Barbiturati

Barbiturati su derivati barbiturne kiseline. Od svog nastanka i uvođenja u praksu 1903. godine, široko se koriste diljem svijeta kao hipnotici i antikonvulzivi. U anesteziološkoj praksi koriste se dulje od ostalih intravenskih anestetika.

Posljednjih godina ustupili su mjesto dominantnom hipnotičkom položaju koji su imali nekoliko desetljeća. Trenutno je popis barbiturata koji se koriste za anesteziju ograničen na natrijev tiopental, metoheksital i heksobarbital. Natrijev tiopental bio je standardni hipnotik za indukciju anestezije od 1934. do uvođenja propofola 1989. Fenobarbital (vidi Odjeljak III), koji se primjenjuje oralno, može se koristiti kao premedikacija.

Klasifikacija barbiturata prema trajanju djelovanja nije u potpunosti točna, budući da čak i nakon upotrebe lijekova ultrakratkog djelovanja, njihova rezidualna koncentracija u plazmi i učinci traju nekoliko sati. Osim toga, trajanje djelovanja značajno se mijenja s primjenom infuzije. Stoga je opravdano klasificirati barbiturate samo prema prirodi kemijske supstitucije atoma ugljika u barbiturnoj kiselini. Oksibarbiturati (heksobarbital, metoheksital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) zadržavaju atom kisika na položaju 2. atoma ugljika. U tiobarbituratima (natrijev tiopental, tiamilal) taj je atom zamijenjen atomom sumpora.

Učinak i aktivnost barbiturata uvelike ovise o njihovoj strukturi. Na primjer, stupanj grananja lanca na pozicijama 2 i 5 atoma ugljika u barbituratnom prstenu određuje jačinu i trajanje hipnotičkog učinka. Zato su tiamilal i sekobarbital jači od natrijevog tiopentala i djeluju dulje. Zamjena 2. atoma ugljika atomom sumpora (sulfurizacija) povećava topljivost u mastima, te stoga barbiturate čini jakim hipnotikom s brzim početkom i kraćim trajanjem djelovanja (natrijev tiopental). Metilna skupina na atomu dušika određuje kratko trajanje djelovanja lijeka (metoheksital), ali uzrokuje veću vjerojatnost ekscitacijskih reakcija. Prisutnost fenilne skupine na poziciji 5 atoma daje povećanu antikonvulzivnu aktivnost (fenobarbital).

Većina barbiturata ima stereoizomere zbog rotacije oko 5. atoma ugljika. S istom sposobnošću prodiranja u središnji živčani sustav i sličnom farmakokinetikom, 1-izomeri natrijevog tiopentala, tiamilala, pentobarbitala i sekobarbitala gotovo su 2 puta jači od d-izomera. Metoheksital ima 4 stereoizomera. Beta-1 izomer je 4-5 puta jači od a-1 izomera. Ali beta izomer određuje prekomjernu motoričku aktivnost. Stoga se svi barbiturati proizvode kao racemične smjese.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbiturati: mjesto u terapiji

Trenutno se barbiturati koriste uglavnom za indukciju anestezije. Heksobarbital i metoheksital obično se primjenjuju kao 1%-tna otopina, a natrijev tiopental kao 1-2,5%-tna otopina. Gubitak svijesti na temelju kliničkih i EEG znakova ne odražava dubinu anestezije i može biti popraćen hiperrefleksijom. Stoga se traumatske manipulacije, uključujući intubaciju dušnika, trebaju izvoditi uz dodatnu upotrebu drugih lijekova (opioidi). Prednost metoheksitala je brži oporavak svijesti nakon njegove primjene, što je važno za ambulantne uvjete. Ali češće uzrokuje mioklonus, štucanje i druge znakove uzbuđenja od natrijevog tiopentala.

Barbiturati se danas rijetko koriste kao komponenta za održavanje anestezije. To je određeno prisutnošću nuspojava i neprikladnom farmakokinetikom. Mogu se koristiti kao monoanestetik u kardioverziji i elektrokonvulzivnoj terapiji. Pojavom BD-a, upotreba barbiturata kao sredstava za premedikaciju je oštro ograničena.

Na odjelu intenzivnog liječenja (JIL) barbiturati se koriste za sprječavanje i ublažavanje napadaja, za smanjenje intrakranijalnog tlaka kod neurokirurških pacijenata, a rjeđe kao sedativi. Upotreba barbiturata za postizanje sedacije nije opravdana u stanjima boli. U nekim slučajevima barbiturati se koriste za ublažavanje psihomotorne agitacije.

Pokusi na životinjama pokazali su da visoke doze barbiturata dovode do smanjenja srednjeg arterijskog tlaka, MC i PM02. Metoheksital ima manji učinak na metabolizam i vazokonstrikciju od natrijevog tiopentala, a djeluje i kraće. Prilikom stvaranja okluzije moždane arterije, barbiturati smanjuju zonu infarkta, ali nemaju koristi kod moždanog udara ili srčanog zastoja.

Kod ljudi je natrijev tiopental u dozi od 30-40 mg/kg tjelesne težine pružao zaštitu tijekom operacije srčanog zaliska pod normotermičkom umjetnom cirkulacijom (AC). Natrijev tiopental štiti slabo perfuzirana područja mozga kod pacijenata s povećanim intrakranijalnim tlakom (ICP) zbog karotidne endarterektomije i aneurizme torakalne aorte. Međutim, tako visoke doze barbiturata uzrokuju tešku sistemsku hipotenziju, zahtijevaju veću inotropnu potporu i popraćene su produljenim razdobljem buđenja.

Sposobnost barbiturata da poboljšaju preživljavanje mozga nakon opće ishemije i hipoksije zbog kranijalne traume ili cirkulatornog zastoja nije potvrđena.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Mehanizam depresije CNS-a intravenskim anesteticima nije u potpunosti jasan. Prema modernim konceptima, ne postoji univerzalni mehanizam za sve opće anestetike. Lipidne i proteinske teorije zamijenjene su teorijom ionskih kanala i neurotransmitera. Kao što je poznato, funkcioniranje središnjeg živčanog sustava odvija se u uvjetima ravnoteže sustava koji aktiviraju i inhibiraju provođenje živčanih impulsa. GABA se smatra glavnim inhibitornim neurotransmiterom u središnjem živčanom sustavu sisavaca. Njegovo glavno mjesto djelovanja je GABA receptor, koji je heterooligomerni glikoproteinski kompleks koji se sastoji od najmanje 5 mjesta kombiniranih oko tzv. kloridnih kanala. Aktivacija GABA receptora dovodi do povećanog priljeva kloridnih iona u stanicu, hiperpolarizacije membrane i smanjenja odgovora postsinaptičkog neurona na ekscitacijske neurotransmitere. Osim GABA receptora, kompleks sadrži benzodiazepin, barbiturat, steroid, pikrotoksin i druga mjesta vezanja. Intravenski anestetici mogu različito interagirati s različitim mjestima GABAA receptorskog kompleksa.

Barbiturati, prvo, smanjuju brzinu disocijacije GABA-e s aktiviranog receptora, čime produžuju otvaranje ionskog kanala. Drugo, u nešto višim koncentracijama, oni, oponašajući GABA čak i u njegovoj odsutnosti, izravno aktiviraju kloridne kanale. Za razliku od BD-a, barbiturati nisu toliko selektivni u svom djelovanju, mogu potisnuti aktivnost ekscitacijskih neurotransmitera, uključujući i izvan sinapsi. To može objasniti njihovu sposobnost izazivanja kirurške faze anestezije. Selektivno potiskuju provođenje impulsa u ganglijima simpatičkog živčanog sustava, što je, na primjer, popraćeno smanjenjem krvnog tlaka.

Učinci barbiturata na središnji živčani sustav

Barbiturati imaju sedativne, hipnotičke i antikonvulzivne učinke ovisne o dozi.

Ovisno o dozi, barbiturati uzrokuju sedaciju, san, a u slučajevima predoziranja i kiruršku fazu anestezije i kome. Intenzitet sedativno-hipnotičkih i antikonvulzivnih učinaka varira među različitim barbituratima. Prema relativnoj jačini učinka na središnji živčani sustav i vagusni živčani sustav, poredani su sljedećim redoslijedom: metoheksital > tiamilal > natrijev tiopental > heksobarbital. Štoviše, u ekvivalentnim dozama, metoheksital je približno 2,5 puta jači od natrijevog tiopentala, a njegov učinak je 2 puta kraći. Učinak drugih barbiturata je slabiji.

U subanestetičkim dozama, barbiturati mogu uzrokovati povećanu osjetljivost na bol - hiperalgeziju, koja je praćena suzenjem, tahipnejom, tahikardijom, hipertenzijom i agitacijom. Na temelju toga, barbiturati su čak smatrani antianalgeticima, što kasnije nije potvrđeno.

Antikonvulzivna svojstva barbiturata objašnjavaju se uglavnom postsinaptičkom aktivacijom GABA-e, promjenama membranske vodljivosti za kloridne ione i antagonizmom glutaminergičkih i kolinergičkih ekscitacija. Osim toga, moguća je presinaptička blokada ulaska kalcijevih iona u živčane završetke i smanjenje oslobađanja transmitera. Barbiturati imaju različite učinke na konvulzivnu aktivnost. Dakle, natrijev tiopental i fenobarbital mogu brzo zaustaviti konvulzije kada su drugi lijekovi neučinkoviti. Metoheksital može uzrokovati konvulzije kada se koristi u visokim dozama i produljenom infuzijom.

Elektroencefalografske promjene uzrokovane barbituratima ovise o njihovoj dozi i razlikuju se po fazi: od niskonaponske brze aktivnosti nakon uvođenja malih doza, miješanih, visokoamplitudnih i niskofrekventnih 5- i 9-valova tijekom produbljivanja anestezije do izljeva supresije i ravnog EEG-a. Slika nakon gubitka svijesti slična je fiziološkom snu. Ali čak i uz takvu EEG sliku, intenzivna bolna stimulacija može uzrokovati buđenje.

Učinak barbiturata na evocirane potencijale ima svoje osobitosti. Opažaju se promjene somatosenzornih evociranih potencijala (SSEP) i slušnih evociranih potencijala (AEP) mozga ovisne o dozi. Ali čak i kada se postigne izoelektrični EEG na pozadini primjene natrijevog tiopentala, komponente SSEP-a dostupne su za snimanje. Natrijev tiopental smanjuje amplitudu motoričkih evociranih potencijala (MEP) u većoj mjeri od metoheksitala. Bispektralni indeks (BIS) dobar je kriterij za hipnotički učinak barbiturata.

Barbiturati se smatraju lijekovima koji štite mozak. Posebno, fenobarbital i natrijev tiopental potiskuju elektrofiziološke, biokemijske i morfološke promjene koje nastaju kao posljedica ishemije, poboljšavajući oporavak piramidalnih stanica u mozgu. Ova zaštita može biti posljedica niza izravnih neuroprotektivnih i neizravnih učinaka:

• smanjen cerebralni metabolizam u područjima visoke moždane aktivnosti;
• supresija ekscitacije inaktivacijom dušikovog oksida (NO), slabljenje konvulzivne aktivnosti glutamata (tijekom ishemije, K+ napušta neurone kroz kanale receptora kationa glutamata, a ulaze Na+ i Ca2+, uzrokujući neravnotežu u potencijalu neuronske membrane);
• vazokonstrikcija zdravih područja mozga i preusmjeravanje krvi u zahvaćena područja;
• smanjenje intrakranijalnog tlaka;
• povećani cerebralni perfuzijski tlak (CPP);
• stabilizacija liposomskih membrana;
• smanjenje proizvodnje slobodnih radikala.

Međutim, treba imati na umu da visoke doze barbiturata, uz njihov negativni hemodinamski učinak, pojačavaju imunosupresiju, što može ograničiti njihovu kliničku učinkovitost. Natrijev tiopental može biti koristan kod neurokirurških pacijenata s povećanim ICP-om (smanjuje MBF i potrošnju kisika u mozgu - PM02), s okluzijom intrakranijalnih žila, tj. fokalnom ishemijom.

Učinak barbiturata na kardiovaskularni sustav

Kardiovaskularni učinci lijekova određeni su načinom primjene i, kod intravenske injekcije, ovise o korištenoj dozi, kao i o početnom volumenu cirkulirajuće krvi (CBV), stanju kardiovaskularnog i autonomnog živčanog sustava. U normovolemičnih bolesnika, nakon primjene indukcijske doze, dolazi do prolaznog smanjenja krvnog tlaka za 10-20% uz kompenzacijsko povećanje broja otkucaja srca za 15-20/min. Glavni uzrok je periferna venodilatacija, koja je rezultat depresije vazomotornog centra produžene moždine i smanjenja simpatičke stimulacije iz središnjeg živčanog sustava. Dilatacija kapacitivnih žila i smanjenje venskog povratka uzrokuju smanjenje minutnog volumena srca (CO) i krvnog tlaka. Kontraktilnost miokarda smanjuje se u manjoj mjeri nego kod primjene inhalacijskih anestetika, ali više nego kod primjene drugih intravenskih anestetika. Mogući mehanizmi uključuju učinak na transmembransku kalcijevu struju i unos dušikovog oksida. Barorefleks se neznatno mijenja, a broj otkucaja srca se kao posljedica hipotenzije značajnije povećava kod metoheksitala nego kod natrijevog tiopentala. Povećanje broja otkucaja srca dovodi do povećane potrošnje kisika u miokardu. OPSS je obično nepromijenjen. U odsutnosti hipoksemije i hiperkapnije, ne opažaju se poremećaji ritma. Veće doze imaju izravan učinak na miokard. Osjetljivost miokarda na kateholamine se smanjuje. U rijetkim slučajevima može doći do srčanog zastoja.

Barbiturati sužavaju moždane žile, smanjujući CBF i ICP. Krvni tlak se smanjuje u manjoj mjeri od intrakranijalnog tlaka, pa se moždana perfuzija ne mijenja značajno (CPP se obično čak povećava). To je izuzetno važno za pacijente s povećanim ICP-om.

Stupanj PM02 također ovisi o dozi i odražava smanjenje neuronske, ali ne i metaboličke potrebe za kisikom. Koncentracije laktata, piruvata, fosfokreatina, adenozin trifosfata (ATP) i glukoze ne mijenjaju se značajno. Pravo smanjenje metaboličke potrebe mozga za kisikom postiže se samo stvaranjem hipotermije.

Nakon uvođenja barbiturata tijekom indukcije, intraokularni tlak se smanjuje za približno 40%. To čini njihovu upotrebu sigurnom u svim oftalmološkim intervencijama. Primjena suksametonija vraća intraokularni tlak na početnu razinu ili ga čak i premašuje.

Barbiturati smanjuju bazalni metabolizam, uzrokujući gubitak topline zbog vazodilatacije. Sniženje tjelesne temperature i poremećaj termoregulacije mogu biti popraćeni postoperativnom drhtavicom.

Učinci barbiturata na dišni sustav

Učinci lijekova ovise o dozi, brzini primjene i kvaliteti premedikacije. Poput drugih anestetika, barbiturati uzrokuju smanjenje osjetljivosti respiratornog centra na prirodne stimulanse njegove aktivnosti - CO2 i O2. Kao rezultat ove centralne depresije, dubina i učestalost disanja (RR) se smanjuju sve do apneje. Normalizacija ventilacijskih parametara događa se brže od obnove reakcije respiratornog centra na hiperkapniju i hipoksemiju. Kašalj, štucanje i mioklonus otežavaju plućnu ventilaciju.

Izraženi vagotonični učinak barbiturata u nekim slučajevima može biti uzrok hipersekrecije sluzi. Mogući su laringospazam i bronhospazam. Ove komplikacije se obično javljaju prilikom postavljanja dišnog puta (intubacijska cijev, laringealna maska) na pozadini površinske anestezije. Treba napomenuti da se prilikom indukcije barbituratima laringealni refleksi potiskuju u manjoj mjeri nego nakon primjene ekvivalentnih doza propofola. Barbiturati potiskuju zaštitni mehanizam mukocilijarnog klirensa traheobronhijalnog stabla (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Učinci na gastrointestinalni trakt, jetru i bubrege

Uvođenje anestezije barbituratima ne utječe značajno na jetru i gastrointestinalni trakt zdravih pacijenata. Barbiturati, povećavajući aktivnost vagusnog živca, povećavaju lučenje sline i sluzi u gastrointestinalnom traktu. Heksobarbital potiskuje motoričku aktivnost crijeva. Kada se koristi na prazan želudac, mučnina i povraćanje su rijetki.

Snižavanjem sistemskog krvnog tlaka, barbiturati mogu smanjiti protok krvi kroz bubrege, glomerularnu filtraciju i tubularnu sekreciju. Adekvatna infuzijska terapija i korekcija hipotenzije sprječavaju klinički značajne učinke barbiturata na bubrege.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Učinak na endokrini odgovor

Natrijev tiopental smanjuje koncentraciju kortizola u plazmi. Međutim, za razliku od etomidata, ne sprječava adrenokortikalnu stimulaciju kao posljedicu kirurškog stresa. Pacijenti s miksedemom pokazuju povećanu osjetljivost na natrijev tiopental.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Učinak na neuromuskularni prijenos

Barbiturati ne utječu na neuromuskularnu spojnicu i ne uzrokuju opuštanje mišića. U visokim dozama smanjuju osjetljivost postsinaptičke membrane neuromuskularne sinapse na djelovanje acetilkolina i smanjuju tonus skeletnih mišića.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolerancija

Barbiturati mogu inducirati mikrosomalne enzime jetre uključene u vlastiti metabolizam. Takva samoindukcija je mogući mehanizam za razvoj tolerancije na njih. Međutim, akutna tolerancija na barbiturate je brža od indukcije enzima. Tolerancija izražena do maksimalnog stupnja dovodi do šesterostrukog povećanja potrebe za lijekovima. Tolerancija na sedativni učinak barbiturata razvija se brže i izraženija je nego na antikonvulzivni učinak.

Ne može se isključiti unakrsna tolerancija na sedativno-hipnotičke lijekove. To treba uzeti u obzir u vezi s poznatom zlouporabom ovih droga u urbanim sredinama i prevalencijom poliovisnosti.

Farmakokinetika

Kao slabe kiseline, barbiturati se vrlo brzo apsorbiraju u želucu i tankom crijevu. Natrijeve soli apsorbiraju se brže od slobodnih kiselina poput barbitala i fenobarbitala.

Barbamil, heksobarbital, metoheksital i natrijev tiopental mogu se primijeniti intramuskularno. Barbital se također može primijeniti rektalno kao klistir (poželjno kod djece). Metoheksital, natrijev tiopental i heksobarbital također se mogu primijeniti rektalno kao 5%-tna otopina; početak djelovanja je sporiji.

Glavni put primjene barbiturata je intravenski. Brzina i potpunost prodiranja lijeka kroz krvno-moždanu barijeru (KMB) određeni su njihovim fizikalno-kemijskim karakteristikama. Lijekovi s manjom veličinom molekule, većom topljivošću u lipidima i nižim stupnjem vezanja za proteine plazme imaju veću sposobnost prodiranja.

Topljivost barbiturata u lipidima gotovo je u potpunosti određena topljivošću neioniziranog (nedisociranog) dijela lijeka. Stupanj disocijacije ovisi o njihovoj sposobnosti stvaranja iona u vodenom mediju i o pH vrijednosti tog medija. Barbiturati su slabe kiseline s konstantom disocijacije (pKa) nešto višom od 7. To znači da se pri fiziološkim pH vrijednostima krvi otprilike polovica lijeka nalazi u neioniziranom stanju. U acidozi se sposobnost disocijacije slabih kiselina smanjuje, što znači da se povećava neionizirani oblik lijeka, tj. oblik u kojem je lijek sposoban prodrijeti u krvno-žilnu barijeru (KMB) i izvršiti anestetički učinak. Međutim, ne prodire sav neionizirani lijek u središnji živčani sustav. Određeni dio se veže za proteine plazme; ovaj kompleks, zbog svoje velike veličine, gubi sposobnost prolaska kroz tkivne barijere. Dakle, smanjenje disocijacije i istovremeno povećanje vezanja za proteine plazme su suprotstavljeni procesi.

Zbog prisutnosti atoma sumpora, tiobarbiturati se jače vežu za proteine od oksibarbiturata. Stanja koja dovode do smanjenog vezanja lijekova za proteine (ciroza jetre, uremija, kod novorođenčadi) mogu uzrokovati povećanu osjetljivost na barbiturate.

Distribucija barbiturata određena je njihovom topljivošću u mastima i protokom krvi u tkivima. Tiobarbiturati i metoheksital lako su topljivi u mastima, pa njihov učinak na središnji živčani sustav počinje vrlo brzo - otprilike u jednom ciklusu cirkulacije podlaktica-mozak. U kratkom vremenskom razdoblju koncentracija lijekova u krvi i mozgu se uravnotežuje, nakon čega dolazi do njihove daljnje intenzivne preraspodjele u druga tkiva (Vdss - volumen distribucije u ravnotežnom stanju), što određuje smanjenje koncentracije lijekova u središnjem živčanom sustavu i brzi prestanak učinka nakon jednog bolusa. Zbog činjenice da se kod hipovolemije opskrba mozga krvlju smanjuje ne toliko koliko mišićima i masnom tkivu, povećava se koncentracija barbiturata u središnjoj komori (krvna plazma, mozak), što određuje veći stupanj cerebralne i kardiovaskularne depresije.

Tiopental natrij i drugi barbiturati dobro se nakupljaju u masnom tkivu, ali se taj proces razvija sporo zbog slabe perfuzije masnog tkiva. Ponovljenom primjenom ili produljenom infuzijom, mišićno i masno tkivo su uglavnom zasićeni lijekom, a njihov povratak u krv je odgođen. Kraj djelovanja lijeka postaje ovisan o sporom procesu apsorpcije lijeka masnim tkivom i o njegovom klirensu. To dovodi do značajnog povećanja poluživota, tj. vremena potrebnog za smanjenje koncentracije lijeka u plazmi za polovicu. Prisutnost velikih masnih naslaga pomaže produžiti učinak barbiturata.

Budući da su barbiturati slabe kiseline, acidoza će povećati njihovu neioniziranu frakciju, koja je topljivija u lipidima od ionizirane frakcije, te stoga brže prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Dakle, acidoza povećava, a alkaloza smanjuje učinak barbiturata. Međutim, respiratorne promjene pH krvi, za razliku od metaboličkih promjena, nisu popraćene tako značajnim promjenama u stupnju ionizacije i sposobnosti lijekova da prodru kroz krvno-moždanu barijeru.

Oksibarbiturati se metaboliziraju samo u endoplazmatskom retikulumu hepatocita, dok se tiobarbiturati metaboliziraju donekle izvan jetre (vjerojatno u bubrezima i središnjem živčanom sustavu). Barbiturati podliježu oksidaciji bočnih lanaca na 5. atomu ugljika. Rezultirajući alkoholi, kiseline i ketoni obično su neaktivni. Oksidacija se odvija mnogo sporije od preraspodjele u tkivo.

Oksidacijom bočnog lanca na C5, desumporizacijom položaja C2 i hidrolitičkim otvaranjem barbituratne prstena, natrijev tiopental se metabolizira u hidroksitiopental i nestabilne derivate karboksilne kiseline. Pri visokim dozama može doći do desumporizacije i nastanka pentobarbitala. Brzina metabolizma natrijevog tiopentala nakon jednokratne primjene iznosi 12-16% na sat.

Metoheksital se metabolizira demetilacijom i oksidacijom. Razgrađuje se brže od natrijevog tiopentala zbog niže topljivosti u lipidima i veće dostupnosti za metabolizam. Oksidacijom bočnog lanca nastaje neaktivni hidrometoheksital. Vezanje za proteine oba lijeka je prilično značajno, ali je klirens natrijevog tiopentala niži zbog nižeg stupnja ekstrakcije u jetri. Budući da je T1/2p izravno proporcionalan volumenu distribucije i obrnuto proporcionalan klirensu, razlika u T1/2(3) između natrijevog tiopentala i metoheksitala povezana je s brzinom njihove eliminacije. Unatoč trostrukoj razlici u klirensu, glavni čimbenik u prestanku učinka indukcijske doze svakog od lijekova je proces preraspodjele. Manje od 10% ovih barbiturata ostaje u mozgu 30 minuta nakon primjene. Otprilike 15 minuta kasnije, njihove koncentracije u mišićima se uravnotežuju, a nakon 30 minuta njihov sadržaj u masnom tkivu nastavlja rasti, dosežući maksimum nakon 2,5 sata. Potpuni oporavak psihomotornih funkcija određen je brzinom metabolizma i događa se brže nakon primjene metoheksitala nego natrijevog tiopentala. Osim toga, jetreni klirens metoheksitala, u usporedbi s natrijevim tiopentalom, više ovisi o sistemskom i jetrenom protoku krvi. Farmakokinetika heksobarbitala bliska je onoj kod natrijevog tiopentala.

Na klirens barbiturata iz jetre može utjecati disfunkcija jetre zbog bolesti ili dobi, inhibicija aktivnosti mikrosomalnih enzima, ali ne i protok krvi kroz jetru. Indukcija mikrosomalnih enzima vanjskim čimbenicima, poput pušača i stanovnika gradova, može rezultirati povećanom potrebom za barbituratima.

Barbiturati (osim fenobarbitala) izlučuju se nepromijenjeni u malim količinama (ne više od 1%). Glukuronidi metabolita topljivi u vodi izlučuju se uglavnom bubrezima glomerularnom filtracijom. Dakle, bubrežna disfunkcija ne utječe značajno na eliminaciju barbiturata. Unatoč činjenici da se volumen distribucije ne mijenja s dobi, kod starijih i starih osoba brzina prijelaza natrijevog tiopentala iz središnjeg u periferni sektor je sporija (za oko 30%) u usporedbi s mlađim odraslim osobama. Ovo usporavanje intersektorskog klirensa stvara veću koncentraciju lijeka u plazmi i mozgu, pružajući izraženiji anestetički učinak kod starijih osoba.

Koncentracija barbiturata u plazmi potrebna za izazivanje nesvijesti ne mijenja se s dobi. U djece se vezanje za proteine i volumen distribucije natrijevog tiopentala ne razlikuju od onih u odraslih, ali T1/2 je kraći zbog bržeg jetrenog klirensa. Stoga se oporavak svijesti u dojenčadi i djece događa brže. Tijekom trudnoće T1/2 se povećava zbog boljeg vezanja za proteine. T1/2 je produljen u pretilih pacijenata zbog veće distribucije u višak masnih naslaga.

Kontraindikacije

Barbiturati su kontraindicirani u slučajevima individualne intolerancije, organskih bolesti jetre i bubrega praćenih teškom insuficijencijom te obiteljske porfirije (uključujući latentnu porfiriju). Ne mogu se koristiti u slučajevima šoka, kolapsa ili teškog zatajenja cirkulacije.

[ 28 ], [ 29 ]

Ovisnost o barbituratima i sindrom odvikavanja

Dugotrajna upotreba bilo kojeg sedativno-hipnotičkog lijeka može uzrokovati fizičku ovisnost. Ozbiljnost sindroma ovisit će o korištenoj dozi i brzini eliminacije određenog lijeka.

Fizička ovisnost o barbituratima usko je povezana s tolerancijom na njih.

Sindrom odvikavanja od barbiturata nalikuje na sindrom odvikavanja od alkohola (anksioznost, tremor, trzanje mišića, mučnina, povraćanje itd.). U ovom slučaju, konvulzije su prilično kasna manifestacija. Simptomi odvikavanja mogu se ublažiti propisivanjem kratkodjelujućeg barbiturata, klonidina, propranolola. Težina sindroma odvikavanja ovisi o brzini eliminacije. Dakle, barbiturati sa sporom eliminacijom imat će odgođenu i blažu kliničku sliku sindroma odvikavanja. Međutim, nagli prekid uzimanja čak i malih doza fenobarbitala u liječenju epilepsije može dovesti do velikih napadaja.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Podnošljivost i nuspojave

Barbiturati se općenito dobro podnose. Pojava nuspojava i toksičnost barbiturata povezana je uglavnom s njihovim predoziranjem i primjenom koncentriranih otopina. Najčešće nuspojave barbiturata su depresija cirkulacije krvi i disanja ovisna o dozi, kao i početna ekscitacija središnjeg živčanog sustava tijekom indukcije - paradoksalni učinak. Rjeđe su bol prilikom primjene i anafilaktičke reakcije.

Paradoksalni učinak barbiturata razvija se kada se potisnu inhibitorni učinci središnjeg živčanog sustava i manifestira se blagom ekscitacijom u obliku mišićne hipertonije, tremora ili trzanja, kao i kašlja i štucanja. Težina ovih simptoma je veća kod metoheksitala nego kod natrijevog tiopentala, posebno ako doza prvog prelazi 1,5 mg/kg. Ekscitacija se eliminira produbljivanjem anestezije. Osim toga, ekscitacijski učinci se minimiziraju prethodnom primjenom atropina ili opioida, a pojačavaju se nakon premedikacije skopolaminom ili fenotiazinima.

Predoziranje barbituratima očituje se pojačavanjem simptoma depresije svijesti do kome, a prati ga depresija cirkulacije i disanja. Barbiturati nemaju specifične farmakološke antagoniste za liječenje predoziranja. Nalokson i njegovi analozi ne uklanjaju njihove učinke. Analeptički lijekovi (bemegrid, etimizol) korišteni su kao antidot barbituratima, ali je naknadno utvrđeno da vjerojatnost neželjenih učinaka koje uzrokuju premašuje njihovu korisnost. Konkretno, osim "buđenja" i stimulacije respiratornog centra, bemegrid stimulira vazomotorni centar i ima konvulzivno djelovanje. Etimizol u manjoj mjeri stimulira hemodinamiku, nema konvulzivno djelovanje, ali je lišen "buđenja" i čak pojačava učinak anestetika.

Alergijske reakcije na oksibarbiturate su rijetke i mogu uključivati svrbež i prolazni urtikarijalni osip na gornjem dijelu prsa, vratu i licu. Nakon indukcije tiobarbituratima, alergijske reakcije su češće i uključuju urtikariju, edem lica, bronhospazam i šok. Osim anafilaktičkih reakcija, javljaju se i anafilaktoidne reakcije, iako rjeđe. Za razliku od oksibarbiturata, natrijev tiopental i posebno tiamilal uzrokuju oslobađanje histamina ovisno o dozi (do 20%), ali to rijetko ima klinički značaj. U većini slučajeva pacijenti imaju alergije u anamnezi.

Teške alergijske reakcije na barbiturate su rijetke (1 na 30 000 pacijenata), ali su povezane s visokom smrtnošću. Stoga liječenje treba biti snažno i uključivati adrenalin (1 ml u razrjeđenju 1:10 000), infuziju tekućine i teofilin za ublažavanje bronhospazma.

Zanimljivo je da oko trećina odraslih pacijenata oba spola (osobito mlađih) prijavljuje miris i okus sličan luku ili češnjaku prilikom injiciranja natrijevog tiopentala. Barbiturati su općenito bezbolni kada se injiciraju u velike vene podlaktice. Međutim, kada se injiciraju u male vene na stražnjoj strani ruke ili zapešća, učestalost boli kod metoheksitala je otprilike dvostruko veća nego kod natrijevog tiopentala. Rizik od venske tromboze veći je kod koncentriranih otopina.

Od iznimne je važnosti pitanje nenamjerne intraarterijske ili potkožne injekcije barbiturata. Ako se 1%-tna otopina oksibarbiturata ubrizga intraarterijski ili potkožno, može se primijetiti umjerena lokalna nelagoda bez neželjenih posljedica. Međutim, ako se ekstravazalno ubrizgaju koncentriranije otopine ili tiobarbiturati, mogu se pojaviti bol, oteklina i crvenilo tkiva na mjestu ubrizgavanja te raširena nekroza. Ozbiljnost ovih simptoma ovisi o koncentraciji i ukupnoj količini ubrizganog lijeka. Pogrešna intraarterijska injekcija koncentriranih otopina tiobarbiturata uzrokuje intenzivan arterijski spazam. To je odmah popraćeno intenzivnom peckanjem od mjesta ubrizgavanja do prstiju, koje može trajati satima, kao i bjelilo. Pod anestezijom se može primijetiti pjegava cijanoza i potamnjenje uda. Kasnije se mogu primijetiti hiperestezija, oteklina i ograničena pokretljivost. Gore navedene manifestacije karakteriziraju kemijski endarteritis s dubinom oštećenja od endotela do mišićnog sloja.

U najtežim slučajevima razvijaju se tromboza, gangrena uda i oštećenje živaca. Kako bi se zaustavio vaskularni spazam i razrijedio barbiturat, u arteriju se ubrizgava papaverin (40-80 mg u 10-20 ml fiziološke otopine) ili 5-10 ml 1%-tne otopine lidokaina. Simpatička blokada (zvjezdastog ganglija ili brahijalnog pleksusa) također može smanjiti spazam. Prisutnost perifernog pulsa ne isključuje razvoj tromboze. Intraarterijska primjena heparina i GCS-a nakon čega slijedi njihova sistemska primjena može pomoći u sprječavanju tromboze.

Dugotrajnom primjenom barbiturati potiču porast razine jetrenih mikrosomalnih enzima. To je jasno vidljivo pri propisivanju doza održavanja, a najizraženije je pri primjeni fenobarbitala. Stimuliraju se i mitohondrijski enzimi. Kao rezultat aktivacije 5-aminolevulinat sintetaze, ubrzava se stvaranje porfirina i hema, što može pogoršati tijek intermitentne ili obiteljske porfirije.

Barbiturati, posebno u velikim dozama, inhibiraju funkciju neutrofila (kemotaksija, fagocitoza itd.). To dovodi do slabljenja nespecifične stanične imunosti i zaštitnog antibakterijskog mehanizma.

Nema podataka o kancerogenim ili mutagenim učincima barbiturata. Nisu utvrđeni štetni učinci na reproduktivnu funkciju.

Interakcija

Stupanj depresije CNS-a pri primjeni barbiturata povećava se kombiniranom primjenom drugih depresora, poput etanola, antihistaminika, MAO inhibitora, izoniazida itd. Istodobna primjena s teofilinom smanjuje dubinu i trajanje učinka natrijevog tiopentala.

Naprotiv, kod dulje upotrebe, barbiturati uzrokuju indukciju mikrosomalnih enzima jetre i utječu na kinetiku lijekova koji se metaboliziraju sudjelovanjem citokroma P450 sustava. Tako ubrzavaju metabolizam halotana, oralnih antikoagulanata, fenitoina, digoksina, lijekova koji sadrže propilen glikol, kortikosteroida, vitamina K, žučnih kiselina, ali usporavaju biotransformaciju tricikličkih antidepresiva.

Povoljne kombinacije

Barbiturati se općenito koriste za indukciju anestezije. Bilo koji drugi intravenski i/ili inhalacijski anestetik može se koristiti za održavanje anestezije. Barbiturati, kada se koriste s BD-om ili opioidima, pružaju obostrano smanjenje potrebe za svakim lijekom zasebno. Također se dobro kombiniraju s mišićnim relaksansima.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju

Kombinirana primjena drugih anestetika i opioida s barbituratima za indukciju povećava stupanj cirkulatorne depresije i vjerojatnost apneje. To treba uzeti u obzir kod oslabljenih, iscrpljenih pacijenata, starijih pacijenata, s hipovolemijom i istodobnim kardiovaskularnim bolestima. Hemodinamski učinci barbiturata značajno su pojačani djelovanjem propranolola. Radiokontrastni lijekovi i sulfonamidi, istiskujući barbiturate iz njihove veze s proteinima plazme, povećavaju udio slobodne frakcije lijekova, pojačavajući njihove učinke.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Nepoželjne kombinacije

Kombinirana primjena barbiturata s lijekovima koji imaju sličan učinak na hemodinamiku (npr. propofol) je neprikladna. Natrijev tiopental ne smije se miješati s kiselim otopinama drugih lijekova, jer to može dovesti do taloženja (npr. sa suksametonijem, atropinom, ketaminom, jodidima).

Mjere opreza

Kao i sve ostale anestetike, barbiturate ne smiju koristiti neobučene osobe i osobe koje nemaju sposobnost pružanja potpore ventilaciji i upravljanja kardiovaskularnim promjenama. Pri radu s barbituratima moraju se uzeti u obzir sljedeći čimbenici:

• dob pacijenata. Stariji i senilni pacijenti osjetljiviji su na barbiturate zbog sporije intersektorske preraspodjele. Osim toga, paradoksalne ekscitacijske reakcije na pozadini upotrebe barbiturata češće se javljaju kod starijih osoba. U djece oporavak od velikih ili ponovljenih doza natrijevog tiopentala može biti brži nego u odraslih. U dojenčadi mlađe od godinu dana oporavak od upotrebe metoheksitala je brži nego nakon natrijevog tiopentala;
• trajanje intervencije. Kod ponovljenih primjena ili produljene infuzije treba uzeti u obzir kumulativni učinak svih barbiturata, uključujući metoheksital;
• istodobne kardiovaskularne bolesti. Barbiturate treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata kod kojih je povećanje broja otkucaja srca ili smanjenje predopterećenja nepoželjno (na primjer, kod hipovolemije, konstriktivnog perikarditisa, srčane tamponade, stenoze zaliska, kongestivnog zatajenja srca, ishemije miokarda, blokada, početne simpatikotonije). Kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom hipotenzija je izraženija nego kod normotenzivnih pacijenata, bez obzira na osnovnu terapiju. Sa smanjenim barorefleksom na pozadini uzimanja beta-blokatora ili antihipertenzivnih lijekova centralnog djelovanja, učinak će biti izraženiji. Smanjenje brzine primjene indukcijske doze ne optimizira situaciju. Heksobarbital stimulira vagusni živac, stoga se pri njegovoj primjeni preporučuje profilaktička primjena M-antikolinergika;
• istodobne respiratorne bolesti. Natrijev tiopental i metoheksital smatraju se sigurnima za pacijente s bronhijalnom astmom, iako, za razliku od ketamina, ne uzrokuju bronhodilataciju. Međutim, barbiturate treba koristiti s oprezom kod pacijenata s bronhijalnom astmom i kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB);
• istodobne bolesti jetre. Barbiturati se metaboliziraju uglavnom u jetri, stoga se ne preporučuju za primjenu u slučajevima teške disfunkcije jetre. Natrijev tiopental također može smanjiti protok krvi u jetri. Hipoproteinemija na pozadini bolesti jetre dovodi do povećanja udjela nevezane frakcije i povećanog učinka lijeka. Stoga se u bolesnika s cirozom jetre barbiturati trebaju davati sporije, u dozama smanjenim za 25-50%. U bolesnika sa zatajenjem jetre trajanje učinka može biti dulje;
• istodobne bolesti bubrega. Hipoalbuminemija na pozadini uremije uzrok je nižeg vezanja proteina i veće osjetljivosti na lijekove. Istodobne bolesti bubrega utječu na eliminaciju heksametonija;
• Ublažavanje boli tijekom poroda, učinak na fetus. Natrijev tiopental ne mijenja tonus trudne maternice. Barbiturati prodiru u placentarnu barijeru, a njihov učinak na fetus ovisi o primijenjenoj dozi. U indukcijskoj dozi od 6 mg/kg tijekom carskog reza, natrijev tiopental nema štetan učinak na fetus. Ali u dozi od 8 mg/kg, fetalna aktivnost je potisnuta. Ograničeni ulazak barbiturata u fetalni mozak objašnjava se njihovom brzom distribucijom u majčinom tijelu, placentalnom cirkulacijom, jetrenim klirensom fetusa, kao i razrjeđivanjem lijekova u fetalnoj krvi. Primjena natrijevog tiopentala smatra se sigurnom za fetus ako se ukloni unutar 10 minuta nakon indukcije. T1/2 natrijevog tiopentala u novorođenčadi nakon primjene majci tijekom carskog reza kreće se od 11 do 43 sata. Primjena natrijevog tiopentala popraćena je manjom depresijom funkcije središnjeg živčanog sustava novorođenčadi nego indukcija midazolama, ali većom nego kod primjene ketamina; Volumen distribucije natrijevog tiopentala mijenja se već u 7.-13. tjednu gestacijskog razdoblja, i unatoč povećanju SV-a, potreba za barbituratom u trudnica smanjuje se za otprilike 20%. Primjena barbiturata u dojilja zahtijeva oprez;
• intrakranijalna patologija. Barbiturati se široko koriste u neurokirurgiji i neuroanesteziologiji zbog svojih blagotvornih učinaka na MC, CPP, PMOa, ICP i antikonvulzivno djelovanje. Metoheksital se ne smije koristiti u bolesnika s epilepsijom;
• ambulantna anestezija. Nakon jednokratne bolusne doze metoheksitala, buđenje se događa brže nego nakon primjene natrijevog tiopentala. Unatoč tome, oporavak psihofizioloških testova i EEG obrasca s metoheksitalom je sporiji nego s natrijevim tiopentalom. To je osnova za preporuku da se pacijenti suzdrže od vožnje vozila 24 sata nakon opće anestezije.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]