Barbiturati

Barbiturati su derivati barbiturne kiseline. Od njihovog osnutka i primjene u praksi 1903. Godine, oni su naširoko koristi diljem svijeta kao tablete za spavanje i antikonvulzive. U praksi anesteziologije koriste se dulje od svih drugih intravenoznih anestetika.

Posljednjih godina, dali su put dominantnim hipnotičkim sredstvima koja su trajala nekoliko desetljeća. Trenutno je popis barbiturata koji se koriste za anesteziju ograničen na tiopentalni natrij, metoheksital i heksobarbital. Tiopentalni natrij iz 1934. Na uvođenje propofola 1989. Godine bio je hipnotički standard za indukciju anestezije. Kao sredstvo za premedikciju, može se koristiti fenobarbital (vidi odjeljak III), koji se primjenjuje oralno.

Razvrstavanje barbiturata prema trajanju djelovanja nije sasvim točno, jer čak i nakon korištenja LS ultrazvučnog djelovanja, preostala koncentracija u plazmi i učinci traju nekoliko sati. Osim toga, trajanje djelovanja značajno varira s metodom davanja infuzije. Stoga je podjela barbiturata opravdana samo prirodom kemijske supstitucije atoma ugljika u barbituratičnoj kiselini. Oksibarbituraty (heksobarbital, metoheksital, pentobarbital, pentobarbital, sekobarbital) zadržati kisikov atom u položaju 2 atoma ugljika. U tiobarbiturima (tiopentalni natrij, tiamilalan) ovaj atom je zamijenjen sumpornim atomom.

Učinak i aktivnost barbiturata u velikoj mjeri ovise o njihovoj strukturi. Na primjer, stupanj grananja na pozicijama 2. I 5. Barbituric ugljikovih atoma u prstenu određuje snagu i trajanje hipnotičkog učinka. Zato su tiamilni i secobarbital jači od tiopentalnog natrija i traju dulje. 2. Supstitucija ugljikov atom preko atoma sumpora (sumporenje), povećava masti topljive i, prema tome, ima jake barbiturata hipnotici s brzim uspostavljanjem i kraće trajanje djelovanja (tiopental natrij). Metilna skupina na atomu dušika određuje kratko trajanje djelovanja lijeka (metoheksitalno), ali uzrokuje veću vjerojatnost reakcija uzbude. Prisutnost fenilne skupine u položaju 5-tog atoma daje povećanu antikonvulzivnu aktivnost (fenobarbital).

Većina barbiturata ima stereoizomere zbog rotacije oko petog atoma ugljika. Isto sposobnost prodiranja u središnji živčani sustav i slične farmakokinetike 1-izomere, natrij tiopental tiamilala, pentobarbitalom i sekobarbital gotovo 2 puta jače od d-izomera. Methohexital ima 4 stereoizomera. Beta-1 izomer je 4-5 puta jači od izomera a-1. Ali beta-izomer određuje prekomjernu motornu aktivnost. Stoga su svi barbiturati dostupni u obliku racemičnih smjesa.

[1], [2], [3]

Barbiturati: mjesto u terapiji

Trenutno, barbiturati se uglavnom koriste za izazivanje anestezije. Obično se heksobarbital i methohexital daju u obliku 1% -tne otopine i tiopentalne otopine natrija - 1-2,5%. Gubitak svijesti kliničkim i EEG znakovima ne odražava dubinu anestezije i može biti praćena hiperrefleksom. Zbog toga bi izvedba traumatskih manipulacija, uključujući intubaciju traheje, trebalo provesti uz dodatnu uporabu drugih lijekova (opioida). Prednost methoheksitala je brži oporavak svijesti nakon uvođenja, što je važno za ambulantne uvjete. No, to je češće nego tiopentalni natrij, uzrokuje mioklonus, štucanje i druge znakove uzbuđenja.

Kao sastavni dio za održavanje anestezije, barbiturati se rijetko koriste. To se određuje zbog prisutnosti nuspojava i neprimjerene farmakokinetike. Može se koristiti kao monoanestetik u kardioversiji i elektrokonvulzivnoj terapiji. S pojavom DB, korištenje barbiturata kao sredstava za premedikciju bilo je oštro ograničeno.

U jedinici intenzivnog liječenja (ICU), barbiturati se koriste za sprječavanje i zaustavljanje napadaja, za smanjenje ICP u neurokirurškim pacijentima i rjeđe kao sedativi. Korištenje barbiturata radi postizanja sedacije nije opravdano u uvjetima boli. U nekim slučajevima, barbiturati se upotrebljavaju za uhićenje psihotične agitacije.

U pokusima na životinjama otkrili da visoke doze barbiturata dovesti do smanjenja prosječnog krvnog tlaka, MC i PM02 metoheksital ima minimalan učinak na metabolizam i vazokonstrikcije nego tiopentala natrija, a također djeluje više kratko. Kada stvaraju okluziju cerebralne arterije, barbiturati smanjuju područje infarkta, ali ne rade za moždani udar ili srčani zastoj.

Kod ljudi, tiopentalni natrij u dozi od 30-40 mg / kg tjelesne težine osigurava zaštitu u operacijama srčanog ventila u uvjetima normotermne umjetne cirkulacije (IC). Tiopentalni natrij štiti slabo perfused područja mozga kod bolesnika s povećanim ICP u prisutnosti karotidne endarterektomije i aneurizme prsne aorte. Ali takve visoke doze barbiturata uzrokuju izraženu sistemsku hipotenziju, zahtijevaju više inotropne potpore i praćene su dugim razdobljem buđenja.

Nije potvrđena sposobnost barbiturata da poboljšaju opstanak mozga nakon opće ishemije i hipoksije zbog kranijalne traume ili cirkulacijskog začepljenja.

[4], [5], [6], [7], [8],

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Mehanizam suzbijanja CNS lijekova za intravenoznu anesteziju nije posve jasan. Prema modernim konceptima, ne postoji univerzalni mehanizam za sve opće anestetike. Teorija ionskih kanala i neurotransmitera zamijenila je lipidne proteinske teorije. Kao što znate, funkcioniranje središnjeg živčanog sustava javlja se u ravnoteži sustava koji aktiviraju i sprečavaju provođenje živčanih impulsa. Glavni inhibitorni neurotransmiter u središnjem živčanom sustavu sisavaca je GABA. Glavno mjesto njegovog djelovanja je GABA receptor, koji je heteroligomerni kompleks glikoproteina, koji se sastoji od najmanje 5 mjesta, sjedinjenih oko takozvanih kloridnih kanala. Aktivacija GABA receptora dovodi do povećanog unosa kloridnih iona u stanicu, hiperpolarizacije membrane i smanjenja reakcije postinaptičkog neurona na uzbudljive neurotransmitere. Uz GABA-receptor kompleks sadrži benzodiazepin, barbiturat, steroidni, picrotoxin i druga mjesta vezanja. Anestetici / anestetici mogu različito komunicirati s različitim mjestima GABA-receptorskog kompleksa.

Barbiturati, prvo, smanjuju brzinu disocijacije GABA od aktiviranog receptora, čime se produljuje otvaranje ionskog kanala. Drugo, u nekoliko velikih koncentracija, oponašaju GABA čak i u odsutnosti, izravno aktiviraju kloridne kanale. Za razliku od baze podataka, barbiturati nisu tako selektivni u njihovom djelovanju, oni mogu suzbiti aktivnost uzbudljivih neurotransmitera, uklj. Izvan sinapsi. To može objasniti njihovu sposobnost da uzrokuju kiruršku fazu anestezije. Selektivno inhibiraju impulse u ganglijama simpatičkog živčanog sustava, koji, primjerice, prati smanjenje krvnog tlaka.

Učinak barbiturata na središnji živčani sustav

Barbiturati imaju sedativni, hipnotički i također antikonvulzivni učinak ovisnu o dozi.

Ovisno o dozama, barbiturati uzrokuju sedaciju, spavanje, te u slučajevima predoziranja - kirurškog stadija anestezije i kome. U raznim barbituratima, težina sedativno-hipnotičkih i antikonvulzivnih učinaka nije ista. Prema relativnoj snazi utjecaja na središnji živčani sustav i vagus nerve nalaze se u sljedećim redoslijedom: metoheksital> tiamilal> tiopental natrij> heksobarbital. I u ekvivalentnim dozama meteohexital je oko 2,5 puta jači od natrij tiopental i njegov učinak je 2 puta kraći. Učinak preostalih barbiturata je manje težak.

U subanestetskim dozama, barbiturati mogu uzrokovati povećanje osjetljivosti na bol - hiperalgeziju, što je popraćeno suzama, tahikom, tahikardijom, hipertenzijom, agitacijom. Na temelju toga, barbiturati su se čak smatrali anti-analgeticima, što nije potvrđeno u budućnosti.

Antikonvulzivna svojstva barbiturata prvenstveno do aktivacije postsinaptičkih GABA, promjena vodljivosti membrane kloridnih iona i antagonizam glutaminerge i kolinergičke uzbude. Osim toga, moguća je i presinaptička blokada ulaska kalcijevih iona u živčane završetke i smanjenje oslobađanja odašiljača. Barbiturati imaju drugačiji učinak na konvulzivnu aktivnost. Dakle, tiopentalni natrij i fenobarbital su u stanju brzo zaustaviti konvulzije kada su drugi lijekovi nedjelotvorni. Methohexital može uzrokovati epileptičke napadaje kada se koristi u visokim dozama i produljenom infuzijom.

Elektroencefalografski promjene inducirane barbiturata, ovisno o njihovoj doziranje i faze se razlikuju od niskog napona brzo djelovanje nakon davanja niskim dozama, kombinirani, visoke frekvencije amplitude i niske 5- i 9-valova u udubljenja baklje za anesteziju i suzbijanje ravnim EEG. Slika nakon gubitka svijesti je poput fiziološkog sna. Ali čak i kod takve slike EEG-a, intenzivna stimulacija boli može uzrokovati buđenje.

Djelovanje barbiturata na evocirane potencijale ima svojstva. Postoji promjena ovisna o dozi u somatosenzorijskim evociranim potencijalima (SSVP) i zvučnim potencijalima (SVP) mozga. Ali čak i kada se izoelektrični EEG postigne u pozadini uvođenja tiopentalnog natrija, SSEP komponente su dostupne za registraciju. Tiopentalni natrij smanjuje amplitudu potencijalnih motora (MAP) u većoj mjeri od metoheksitalne. Bispectralni indeks (BIS) dobar je kriterij hipnotičkog učinka barbiturata.

Barbiturati se smatraju lijekovima koji daju zaštitu za mozak. Konkretno, fenobarbital i tiopentalni natrij potiskuju elektrofiziološke, biokemijske i morfološke promjene koje proizlaze iz ishemije, poboljšavajući oporavak piramidalnih stanica mozga. Takva zaštita može biti uzrokovana nizom izravnih neuroprotektivnih i posredovanih učinaka:

• smanjenje metabolizma mozga u područjima s visokom moždanom aktivnošću;
• supresija pobuđivanja inaktivacije dušikovog oksida (NO), aktivnost glutamat slabljenje napadaja (tijekom ishemije putem kationske kanale receptora glutamata neuronskog K + van i uključuju Na + i Ca2 +, što uzrokuje neravnoteža neuronskog membranskom potencijalu);
• vazokonstrikcija zdravih dijelova mozga i zaobilaženje krvi u pogođenim područjima;
• smanjen intrakranijski tlak;
• povećani tlak cerebralne perfuzije (CPD);
• stabilizacija liposomnih membrana;
• smanjenje proizvodnje slobodnih radikala.

Međutim, treba imati na umu da velike doze barbiturata, zajedno s njihovim negativnim hemodinamskim učinkom, povećavaju imunosupresiju, što može ograničiti njihovu kliničku učinkovitost. Tiopentalni natrij može biti koristan u neurokirurškim pacijentima s povišenim ICP (smanjuje MC i potrošnju kisika u mozgu - PM02), s okluzijom intrakranijalnih žila, tj. S fokalnom ishemijom.

Djelovanje barbiturata na kardiovaskularni sustav

Kardiovaskularni učinci PM definirani način primjene i / u injekcija ovisi o dozi, kao i na polazni volumenu krvi (CBV), i stanje kardiovaskularnog autonomnog živčanog sustava. Kod normovolemičnih pacijenata, nakon uvođenja indukcijske doze, dolazi do prolaznog smanjenja krvnog tlaka za 10-20% uz kompenzacijsko povećanje brzine otkucaja srca od 15-20 / min. Glavni uzrok je periferna venodilacija, što je posljedica depresije vazomotornog središta oblika oblika i smanjenja simpatičke stimulacije središnjeg živčanog sustava. Razrjeđivanje kapacitivnih žila, smanjenje venskog povratka uzrokuje smanjenje srčanog izlaza (CB) i krvnog tlaka. Kontraktilnost miokarda smanjena je u manjoj mjeri nego kod upotrebe inhalacijskih anestetika, ali više nego kod upotrebe drugih intravenoznih anestetika. Mogući mehanizmi su učinak na nadmocne struje kalcija i hvatanje dušikovog oksida. Baroreflex se neznatno mijenja, a brzina otkucaja srca povećava se kao rezultat hipotenzije značajnije kada se koristi methohexital nego tiopentalni natrij. Povećanje brzine otkucaja srca dovodi do povećane potrošnje kisika miokardom. OPSS se obično ne mijenja. U odsutnosti hipoksemije i hiperkarijije ne zapažaju se poremećaji ritma. Veće doze izravno utječu na miokardij. Senzibilnost miokarda na kateholamine smanjuje se. U rijetkim slučajevima mogu se pojaviti srčani zastoj.

Barbiturati uskuju žile u mozgu, smanjujući MC i ICP. BP se smanjuje ispod intrakranijalnog tlaka, pa se perfuzija mozga ne mijenja značajno (CPD se obično povećava). Ovo je izuzetno važno za pacijente s povišenim ICP.

Stupanj PM02 također ovisi o dozi i odražava smanjenje neuronskog, ali ne i metaboličkog zahtjeva kisika. Koncentracije laktata, piruvata, fosfogreatina, adenozin trifosfata (ATP), glukoze se ne mijenjaju značajno. Pravo smanjenje metaboličkih potreba mozga u kisiku postiže se samo stvaranjem hipotermije.

Nakon uvođenja barbiturata tijekom indukcije, intraokularni tlak smanjuje za oko 40%. To čini njihovu upotrebu sigurno za sve oftalmološke intervencije. Upotreba suksameton vraća intraokularni tlak na početnu razinu ili ga čak i premašuje.

Barbiturati smanjuju bazalni metabolizam, dovode do gubitka topline zbog vazodilatacije. Smanjenje tjelesne temperature i kršenje termoregulacije mogu biti praćeni postoperativnim tremorom.

Učinak barbiturata na dišni sustav

Učinci lijekova ovise o dozi, brzini primjene i kvaliteti premedikcije. Poput drugih anestetika, barbiturati uzrokuju smanjenje osjetljivosti respiratornog centra na prirodne stimulanse svoje aktivnosti - CO2 i O2. Kao rezultat ove središnje depresije, dubina i učestalost disanja (BH) smanjuje se na apneje. Normalizacija parametara ventilacije javlja se brže nego oporavak od odgovora respiratornog centra na hiperkapniju i hipoksiju. Kašalj, hiccough i myoclonus kompliciraju plućnu ventilaciju.

Izraženi vagotonski učinak barbiturata u brojnim slučajevima može uzrokovati hipersekreciju sluzi. Laringospazam i bronhospazam su mogući. Obično, ove komplikacije nastaju kada se dišni put (intubacija, maska za grkljan) stvara na pozadini površinske anestezije. Treba napomenuti da su indukcijske barbiturati grkljana refleksi potisnut u manjoj mjeri nego nakon primjene ekvivalentnih doza propofola. Barbiturati potiskuju zaštitni mehanizam mukocilnog čišćenja traheobronhijalnog stabla (TBD).

[9], [10]

Utječe na gastrointestinalni trakt, jetru i bubrege

Indukcija anestezije s barbituratima nema značajnog utjecaja na funkciju jetre i gastrointestinalnog trakta zdravih bolesnika. Barbiturati, povećavaju aktivnost vagusovog živca, povećavaju izlučivanje sline i sluzi u probavni trakt. Heckobarbital potiskuje motoričku aktivnost crijeva. Kada se koristi na prazan želudac, mučnina i povraćanje se rijetko pojavljuju.

Kao rezultat sniženja sistemskog arterijskog tlaka, barbiturati mogu smanjiti protok krvi kroz bubrege, glomerularnu filtraciju i cjevastu sekreciju. Adekvatna infuzijska terapija i korekcija hipotenzije sprečavaju klinički značajne učinke barbiturata na bubrege.

[11], [12], [13], [14], [15]

Utjecaj na endokrini odgovor

Tiopentalni natrij smanjuje koncentraciju kortizola u plazmi. Međutim, za razliku od etomidata, to ne sprječava adrenokortikalnu stimulaciju kao posljedicu stresa u operaciji. Povećana osjetljivost na tiopentalni natrij detektira bolesnika s myxedema.

[16], [17], [18], [19], [20],

Utjecaj na neuromuskularni prijenos

Barbiturati ne utječu na neuromuskularno spajanje i ne uzrokuju opuštanje mišića. U visokim dozama oni smanjuju osjetljivost sinaptičke membrane neuromuskularne sinapse na djelovanje acetilkolina i smanjuju ton skeletne muskulature.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tolerancija

Barbiturati mogu inducirati mikrosomalne jetrene enzime uključene u svoj metabolizam. Takvo samoindukcija je mogući mehanizam za razvoj tolerancije prema njima. No, akutna tolerancija barbituratima vremenom nadilazi razvoj indukcije enzima. Tolerancija, izražena u najvećoj mjeri, dovodi do šesterostrukog povećanja potrebe za lijekovima. Tolerancija na sedativni učinak barbiturata razvija se brže i izraženije nego kod antikonvulziva.

Prekrižna tolerancija na sedativno-hipnotičke lijekove nije isključena. To bi se trebalo uzeti u obzir u vezi s poznatim urbanim zlouporabama tih lijekova i prevalencijom zlouporabe za zrnaca.

Farmakokinetika

Kao slabe kiseline, barbiturati se apsorbiraju vrlo brzo u želucu i tankom crijevu. U ovom slučaju, natrijeve soli se apsorbiraju brže od slobodnih kiselina kao što su barbitol i fenobarbital.

Barbamil, heksobarbital, metoheksitalni i tiopentalni natrij se mogu davati intramuskularno. Barbital se također daje rektalno u obliku klistera (po mogućnosti u djece). Methohexital, tiopentalni natrij i heksobarbital mogu se davati rektalno u obliku 5% -tne otopine; akcija je sporija.

Glavni način primjene barbiturata je IV. Brzina i cjelovitost penetracije lijeka kroz krvno-moždanu barijeru (GEB) određuju se njihovim fizičko-kemijskim svojstvima. LS s manjom veličinom molekula, veću topljivost masti i manji stupanj povezanosti s proteinima plazme imaju veću penetracijsku snagu.

Topljivost barbiturata masnoća određena je gotovo u cijelosti zbog topljivosti masti neioniziranog (neuzgojenog) dijela lijeka. Stupanj disocijacije ovisi o njihovoj sposobnosti stvaranja iona u vodenom mediju i na pH tog medija. Barbiturati su slabe kiseline s konstantom disocijacije (pKa) nešto više od 7. To znači da pri fiziološkim vrijednostima pH krvi, približno polovica lijeka je u neioniziranom stanju. S kiselinom, sposobnost razdvajanja slabih kiselina smanjuje se, što znači povećanje neioniziranog oblika lijeka, tj. Oblik u kojem lijek može prodrijeti kroz BBB i osigurati anestetički učinak. Međutim, nisu svi neionizirani lijekovi ušli u CNS. Određeni dio toga veže se na proteine plazme, ovaj kompleks, zbog velike veličine, gubi sposobnost prolaska kroz barijere tkiva. Dakle, smanjenje disocijacije i istodobno povećanje vezanja na proteine plazme kontraproduktivni su postupci.

Zbog prisustva atoma sumpora, tiobarbituri se snažno vežu na proteine od oxybarbitura. Uvjeti koji dovode do smanjenja vezanja lijekova na proteine (s cirozom jetre, uremije, u novorođenčadi) mogu uzrokovati povećanu osjetljivost na barbiturate.

Distribucija barbiturata određena je njihovom topljivosti masti i protok krvi u tkivima. Tiobarbituraty i metoheksital su lako topljivi u mastima, pa je njihov učinak na središnji živčani sustav počinje vrlo brzo - u oko jedan cirkulacijskim podlaktice i mozga. U kratkom vremenskom razdoblju je protutežu koncentracije lijeka u krvi i mozga, a onda se daljnja intenzivna preraspodjeli drugim tkivima (Vdss - volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže), koji određuje smanjenje koncentracije lijekova u središnjem živčanom sustavu i brz prestanak učinka nakon jednog bolusa. S obzirom na činjenicu da je dotok krvi u mozgu sniženim hipovolemije nije teško kao mišić i masno tkivo, koncentracija barbiturata u središnjoj komori (u plazmi, mozgu) je povećana, što definira velik stupanj cerebralne i kardiovaskularnih depresije.

Tiopentalni natrij i drugi barbiturati dobro se akumuliraju u masnom tkivu, ali taj se proces polako razvija zbog slabe perfuzije masnog tkiva. Kod ponovljenih injekcija ili dugotrajne infuzije, mišićno i masno tkivo uglavnom su zasićene lijekovima, a njihov povratak u krv je odgođen. Prestanak lijeka ovisi o sporoj apsorpciji LS masnog tkiva i njegovom uklanjanju. To dovodi do značajnog povećanja poluživota, tj. Vrijeme potrebno za smanjenje koncentracije lijekova u plazmi za pola. Prisutnost velikih masnih naslaga doprinosi produženju djelovanja barbiturata.

Zbog činjenice da su barbiturati slabi kiseli, acidoza će povećati njihovu neioniziranu frakciju koja je topiva u većoj masti od ioniziranog, a time i brže prodire u PDV. Tako se povećava acidoza, a alkaloza smanjuje težinu učinka barbiturata. No, respiratorne promjene pH-a u krvi, za razliku od metaboličkih, nisu popraćene takvim značajnim promjenama u stupnju ionizacije i sposobnosti droge da prodiru u BBB.

Metabolizam oxybarbiturata pojavljuje se samo u endoplazmatskom retikulumu hepatocita, a tiobarbiturati se metaboliziraju do neke mjere izvan jetre (vjerojatno u bubrezima, CNS). Barbiturati prolaze oksidaciju bočnih lanaca na položaju petog ugljikovog atoma. Formirani alkoholi, kiseline i ketoni su, u pravilu, neaktivni. Oksidacija polako napreduje od preraspodjele u tkivima.

Oksidacijom bočnog lanca na C5, C2 i položaji desulfiratsii hidrolitičkog otvaranja prstena barbiturni tiopental natrij metabolizira u gidroksitiopentala i hlapivih derivate karboksilnih kiselina. Kod upotrebe velikih doza, odsumporavanje se može odvijati do formiranja pentobarbital. Metabolička stopa tiopentalnog natrija nakon jedne injekcije iznosi 12-16% na sat.

Methohexital metabolizira se demetiliranjem i oksidacijom. Razgrađuje se brže od natrij tiopentala zbog slabijeg topljivosti masti i veće raspoloživosti za metabolizam. U oksidaciji bočnog lanca nastaje neaktivni hidrometoheksital. Protein vezanje oba lijeka vrlo značajan, ali klirens natrija tiopental manje zbog manje izlučivanjem. S obzirom na činjenicu da je T1 / 2p izravno proporcionalna volumne razdiobe i obrnuto proporcionalna vrijeme, razlika T1 / 2 (3 između tiopental natrij i metogeksitalom odnosi na brzini eliminacije. Unatoč razlici trostruko vrijeme, glavni faktor za zatvaranje indukcijskog učinka doze svakog od PM je postupak redistribucije, nakon 30 minuta nakon davanja u mozgu je manje od 10% barbiturata, nakon 15 minuta uravnoteženja javlja njihove koncentracije u mišićima, nakon 30 minuta sa sadržajem u masnom tkivu nastavljeno raste do maksimalne nakon 2,5 sati. Potpuni oporavak psihomotorne funkcije određuje brzinu metabolizma i pojavljuje se brže nakon davanja metoheksital od tiopental natrij. Osim toga, jetreni klirens metoheksital, tiopental u usporedbi s natrij, više ovisi o sistemskom i jetre krvotoka. Farmakokinetika heksobarbitala je blizu onog natrij tiopentalata.

Zračenje jetre barbiturata može biti pod utjecajem kršenja funkcije jetre zbog bolesti ili starosti, suzbijanja aktivnosti mikrosomalnih enzima, ali ne i jetrenog protoka krvi. Indukcija mikrosomnih enzima pod utjecajem vanjskih čimbenika, na primjer, kod pušača, kod stanovnika velikih gradova, može dovesti do povećanih potreba barbiturata.

Barbiturati (osim fenobarbita) oslobađaju se nepromijenjeni u malim količinama (ne više od 1%). Glukuronidi topljivi u vodi metabolita metaboliziraju se uglavnom bubrega glomerularnom filtracijom. Dakle, bubrežna disfunkcija značajno ne utječe na eliminaciju barbiturata. Iako je volumen distribucije ne mijenja s godinama, u starije i starije natrij tiopentala prijelaznom brzini od središnjeg periferne sektora usporio (oko 30%) u odnosu na mlađe odrasle osobe. Ovo usporavanje intersektorskog čišćenja stvara veliku koncentraciju lijekova u plazmi i mozgu, što daje naglašeni anestetički učinak kod starijih osoba.

Koncentracija barbiturata u plazmi, potrebna za isključivanje svijesti, ne mijenja se s godinama. Kod djece, vezanje proteina i distribucija volumena natrij tiopental ne razlikuju se od onih odraslih, ali T1 / 2 je kraći zbog bržeg uklanjanja jetre. Stoga je obnova svijesti dojenčadi i djece brža. Tijekom trudnoće T1 / 2 se povećava zbog bolje vezivanja na proteine. T1 / 2 produžuje se u pretilih pacijenata zbog veće raspodjele do akumulacije višak masnoća.

Kontraindikacije

Barbiturati su kontraindicirani za pojedinačnu netoleranciju, s organskim oboljenjima jetre i bubrega, praćeno teškom insuficijencijom, s porodničkom porodicom (uključujući latentne). Ne mogu se koristiti za šokove, kolaps, teški kružni poremećaj.

[28], [29]

Ovisnost o barbituratima i sindromu povlačenja

Dugotrajno korištenje bilo kojeg sedativno-hipnotika može izazvati fizičku ovisnost. Ozbiljnost sindroma ovisit će o korištenoj dozi i brzini eliminacije određenog lijeka.

Fizikalna ovisnost o barbituratima usko je povezana s tolerancijom na njih.

Povlačenje barbiturata nalikuje alkoholu (anksioznost, tremor, trzanje mišića, mučnina, povraćanje itd.). U ovom slučaju grčevi su prilično slaba manifestacija. Smanjenje simptoma povlačenja može biti imenovanje barbiturata kratkog djelovanja, klonidina, propranolola. Ozbiljnost sindroma povlačenja ovisi o brzini eliminacije. Tako će barbiturati s polaganom eliminacijom imati kasniju i blažu kliničku sliku sindroma povlačenja. Međutim, oštar prekid čak i malih doza fenobarbita u liječenju epilepsije može dovesti do veće konvulzije.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Tolerancija i nuspojave

Barbiturati se općenito dobro podnose. Pojava nuspojava i toksičnost barbiturata uglavnom je posljedica predoziranja i uvođenja koncentriranih otopina. Najčešće nuspojave barbiturata su depresija ovisna o dozi cirkulacije i disanja, a početna pobuda CNS-a tijekom indukcije je paradoksalni učinak. Manje boli se opaža kada se injicira i dolazi do anafilaktičkih reakcija.

Proturječni učinak barbiturata razvija u potiskivanje inhibitornog CNS učinaka očituje Zračenje u obliku mišića hipertonicitet, drhtanje ili trzanja te kašlja i probleme u radu. Ozbiljnost ovih simptoma je veća u metoheksitalnoj nego u tiopentalnom natrijevu, pogotovo ako doza prve prelazi 1,5 mg / kg. Uzbuđenje se uklanja produbljivanjem anestezije. Dodatno, stimulacijski učinci se minimiziraju prethodnom primjenom atropina ili opioida i pojačavaju se nakon premediciranja s skopolaminom ili fenotiazinima.

Predoziranje s barbituratima očituje se rastućim simptomima depresije svijesti do komete i prati ga depresija cirkulacije i disanja. Barbiturati nemaju specifične farmakološke antagoniste za liječenje overdoza. Nalokson i njegovi analozi ne uklanjaju njihove učinke. Kao protuotrov barbiturati su koristili analeptičke lijekove (bemegrid, etizol), ali kasnije je ustanovljeno da vjerojatnost neželjenih učinaka koje uzrokuju premašuje njihovu korisnost. Posebno, pored "buđenja" efekta i stimulacije respiratornog centra, inhalator stimulira vazomotorni centar i ima konvulzivnu aktivnost. Etimizol u manjoj mjeri potiče hemodinamiku, nema konvulzivnu aktivnost, ali nema "buđenje" aktivnosti, pa čak i pojačava učinak anestetika.

Alergijske reakcije kod upotrebe oxybarbiturata su rijetke i mogu se izraziti u obliku svrbeža i brzog izliječenja urtikarije na gornjem dijelu prsnog koša, vrata i lica. Nakon indukcije tiobarbiturima, alergijske reakcije češće se promatraju i manifestiraju u obliku urtikarije, edema lica, bronhospazma i šoka. Pored anafilaktičkih, postoje, iako rjeđe, anafilaktoidne reakcije. Za razliku od oxybarbiturata, tiopentalni natrij i osobito tiamilal uzrokuju otpuštanje histamina ovisno o dozi (unutar 20%), ali to je rijetko klinički važno. U većini slučajeva pacijenti imaju alergijsku povijest.

Teške alergijske reakcije na barbiturate su rijetke (1 na 30.000 pacijenata), ali su popraćene visokom smrtnošću. Stoga liječenje treba biti snažno i uključuje uvođenje epinefrina (1 ml pri razrjeđenju od 1: 10 000), infuziju tekućina, kao i teofilin za nakupljanje bronhospazma.

Zanimljivo je da oko jedne trećine odraslih pacijenata oba spola (osobito mlađih odraslih osoba) ukazuje na izgled mirisa i okusa od bulbusa ili češnjaka kada se primjenjuje natrij tiopental. Uvođenje barbiturata u velike vene na podlaktici, u pravilu, ne prati bol. No, s umetanjem zgloba ili zgloba u male vene, učestalost osjeta boli methoheksitalnom injekcijom otprilike je dvostruko veća od tiopentalne injekcije natrija. Vjerojatnost venske tromboze veća je kod korištenja koncentriranih otopina.

Pitanje nenamjernog uvođenja barbiturata u arteriju ili ispod kože izuzetno je važno. Ako se 1% otopina oksibarbiturata ubrizgava u arteriju ili ispod kože, umjerena lokalna nelagoda može se pojaviti bez neželjenih posljedica. Ali ako se više koncentriranih otopina ili tiobarbiturata ubrizgava ekstravazalno, može doći do boli, otekline i crvenila tkiva na mjestu ubrizgavanja i široko rasprostranjene nekroze. Ozbiljnost ovih simptoma ovisi o koncentraciji i ukupnoj količini primijenjenih lijekova. Pogrešna intraarterijska primjena koncentriranih otopina tiobarbiturata uzrokuje intenzivan arterijski spazam. To je odmah praćeno intenzivnom boli koja se gori od mjesta ubrizgavanja do prstiju, koja može trajati satima, kao i blanširanje. U uvjetima anestezije može se opaziti uočena cijanoza i zamračenje ekstremiteta. U budućnosti, postoji svibanj biti hiperestezija, edem, i ograničenje mobilnosti. Ove manifestacije karakteriziraju kemijski endarteritis s dubinom oštećenja od endotela do mišićnog sloja.

U najtežim slučajevima razvija se tromboza, gangrena u tijelu, oštećenje živaca. U svrhu olakšanja vazospazma i barbiturata papaverin razrjeđenja daju arterije (40-80 mg na 10-20 mL fiziološke otopine) ili 5.10 ml 1% lidokaina. Smanjenje grčeva također može biti simpatička blokada (zvjezdani ganglion ili brachialni pleksus). Prisutnost perifernog pulsa ne isključuje razvoj tromboze. Profilaksa tromboze može biti olakšana intraarterijskom primjenom heparina, GCS i kasnije sistemske primjene.

S produljenom primjenom barbiturata stimulira se povećanje razine mikrosomalnih enzima jetre. To se jasno očituje s imenovanjem doza održavanja i najizraženija je kada se koristi fenobarbital. Tu je i stimulacija mitohondrijskih enzima. Kao rezultat aktivacije 5-aminolevulinat sintaze, formiranje porfirina i hema se ubrzava, što može pogoršati tijek povremene ili obiteljske porfirije.

Barbiturati, osobito u velikim dozama, pomiču funkciju neutrofila (kemotaksija, fagocitoza, itd.). To dovodi do slabljenja nespecifičnog staničnog imuniteta i zaštitnog antibakterijskog mehanizma.

Odsutni su podaci o kancerogenim, mutagenim učincima barbiturata. Nema štetnog učinka na reproduktivnu funkciju.

Interakcija

Stupanj SŽS depresije koristeći barbiturata povećava s kombiniranom upotrebom ostalih umirenje, kao što su etanol, antihistaminski lijekovi, inhibitori MAO, izoniazid i drugi. Istovremena primjena s teofilinom smanjuje dubinu i trajanje učinka natrijevog tiopental.

Nasuprot tome, kod dugotrajnog barbiturati korištenje uzrokuju indukciju jetrenih mikrosomalnih enzima i utječu na kinetiku lijekova metabolizira uključuju citokrom P450 sustav. Dakle, oni ubrzavaju metabolizam halotanom, oralni antikoagulanti, fenitoin, digoksina, droge koje sadrže propilen glikol, kortikosteroide, vitamin K, žučne kiseline, a usporiti biotransformaciju tricikličkih antidepresiva.

Povoljne kombinacije

U pravilu, barbiturati se koriste za izazivanje anestezije. Bilo koja druga intravenozna i / ili inhalirana anestetika može se koristiti za održavanje anestezije. Barbiturati kada se koriste s DB ili opioidima osiguravaju međusobno smanjenje zahtjeva svakog lijeka pojedinačno. Oni također dobro rade s mišićnim relaksantima.

[36], [37], [38], [39]

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pozornost

U kombinaciji s upotrebom barbiturata da izazovu druge anestetike i opijati se povećava krvožilni depresija i vjerojatnost za vrijeme spavanja. To treba uzeti u obzir kod oslabljenih, iscrpljenih bolesnika, starijih pacijenata, s hipovolemijom i popratnim kardiovaskularnim bolestima. Hemodinamički učinci barbiturata uvelike su poboljšani djelovanjem propranolola. Lijekovi protiv kontrasta X-zraka i sulfonamidi, istiskujući barbiturate iz veze s proteinima plazme, povećavaju frakciju slobodne frakcije LS, povećavajući njihove učinke.

[40], [41], [42], [43]

Neželjene kombinacije

Dijeljenje barbiturata s lijekovima koji imaju sličan učinak na hemodinamiku (na primjer, s propofalom) nije prikladno. Tiopental natrij se ne smije miješati s kiselim otopinama drugih lijekova, kao što je to talog može pasti (npr suxamethonium, atropina, ketamin, jodide).

Mjere opreza

Kao i svi ostali anestetici, barbiturati se ne mogu koristiti od strane posebno obučenih osoba i bez dostupnosti ventilatora i olakšanja kardiovaskularnih promjena. Pri radu s barbituratima treba razmotriti sljedeće čimbenike:

• starost bolesnika. Pacijenti starijih i senilnih dobi su osjetljiviji na barbiturate zbog usporavanja intersektorske preraspodjele. Osim toga, starije osobe često imaju paradoksalne reakcije uzbude na pozadini upotrebe barbiturata. U djece, oporavak od velikih ili ponovljenih doza tiopentalnog natrija može biti brže nego kod odraslih osoba. U dojenčadi do jedne godine, oporavak nakon uporabe methohexital je brži od nakon tiopentalnog natrija;
• trajanje intervencije. Kod ponovljenih injekcija ili dugotrajne infuzije treba razmotriti kumulativni učinak svih barbiturata, uključujući metoheksitalni;
• istovremene kardiovaskularne bolesti. Barbiturati treba oprezno u bolesnika kod kojih nepoželjno povećanje brzine rada srca i smanjenje opterećenjem (npr hipovolemije, komprimira perikarditis, srčani tamponski, stenozu ventil, kongestivno zatajenje srca, ishemije miokarda, blokada početni sympathicotonia). U bolesnika s arterijskom hipertenzijom, hipotenzija je izraženija nego kod normotonija, bez obzira na osnovnu terapiju. Kada baroreceptorski refleks smanjen u bolesnika koji su primali beta-blokatore ili centralno djelovanje antihipertenzivi efekt će biti naglašeniji. Smanjenje brzine primjene indukcijske doze ne optimizira situaciju. Heksobarbital stimulira vagusnog živca, dakle, kad se koristi sredstvo za profilaksu M-antikolinergici;
• istodobne bolesti dišnog sustava. Smatra se da su tiopentalni natrij i methoheksitalni lijekovi sigurni za bolesnike s bronhijalnom astmom, iako, za razliku od ketamina, oni ne uzrokuju bronhodilataciju. Ipak, barbiturati se trebaju koristiti s oprezom u bolesnika s bronhijalnom astmom i kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB);
• istodobna bolest jetre. Barbiturati se metaboliziraju uglavnom u jetri pa se ne preporučuje za uporabu s teškom disfunkcijom. Tiopentalni natrij također može smanjiti protok krvi u jetri. Hipoproteinemija protiv pozadine bolesti jetre dovodi do povećanja udjela nevezane frakcije i poboljšanog djelovanja lijekova. Stoga, u bolesnika s cirozom jetre, barbiturati se trebaju davati sporije, u dozama koje se smanjuju za 25-50%. U bolesnika s neuspjehom jetre, trajanje učinka može biti duže;
• istodobna bubrežna bolest. Hipoalbuminemija protiv uremije razlog je manje vezanja na proteine i veće osjetljivosti na lijekove. Istodobne bolesti bubrega utječu na uklanjanje heksametomina;
• anestezija u porodu, utjecaj na fetus. Tiopentalni natrij ne mijenja ton trudne maternice. Barbiturati prodiru kroz placentarnu barijeru, a njihov utjecaj na fetus ovisi o primijenjenoj dozi. Doza indukcija 6 mg / kg, na carskim natrij tiopental nema štetno djelovanje na fetus. Ali u dozi od 8 mg / kg postoji depresija vitalne aktivnosti fetusa. Ograničen opskrba barbiturata u fetalni mozak je zbog brzog distribuciju majčina tijela, posteljice cirkulaciju, čišćenju jetre fetusa, kao i uzgoj droge krv fetusa. Upotreba tiopentalnog natrija smatra se sigurnom za fetus ako se obnovi unutar 10 minuta nakon indukcije. T1 / 2 tiopental natrij novorođenčadi nakon davanja u majke carskog reza varira od 11 do 43 sati, a zatim pomoću natrijevog tiopental manja inhibicija CNS funkcijama novorođenčadi od indukcije midazolam, ali veći nego kad se koristi ketamin .; Volumen distribucije promjena natrij tiopental već na 7-13 tjedna trudnoće, a unatoč povećanju SV, potreba za barbiturata u drugom stanju smanjiti za oko 20%. Upotreba barbiturata u majkama koje se bave djetetom zahtijeva oprez;
• intrakranijalna patologija. Barbiturati su naširoko upotrebljeni u neurokirurgiji i neuroanesteziologiji zbog njihovog blagotvornog djelovanja na MK, CPR, PMO, ICP i antikonvulzivnu aktivnost. Methohexital se ne smije koristiti u bolesnika s epilepsijom;
• anesteziju na izvanbolničkoj osnovi. Nakon jedne bolusne doze methoheksitala, buđenje se javlja brže nego nakon primjene tiopentalnog natrija. Usprkos tome, oporavak psihofizioloških testova i EEG slika methoheksitala je sporiji nego kod tiopentalnog natrija. To je osnova za preporučivanje pacijenata da se suzdrže od vožnje 24 sata nakon opće anestezije.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]