Azatioprin

Postoje dva glavna analoga purina - 6-merkaptopurin i azatioprin, međutim, samo se potonji trenutno koristi u kliničkoj praksi.

6-merkaptopurin je analog hipoksantina, u kojem je 6-OH radikal zamijenjen tiolnom skupinom. S druge strane, azatioprin je molekula koja se razlikuje od 6-merkaptopurina uključivanjem imidazolnog prstena u S-položaj. U usporedbi sa 6-merkaptopurinom, azatioprin se bolje apsorbira kada se uzima oralno i ima dulje trajanje djelovanja. U tijelu se azatioprin metabolizira u eritrocitima i jetri stvarajući biološki aktivne molekule (6-tiogvanin i 6-tioinozinske kiseline), a izlučuje se putem bubrega.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Taktike liječenja

Kako bi se isključila akutna reakcija preosjetljivosti na azatioprin, liječenje treba započeti testnom dozom od 25-50 mg dnevno tijekom prvog tjedna.

Zatim se doza povećava za 0,5 mg/kg dnevno svaka 4 tjedna. Optimalna doza je 1-3 mg/kg dnevno. Na početku liječenja potrebno je redovito (svaki tjedan) provoditi opću krvnu pretragu (s određivanjem broja trombocita), a kada se postigne stabilna doza, laboratorijsko praćenje treba provoditi svakih 6-8 tjedana. Treba imati na umu da se učinak azatioprina počinje manifestirati najranije 5-12 mjeseci nakon početka terapije. Dozu azatioprina treba značajno smanjiti (za 50-75%) u bolesnika koji primaju alopurinol ili imaju zatajenje bubrega.

Opće karakteristike

Prema mehanizmu djelovanja, azatioprin pripada klasi tvari koje se nazivaju "antimetaboliti". Ima sposobnost uključivanja kao "lažna baza" u molekulu DNA i time ometanja njezine replikacije. Azatioprin se smatra fazno specifičnim lijekom koji utječe na stanice u određenoj fazi rasta, uglavnom u G fazi. U višim dozama, azatioprin ometa sintezu RNA i proteina u G1 i G2 fazama. Za razliku od alkilirajućih sredstava, azatioprin ima citostatsko, a ne citotoksično djelovanje.

Mehanizam djelovanja azatioprina

Azatioprin uzrokuje perifernu T- i B-limfopeniju, u visokim dozama smanjuje razinu T-pomoćnih stanica, a uz dugotrajnu upotrebu smanjuje sintezu antitijela. Međutim, budući da su T-supresori posebno osjetljivi na djelovanje azatioprina, sinteza antitijela može se neznatno povećati na pozadini uzimanja niskih doza lijeka. Azatioprin karakterizira supresija aktivnosti NK i K stanica, koje sudjeluju u razvoju prirodne i o antitijelima ovisne stanične citotoksičnosti.

Klinička primjena

Učinkovitost azatioprina u dozi od 1,25-3 mg/kg/dan kod RA potvrđena je nizom kontroliranih studija. Općenito, klinička učinkovitost azatioprina kod reumatoidnog artritisa usporediva je s učinkovitošću ciklofosfamida, parenteralno primijenjenih pripravaka zlata, D-penicilamina i antimalarika. Pretpostavlja se da bi kod reumatoidnog artritisa azatioprin trebalo propisivati starijim pacijentima s početkom koji nalikuje reumatskoj polimialgiji, kada je potreban učinak štednje steroida.

Kod sistemskog eritemskog lupusa, prema kratkoročnim promatranjima (1-2 godine), nisu uočene značajne razlike u kliničkoj učinkovitosti između skupina pacijenata koji su primali samo glukokortikoide ili glukokortikoide u kombinaciji s azatioprinom. Međutim, prilikom procjene rezultata liječenja nakon 5-15 godina utvrđeno je da kombinirana terapija ima određene prednosti, uključujući usporavanje progresije oštećenja bubrega, smanjenje broja egzacerbacija i mogućnost korištenja niže doze održavanja glukokortikoida. Međutim, kod pacijenata koji primaju azatioprin značajno se povećava učestalost različitih nuspojava, uključujući infektivne komplikacije (osobito herpes zoster), zatajenje jajnika, leukopeniju, oštećenje jetre i povećan rizik od tumora.

Kod idiopatskih upalnih miopatija, oko trećine pacijenata rezistentnih na glukokortikoide reagira na uobičajeno korištenu dozu azatioprina (2-3 mg/kg/dan), a učinak uštede steroida opaža se u polovici slučajeva, što je nešto lošije nego kod liječenja metotreksatom. Maksimalni klinički i laboratorijski učinak liječenja azatioprinom pojavljuje se tek nakon 6-9 mjeseci. Doza održavanja lijeka je 50 mg/dan.

Rezultati malih kontroliranih studija ukazuju na učinkovitost azatioprina kod psorijatičnog artritisa, Reiterovog sindroma i Behçetovog sindroma.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]