Autoimuni hepatitis - uzroci i patogeneza

Uzrok autoimunog hepatitisa nije poznat. Imunološke promjene su evidentne. Razina gama globulina u serumu je izuzetno visoka. Pozitivni rezultati testa LE stanica kod otprilike 15% pacijenata doveli su do naziva "lupoidni hepatitis". Tkivna antitijela pronađena su kod značajnog udjela pacijenata.

Kronični (lupoidni) hepatitis i klasični sistemski eritemski lupus nisu identične bolesti, budući da klasični lupus rijetko pokazuje promjene u jetri. Štoviše, pacijenti sa sistemskim eritemskim lupusom nemaju antitijela na glatke mišiće i mitohondrije u krvi.

U patogenezi autoimunog hepatitisa važnu ulogu imaju defekti u imunološkoj regulaciji, posebno smanjenje T-supresorske funkcije limfocita i pojava raznih autoantitijela. Ta se antitijela fiksiraju na membranu hepatocita, zbog čega se stvaraju uvjeti za razvoj citotoksičnih reakcija ovisnih o antitijelima koje oštećuju jetru i uzrokuju razvoj imunološke upale.

Imunološki mehanizmi i autoantitijela

Autoimuni kronični hepatitis je bolest s oštećenom imunološkom regulacijom, koju predstavlja defekt u supresorskim (regulatornim) T stanicama. To rezultira proizvodnjom autoantitijela na površinske antigene hepatocita. Nije poznato je li defekt u imunološkom regulatornom aparatu primarni ili je posljedica stečenih promjena u antigenskoj strukturi tkiva.

Mononuklearni infiltrat u portalnoj zoni sastoji se od B limfocita i T pomoćničkih stanica s relativno rijetkim citotoksičnim/supresorskim stanicama. To je u skladu sa stajalištem da je citotoksičnost ovisna o antitijelima glavni efektorski mehanizam.

Pacijenti imaju trajno visoke razine cirkulirajućih antitijela protiv virusa ospica, vjerojatno zbog imunološke hiperfunkcije, a ne reaktivacije perzistentnog virusa.

Priroda ciljnog antigena membrane hepatocita još uvijek nije razjašnjena. Čini se da jedan mogući antigen, protein membrane jetre (LMP), igra značajnu ulogu u razvoju postupne nekroze. Dokazan je stanični imunitet na membranske proteine. Periferne krvne T stanice aktivirane na membrane jetre mogu biti važne za autoimuni napad kod kroničnog hepatitisa.

U serumu pacijenata detektiran je veliki broj autoantitijela. Njihova uloga u patogenezi i tijeku bolesti nije poznata, ali imaju veliku dijagnostičku vrijednost. Nema očitih podataka koji bi išli u prilog činjenici da antitijela na stanične antigene mogu samostalno posredovati u autoimunom napadu.

Antinuklearna antitijela prisutna su u serumu otprilike 80% pacijenata. Homogeni (difuzni) i "pjegavi" imunofluorescentni obrasci su ekvivalentni. "Pjegavi" obrazac je češći kod mladih pacijenata s visokim razinama serumskih transaminaza.

Sadržaj dvolančane DNA povećava se kod svih vrsta kroničnog hepatitisa, a najviši titri opaženi su kod pacijenata s autoimunim hepatitisom, kod kojih nestaje nakon terapije kortikosteroidima. To je nespecifična manifestacija upalne aktivnosti.

Antitijela na glatke mišiće (aktin) prisutna su u otprilike 70% pacijenata s autoimunim hepatitisom i detektirana su u otprilike 50% pacijenata s PBC-om. Također se detektiraju u niskim titrima kod akutnog hepatitisa A i B ili infektivne mononukleoze. Titri veći od 1:40 rijetko se detektiraju, s izuzetkom autoimunog kroničnog hepatitisa tipa I. Antitijela pripadaju klasi IgM, antigen je na S-aktin glatkih i skeletnih mišića. Također je prisutan u staničnoj membrani i citoskeletu jetrene stanice. Stoga se pojava antitijela na glatke mišiće može smatrati posljedicom oštećenja jetrenih stanica.

Antitijela na ljudski receptor azijaloglikoproteina. Antigen je komponenta proteina specifičnog za jetru (LSP). Njegova prisutnost usko je povezana s upalom i aktivnošću hepatitisa.

Antimitohondrijska antitijela obično su odsutna ili im je titar vrlo nizak.

Genetika

Kao i kod drugih autoimunih bolesti, među pacijentima prevladavaju žene (8:1). Bolest može biti familijarna.

Efektorski T limfociti prepoznaju antigen samo ako ga prezentiraju autologne HLA molekule na površini oštećenih hepatocita. Interakcija između HLA molekula, antigenih peptida prezentiranih u njihovom ležištu i T-staničnih receptora je odlučujuća. Neki aleli na HLA lokusima ukazuju na predispoziciju pojedinaca za odgovarajuću bolest. Nasljeđuje se samo predispozicija, a ne sama bolest, koju antigen može "pokrenuti".

Glavni kompleks histokompatibilnosti (MHC) nalazi se na kratkom kraku kromosoma 6. Geni MHC klase I i II su vrlo polimorfni. Autoimuni hepatitis tipa I kod bijelaca povezan je s HLA-A1-B8-DR3 ili HLA-DR4. Kod Japanaca je bolest uglavnom povezana s HLA-DR4. Informacije o autoimunom hepatitisu tipa II su ograničene. Analiza hipervarijabilne regije HLA klase II pokazala je da je kod bijelaca lizin na položaju 71 ključan za razvoj autoimunog hepatitisa tipa I, dok je položaj 13 važan kod Japanaca.

Geni koji kodiraju komplement također su polimorfni i poznati su kao geni HLA klase III. Alel C4A-QO HLA klase III je značajno povišen kod autoimunog hepatitisa tipa I i II. U budućnosti bi se HLA tipizacija mogla koristiti za određivanje osjetljivosti na autoimuni kronični hepatitis. Međutim, za daljnji napredak bitno je razjasniti prirodu antigenog peptida u HLA sloju koji se prezentira limfocitima.

Morfološke promjene u jetri

Morfološka slika odgovara teškom kroničnom hepatitisu. Aktivnost procesa izražena je neravnomjerno, a neka područja mogu biti praktički normalna.

U zoni 1 vidljivi su stanični infiltrati, uglavnom limfocita i plazma stanica, koji prodiru između stanica jetre. Povećano stvaranje septuma izolira skupine stanica jetre u obliku rozeta. Masna degeneracija je odsutna. Mogu se vidjeti zone kolapsa. Vezivno tkivo je uvedeno u parenhim. Ciroza se brzo razvija, obično makronodularnog tipa. Očito se kronični hepatitis i ciroza razvijaju gotovo istovremeno.

S vremenom se smanjuje aktivnost procesa, smanjuje se stanična infiltracija i broj stepenastih nekroza, a fibrozno tkivo postaje gušće. Pri autopsiji se u uznapredovalim slučajevima primjećuje slika neaktivne ciroze. Međutim, u većini slučajeva, temeljita pretraga omogućuje nam da identificiramo zone stepenaste nekroze i stvaranje rozeta na periferiji čvorova.

Iako upala i nekroza mogu potpuno nestati tijekom remisija, a bolest ostaje neaktivna tijekom različitih vremenskih razdoblja, regeneracija je neadekvatna jer se perilobularna arhitektura ne vraća u normalu, a obrazac oštećenja je još uvijek uočljiv u kasnijim fazama.

Na početku bolesti, ciroza se razvija samo u trećine pacijenata, ali se obično otkriva 2 godine nakon njezina početka. Ponavljane epizode nekroze nakon kojih slijedi kolaps strome i fibroza pogoršavaju cirozu. S vremenom jetra postaje mala i prolazi kroz velike cirotične promjene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]