimidina. Njegova velika prednost je sposobnost utjecaja na sojeve HIV-a s ključnim mutacijama na NNRTIs - K103NL1001. TMS 125 ima izrazitu supresiju HIV-a, značajno suzbija replikaciju virusa s malim nuspojavama. Dvodnevni tečaj monoterapije proveden je za bolesnike koji nisu prethodno bili liječeni. Nuspojave TMS 125:

• Dispepsija - (8,3%)
• Glavobolja - (8,3%)
• Osip - (8,3%)
• Povećanje ALT (125-250 jedinica) - (8,3%)
• Bilirubinemija (22-31 μmol / l) - (8,3%)

Aktivno su inhibicijske fuzije. Antiretrovirusni lijekovi T-20 (Enfuvirtide) su u kliničkim ispitivanjima. Moguće prednosti inhibitora fuzije: djelotvornost, sigurnost, nedostatak križnog otpora. Mogući nedostaci: parenteralna primjena, stvaranje protutijela, visoki troškovi. T-20 osigurači s gp 41 - površinski marker HIV - i, stoga, onemogućuje povezivanje HIV-a na stanice. Koji imaju CD4 receptor. Je važno napomenuti da je T-20 (enfuvirtid) sinergichen u snazi s nukleozida i ne-nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze i proteaze.