Benzodiazepini

Izraz "benzodiazepini" odražava kemijsku pripadnost lijekovima s 5-aril-1,4-benzodiazepinskom strukturom, koja je nastala kao rezultat kombiniranja benzenskog prstena u sedmeročlani diazepin. Različiti benzodiazepini pronašli su široku primjenu u medicini. Tri lijeka su dobro proučena i najčešće se koriste za potrebe anesteziologije u svim zemljama: midazolam, diazepam i lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepini: mjesto u terapiji

U kliničkoj anesteziologiji i intenzivnoj njezi, benzodiazepini se koriste za premedikaciju, indukciju anestezije, njezino održavanje, u svrhu sedacije tijekom intervencija u regionalnoj i lokalnoj anesteziji, tijekom različitih dijagnostičkih postupaka (npr. endoskopije, endovaskularne kirurgije) i sedaciju na jedinicama intenzivne njege.

Kao komponenta premedikacije, benzodiazepini su praktički zamijenili barbiturate i neuroleptike zbog manjeg broja nuspojava. U tu svrhu lijek se propisuje oralno ili intramuskularno. Midazolam se odlikuje mogućnošću rektalne primjene (prednost kod djece); osim toga, oralno se može primijeniti ne samo u obliku tableta, već i u obliku otopine za injekcije. Anksiolitički i sedativni učinci su najizraženiji i javljaju se brže kod primjene midazolama. Kod lorazepama, razvoj učinaka odvija se sporije. Treba uzeti u obzir da je 10 mg diazepama ekvivalentno 1-2 mg lorazepama ili 3-5 mg midazolama.

Benzodiazepini se široko koriste za postizanje svjesne sedacije tijekom regionalne i lokalne anestezije. Posebno poželjna svojstva uključuju anksiolizu, amneziju i povećanje praga napadaja za lokalne anestetike. Benzodiazepine treba titrirati kako bi se postigla odgovarajuća sedacija ili dizartrija. To se postiže primjenom udarne doze nakon čega slijede ponovljene bolusne injekcije ili kontinuirana infuzija. Ne postoji uvijek podudarnost između razine sedacije i amnezije (pojava budnosti i nedostatak sjećanja na nju) uzrokovane svim benzodiazepinima. Ali trajanje amnezije je posebno nepredvidivo kod lorazepama.

Sveukupno, među ostalim sedativno-hipnotičkim lijekovima, benzodiazepini pružaju najbolji stupanj sedacije i amnezije.

Na intenzivnoj njezi, benzodiazepini se koriste za postizanje svjesne sedacije i duboke sedacije za sinkronizaciju pacijentovog disanja s ventilatorom na intenzivnoj njezi. Benzodiazepini se također koriste za sprječavanje i liječenje napadaja i delirija.

Brzi početak učinka i odsutnost venskih komplikacija čine midazolam poželjnijim od drugih benzodiazepina za indukciju opće anestezije. Međutim, u pogledu brzine početka sna, midazolam je inferiorniji od hipnotika iz drugih skupina, poput natrijevog tiopentala i propofola. Na brzinu djelovanja benzodiazepina utječu korištena doza, brzina primjene, kvaliteta premedikacije, dob i opće fizičko stanje, kao i kombinacija s drugim lijekovima. Obično se indukcijska doza smanjuje za 20% ili više kod pacijenata starijih od 55 godina i kod pacijenata s visokim rizikom od komplikacija (ASA (Američko udruženje anesteziologa) klasa III i više). Racionalna kombinacija dva ili više anestetika (koindukcija) smanjuje količinu svakog primijenjenog lijeka. Kod kratkotrajnih intervencija, primjena indukcijskih doza benzodiazepina nije u potpunosti opravdana, jer se time produljuje vrijeme buđenja.

Benzodiazepini su u nekim slučajevima sposobni zaštititi mozak od hipoksije i koriste se u kritičnim stanjima. Midazolam pokazuje najveću učinkovitost u ovom slučaju, iako je inferiorniji od barbiturata.

Antagonist benzodiazepinskih receptora flumazenil koristi se u anesteziologiji u terapijske svrhe - za uklanjanje učinaka agonista benzodiazepinskih receptora nakon kirurških zahvata i dijagnostičkih postupaka. U tom slučaju, aktivnije uklanja san, sedaciju i respiratornu depresiju od amnezije. Lijek treba davati intravenski titracijom dok se ne postigne željeni učinak. Važno je uzeti u obzir da će jači benzodiazepini zahtijevati veće doze. Osim toga, zbog vjerojatnosti ponovne sedacije, dugodjelujući benzodiazepini mogu zahtijevati ponovljene doze ili infuziju flumazenila. Upotreba flumazenila za neutralizaciju učinaka BD ne daje osnovu za dopuštanje pacijentima da voze vozilo.

Druga primjena flumazenila je dijagnostička. Primjenjuje se za diferencijalnu dijagnozu mogućeg trovanja benzodiazepinima. U ovom slučaju, ako se stupanj sedacije ne smanji, najvjerojatniji su drugi uzroci depresije središnjeg živčanog sustava.

Prilikom provođenja produljene sedacije benzodiazepinima, flumazenil se može koristiti za stvaranje "dijagnostičkog prozora".

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Benzodiazepini imaju mnoga svojstva koja su poželjna za anesteziologe. Na razini središnjeg živčanog sustava imaju različite farmakološke učinke, od kojih su najvažniji sedativni, anksiolitički (smanjenje anksioznosti), hipnotički, antikonvulzivni, mišićni relaksant i amnestički (anterogradna amnezija).

Benzodiazepini ostvaruju sve svoje farmakološke učinke olakšavajući djelovanje GABA-e, glavnog inhibitornog neurotransmitera u CNS-u, što uravnotežuje učinak aktiviranja neurotransmitera. Otkriće benzodiazepinskog receptora 1970-ih uvelike je objasnilo mehanizam djelovanja benzodiazepina na CNS. Jedan od dva GABA receptora, pentametrijski kompleks GABA receptora, velika je makromolekula i sadrži proteinske podjedinice (alfa, beta i gama) koje uključuju različita mjesta vezanja liganda za GABA, benzodiazepine, barbiturate i alkohol. Otkriveno je nekoliko različitih podjedinica istog tipa (šest različitih a, četiri beta i tri gama) s različitim sposobnostima stvaranja kloridnog kanala. Struktura receptora u različitim dijelovima CNS-a može biti različita (npr. alfa1, beta i gama2 ili alfa3, beta1 i gama2), što određuje različita farmakološka svojstva. Za afinitet prema BD-u, receptor mora imati γ2 podjedinicu. Postoji određena strukturna podudarnost između GABAA receptora i nikotinskog acetilkolinskog receptora.

Vezanjem na specifična mjesta GABAA receptorskog kompleksa smještenog na subsinaptičkoj membrani efektorskog neurona, benzodiazepini jačaju vezu receptora s GABA-om, što povećava otvaranje kanala za kloridne ione. Povećano prodiranje kloridnih iona u stanicu dovodi do hiperpolarizacije postsinaptičke membrane i otpornosti neurona na pobuđenje. Za razliku od barbiturata, koji povećavaju trajanje otvaranja ionskih kanala, benzodiazepini povećavaju učestalost njihovog otvaranja.

Učinak benzodiazepina uvelike ovisi o dozi upotrijebljenog lijeka. Redoslijed pojave središnjih učinaka je sljedeći: antikonvulzivni učinak, anksiolitički učinak, blaga sedacija, smanjena koncentracija, intelektualna inhibicija, amnezija, duboka sedacija, relaksacija, san. Pretpostavlja se da vezanje benzodiazepinskog receptora za 20% osigurava anksiolizu, hvatanje 30-50% receptora prati sedacija, a za isključivanje svijesti potrebna je stimulacija > 60% receptora. Moguće je da je razlika u učincima benzodiazepina na CNS povezana s učinkom na različite podtipove receptora i/ili na različit broj zauzetih receptora.

Također je moguće da se anksiolitički, antikonvulzivni i mišićno-relaksantni učinci ostvaruju putem GABAA receptora, a hipnotički učinak posredovan je promjenom protoka kalcijevih iona kroz potencijalno ovisne kanale. San je blizak fiziološkom sa svojim karakterističnim EEG fazama.

Najveća gustoća benzodiazepinskih receptora nalazi se u moždanoj kori, hipotalamusu, malom mozgu, hipokampusu, olfaktornom bulbu, substantiji nigri i donjem kolikulusu; niža gustoća nalazi se u striatumu, donjem dijelu moždanog debla i leđnoj moždini. Stupanj modulacije GABA receptora je ograničen (tzv. "marginalni učinak" benzodiazepina u odnosu na depresiju CNS-a), što određuje prilično visoku sigurnost primjene BD-a. Pretežna lokalizacija GABA receptora u CNS-u određuje minimalne učinke lijekova izvan njega (minimalni cirkulatorni učinci).

Postoje tri vrste liganada koji djeluju na benzodiazepinski receptor: agonisti, antagonisti i inverzni agonisti. Djelovanje agonista (npr. diazepama) opisano je gore. Agonisti i antagonisti vežu se na ista (ili preklapajuća) mjesta na receptoru, tvoreći s njim različite reverzibilne veze. Antagonisti (npr. flumazenil) zauzimaju receptor, ali nemaju vlastitu aktivnost i stoga blokiraju djelovanje i agonista i inverznih agonista. Inverzni agonisti (npr. beta-karbolini) smanjuju inhibitorni učinak GABA-e, što dovodi do anksioznosti i napadaja. Postoje i endogeni agonisti s benzodiazepinskim svojstvima.

Benzodiazepini se razlikuju po potentnosti za svako farmakološko djelovanje, ovisno o afinitetu, stereospecifičnosti i intenzitetu vezanja za receptor. Potentnost liganda određena je njegovim afinitetom za benzodiazepinski receptor, a trajanje učinka određeno je brzinom uklanjanja lijeka s receptora. Redoslijed potentnosti hipnotičkog djelovanja benzodiazepina je lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

Većina benzodiazepina, za razliku od svih ostalih sedativno-hipnotičkih sredstava, ima specifičnog antagonista receptora - flumazenil. Pripada skupini imidobenzodiazepina. Uz strukturnu sličnost s glavnim benzodiazepinima, fenilna skupina u flumazenilu zamijenjena je karbonilnom skupinom.

Kao kompetitivni antagonist, flumazenil ne istiskuje agonist s receptora, već zauzima receptor u trenutku odvajanja agonista od njega. Budući da razdoblje vezanja ligand-receptor traje i do nekoliko sekundi, dolazi do dinamičkog obnavljanja vezanja receptora s agonistom ili antagonistom. Receptor zauzima ligand koji ima veći afinitet za receptor i čija je koncentracija veća. Afinitet flumazenila za benzodiazepinski receptor izuzetno je visok i premašuje onaj agonista, posebno diazepama. Koncentracija lijeka u receptorskoj zoni određena je korištenom dozom i brzinom njegove eliminacije.

Učinak na cerebralni protok krvi

Stupanj smanjenja MC, metaboličkog PMOa i smanjenja intrakranijalnog tlaka ovisi o dozi benzodiazepina i inferiorniji je u odnosu na barbiturate. Unatoč blagom porastu PaCO2, benzodiazepini u indukcijskim dozama uzrokuju smanjenje MC, ali omjer MC i PMO2 se ne mijenja.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektroencefalografska slika

Elektroencefalografski obrazac tijekom benzodiazepinske anestezije karakterizira pojava ritmičke beta aktivnosti. Nije uočena tolerancija na učinke benzodiazepina na EEG. Za razliku od barbiturata i propofola, midazolam ne uzrokuje izoelektrični EEG.

Kada se primjenjuje BD, amplituda kortikalnih SSEP-ova se smanjuje, latencija ranog potencijala se skraćuje, a latencija vrha se produžuje. Midazolam također smanjuje amplitudu vrhova SEP-ova srednje latencije mozga. Drugi kriteriji za dubinu benzodiazepinske anestezije mogu biti registracija BIS-a i AAI™ ARX indeksa (poboljšana verzija SEP obrade).

Benzodiazepini rijetko uzrokuju mučninu i povraćanje. Antiemetički učinak koji im neki autori pripisuju je malen i vjerojatnije je posljedica sedativnog učinka.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Učinak na kardiovaskularni sustav

Kada se koriste sami, benzodiazepini imaju umjeren učinak na kardiovaskularni sustav. I kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa srčanim bolestima, predominantna hemodinamska promjena je blagi pad krvnog tlaka zbog smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora. Broj otkucaja srca, minutni volumen srca i tlak punjenja ventrikula mijenjaju se u manjoj mjeri.

Osim toga, nakon što lijek postigne ravnotežu u plazmi, nema daljnjeg smanjenja krvnog tlaka. Pretpostavlja se da je takav relativno blagi učinak na hemodinamiku povezan s očuvanjem zaštitnih refleksnih mehanizama, iako se barorefleks mijenja. Učinak na krvni tlak ovisi o dozi lijeka i najizraženiji je kod midazolama. Međutim, čak i kod visokih doza i kod pacijenata na kardiokirurškom zahvatu, hipotenzija nije pretjerana. Smanjenjem pre- i afterloada kod pacijenata s kongestivnim zatajenjem srca, benzodiazepini mogu čak povećati minutni volumen srca.

Situacija se mijenja kada se benzodiazepini kombiniraju s opioidima. U ovom slučaju, smanjenje krvnog tlaka je značajnije nego za svaki lijek, zbog izraženog aditivnog učinka. Moguće je da je takav sinergizam posljedica smanjenja tonusa simpatičkog živčanog sustava. Značajnija hemodinamska depresija opažena je kod pacijenata s hipovolemijom.

Benzodiazepini imaju blaga analgetska svojstva i ne sprječavaju reakciju na traumatske manipulacije, posebno na intubaciju dušnika. Dodatna upotreba opioida je najopravdanija u takvim fazama.

Učinak na dišni sustav

Benzodiazepini imaju centralni učinak na disanje i, kao i većina intravenskih anestetika, povećavaju prag ugljikovog dioksida za stimulaciju respiratornog centra. Rezultat je smanjenje disajnog volumena (TV) i minutnog respiratornog volumena (MV). Brzina razvoja respiratorne depresije i stupanj njezine težine veći su kod midazolama. Osim toga, brža primjena lijeka dovodi do bržeg razvoja respiratorne depresije. Respiratorna depresija je izraženija i traje dulje kod bolesnika s KOPB-om. Lorazepam smanjuje disanje u manjoj mjeri od midazolama i diazepama, ali u kombinaciji s opioidima svi benzodiazepini imaju sinergistički depresivni učinak na dišni sustav. Benzodiazepini potiskuju refleks gutanja i refleksnu aktivnost gornjih dišnih putova. Poput drugih hipnotika, benzodiazepini mogu uzrokovati respiratorni zastoj. Vjerojatnost apneje ovisi o dozi korištenog benzodiazepina i kombinaciji s drugim lijekovima (opioidima). Osim toga, učestalost i težina respiratorne depresije povećavaju se kod iscrpljujućih bolesti i kod starijih bolesnika. Postoje dokazi o blagom sinergističkom učinku na disanje midazolama i lokalnih anestetika primijenjenih subarahnoidalno.

Učinak na gastrointestinalni trakt

Benzodiazepini nemaju štetan učinak na gastrointestinalni trakt, uključujući oralnu primjenu i rektalnu primjenu (midazolam). Ne uzrokuju indukciju jetrenih enzima.

Postoje dokazi o smanjenom noćnom izlučivanju želučanog soka i sporijem motilitetu crijeva pri uzimanju diazepama i midazolama, ali te su manifestacije vjerojatne kod dulje upotrebe lijeka. U rijetkim slučajevima, pri oralnoj primjeni benzodiazepina mogu se javiti mučnina, povraćanje, štucanje i suha usta.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Učinak na endokrini odgovor

Postoje dokazi da benzodiazepini smanjuju razinu kateholamina (kortizola). To svojstvo nije isto za sve benzodiazepine. Vjeruje se da povećana sposobnost alprazolama da suzbije lučenje adrenokortikotropnog hormona (ACTH) i kortizola doprinosi njegovoj izraženoj učinkovitosti u liječenju depresivnih sindroma.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Učinak na neuromuskularni prijenos

Benzodiazepini nemaju izravan učinak na neuromuskularni prijenos. Njihov učinak relaksacije mišića javlja se na razini interneurona leđne moždine, a ne na periferiji. Međutim, težina relaksacije mišića uzrokovane benzodiazepinima nije dovoljna za izvođenje kirurških intervencija. Benzodiazepini ne određuju način primjene relaksanata, iako mogu donekle potencirati njihov učinak. U pokusima na životinjama, visoke doze benzodiazepina suprimirale su provođenje impulsa duž neuromuskularne spojnice.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Ostali učinci

Benzodiazepini povećavaju primarni prag napadaja (važno pri primjeni lokalnih anestetika) i donekle mogu zaštititi mozak od hipoksije.

Tolerancija

Dugotrajna primjena benzodiazepina uzrokuje smanjenje njihove učinkovitosti. Mehanizam razvoja tolerancije nije u potpunosti razjašnjen, ali se pretpostavlja da dugotrajna izloženost benzodiazepinima uzrokuje smanjeno vezanje na GABAA receptor. To objašnjava potrebu za korištenjem većih doza benzodiazepina za anesteziju kod pacijenata koji ih uzimaju dulje vrijeme.

Izražena tolerancija na benzodiazepine tipična je za ovisnike o drogama. Može se očekivati da će se pojaviti kod pacijenata s opeklinama koji se podvrgavaju čestim promjenama zavoja pod anestezijom. Općenito, tolerancija na benzodiazepine je manje vjerojatna nego na barbiturate.

Farmakokinetika

Prema trajanju eliminacije iz tijela, benzodiazepini se dijele u 3 skupine. Lijekovi s dugim T1/2 (> 24 h) uključuju klordiazepoksid, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam, alprazolam. Oksazepam, lorazepam, flunitrazepam imaju prosječno trajanje eliminacije (T1/2 (3 od 5 do 24 h). Midazolam, triazolam i temazepam imaju najkraći T1/2 (< 5 h).

Benzodiazepini se mogu davati oralno, rektalno, intramuskularno ili intravenski.

Svi benzodiazepini su spojevi topljivi u mastima. Kada se uzimaju oralno u obliku tableta, dobro se i potpuno apsorbiraju, uglavnom u dvanaesniku. Njihova bioraspoloživost je 70-90%. Midazolam u obliku injekcijske otopine dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta kada se uzima oralno, što je važno u pedijatrijskoj praksi. Midazolam se brzo apsorbira kada se primjenjuje rektalno i postiže maksimalnu koncentraciju u plazmi unutar 30 minuta. Njegova bioraspoloživost ovim putem primjene približava se 50%.

S izuzetkom lorazepama i midazolama, apsorpcija benzodiazepina iz mišićnog tkiva je nepotpuna i neujednačena te je, zbog potrebe za korištenjem otapala, povezana s razvojem lokalnih reakcija kada se primjenjuju intramuskularno.

U praksi anesteziologije i intenzivnog liječenja, intravenski put primjene benzodiazepina je poželjniji. Diazepam i lorazepam su netopljivi u vodi. Propilen glikol se koristi kao otapalo, koje je odgovorno za lokalne reakcije pri primjeni lijeka. Imidazolni prsten midazolama daje mu stabilnost u otopini, brzi metabolizam, najveću topljivost u lipidima i topljivost u vodi pri niskom pH. Midazolam se posebno priprema u kiselom puferu s pH od 3,5, budući da otvaranje imidazolnog prstena ovisi o pH: pri pH < 4, prsten je otvoren i lijek je topljiv u vodi, pri pH > 4 (fiziološke vrijednosti), prsten se zatvara i lijek postaje topljiv u lipidima. Topljivost midazolama u vodi ne zahtijeva upotrebu organskog otapala, koje uzrokuje bol pri intravenskoj primjeni i sprječava apsorpciju pri intramuskularnoj primjeni. U sistemskoj cirkulaciji, benzodiazepini, s izuzetkom flumazenila, snažno se vežu za proteine plazme (80-99%). Molekule benzodiazepina su relativno male i visoko topljive u lipidima pri fiziološkom pH. To objašnjava njihov relativno visok volumen distribucije i brzi učinak na središnji živčani sustav. Maksimalne koncentracije lijeka (Cmax) u sistemskoj cirkulaciji postižu se nakon 1-2 sata. Zbog veće topljivosti u mastima, midazolam i diazepam imaju brži početak djelovanja od lorazepama kada se primjenjuju intravenski. Međutim, brzina uspostavljanja ravnotežne koncentracije midazolama u efektorskoj zoni mozga značajno je inferiorna u odnosu na natrijev tiopental i propofol. Početak i trajanje djelovanja jedne bolusne doze benzodiazepina ovise o njihovoj topljivosti u mastima.

Kao i početak djelovanja, trajanje učinka također je povezano s topljivošću u lipidima i koncentracijom lijeka u plazmi. Vezanje benzodiazepina za proteine plazme paralelno je s njihovom topljivošću u lipidima, tj. visoka topljivost u lipidima povećava vezanje za proteine. Visoko vezanje za proteine ograničava učinkovitost hemodijalize kod predoziranja diazepamom.

Dugi T1/2 u fazi eliminacije diazepama objašnjava se njegovim velikim volumenom distribucije i sporom ekstrakcijom u jetri. Kraći T1/2 beta lorazepama u usporedbi s diazepamom objašnjava se njegovom nižom topljivošću u lipidima i manjim volumenom distribucije. Unatoč visokoj topljivosti u lipidima i velikom volumenu distribucije, midazolam ima najkraći T1/2 beta jer se iz jetre ekstrahira većom brzinom od drugih benzodiazepina.

T1/2 benzodiazepina u djece (osim dojenčadi) je nešto kraći. U starijih bolesnika i bolesnika s oštećenom funkcijom jetre (uključujući kongestivnu prirodu), T1/2 se može značajno povećati. Povećanje T1/2 je posebno značajno (do 6 puta čak i za midazolam) pri visokim ravnotežnim koncentracijama benzodiazepina stvorenim tijekom kontinuirane infuzije za sedaciju. Volumen distribucije je povećan u pretilih bolesnika.

Na početku IR-a, koncentracija benzodiazepina u plazmi se smanjuje, a nakon njegovog završetka se povećava. Takve promjene povezane su s preraspodjelom tekućeg sastava iz aparata u tkiva, promjenom udjela frakcije lijeka koja nije vezana za proteine. Kao rezultat toga, T1/2 benzodiazepina nakon IR postupka se produžuje.

Eliminacija benzodiazepina uvelike ovisi o brzini biotransformacije koja se odvija u jetri. Benzodiazepini se metaboliziraju dvama glavnim putem: mikrosomalnom oksidacijom (N-dealkilacija ili alifatska hidroksilacija) ili konjugacijom kako bi se formirali glukuronid topiviji u vodi. Prevlast jednog od puteva biotransformacije klinički je važna, budući da oksidativne procese mogu promijeniti vanjski čimbenici (npr. dob, bolest jetre, djelovanje drugih lijekova), dok je konjugacija manje ovisna o tim čimbenicima.

Zbog prisutnosti imidazolnog prstena, midazolam se oksidira brže od drugih i ima veći jetreni klirens u usporedbi s diazepamom. Dob se smanjuje, a pušenje povećava jetreni klirens diazepama. Za midazolam ovi čimbenici nisu značajni, ali njegov klirens se povećava s prekomjernom konzumacijom alkohola. Inhibicija funkcije oksidativnih enzima (na primjer, cimetidina) smanjuje klirens diazepama, ali ne utječe na pretvorbu lorazepama. Jetreni klirens midazolama je 5 puta veći od lorazepama i 10 puta veći od diazepama. Jetreni klirens midazolama inhibira fentanil, budući da je njegov metabolizam također povezan s sudjelovanjem izoenzima citokroma P450. Treba imati na umu da mnogi čimbenici utječu na aktivnost enzima, uključujući hipoksiju, upalne medijatore, pa eliminacija midazolama kod pacijenata na intenzivnoj njezi postaje slabo predvidljiva. Postoje i dokazi o genetskim rasnim karakteristikama metabolizma benzodiazepina, posebno smanjenje jetrenog klirensa diazepama kod Azijata.

Metaboliti benzodiazepina imaju različitu farmakološku aktivnost i mogu uzrokovati produljeni učinak pri dugotrajnoj primjeni. Lorazepam tvori pet metabolita, od kojih se samo glavni veže na glukuronid, metabolički je neaktivan i brzo se izlučuje urinom. Diazepam ima tri aktivna metabolita: desmetildiazepam, oksazepam i temazepam. Desmetildiazepam se metabolizira znatno dulje od oksazepama i temazepama te je samo neznatno inferiorniji po potentnosti od diazepama. Njegov T1/2 je 80-100 sati, zbog čega određuje ukupno trajanje djelovanja diazepama. Kada se uzima oralno, do 90% diazepama izlučuje se bubrezima kao glukuronide, do 10% - stolicom, a samo oko 2% se izlučuje urinom nepromijenjeno. Flunitrazepam se oksidira u tri aktivna metabolita, od kojih je glavni demetilflunitrazepam. Glavni metabolit midazolama, alfa-hidroksimetilmidazolam (alfa-hidroksimidazolam), ima 20-30% aktivnosti svog prethodnika. Brzo se konjugira i 60-80% se izlučuje urinom unutar 24 sata. Ostala dva metabolita nalaze se u manjim količinama. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i jetre, značaj metabolita midazolama je nizak.

Budući da promjena koncentracije benzodiazepina u krvi ne odgovara kinetici prvog reda, pri primjeni infuzijom treba koristiti kontekstualno osjetljivi T1/2 kao smjernicu. Iz slike je jasno da je akumulacija diazepama takva da se nakon kratke infuzije T1/2 povećava nekoliko puta. Vrijeme prestanka učinka može se približno predvidjeti samo infuzijom midazolama.

Nedavno su proučavane mogućnosti kliničke primjene dvaju agonista benzodiazepinskih receptora - RO 48-6791 i RO 48-8684, koji imaju veći volumen distribucije i klirens u usporedbi s midazolamom. Stoga se oporavak od anestezije događa brže (otprilike 2 puta). Pojava takvih lijekova približit će benzodiazepine propofolu u brzini razvoja i završetka djelovanja. U daljoj budućnosti - stvaranje benzodiazepina koji se brzo metaboliziraju krvnim esterazama.

Specifični antagonist benzodiazepinskih receptora flumazenil topljiv je i u mastima i u vodi, što mu omogućuje oslobađanje kao vodene otopine. Moguće je da relativno nisko vezanje za proteine plazme doprinosi brzom početku djelovanja flumazenila. Flumazenil ima najkraći T1/2 i najveći klirens. Ova farmakokinetička značajka objašnjava mogućnost ponovne sedacije relativno visokom dozom primijenjenog agonista s dugim T1/2 - T1/2 je varijabilniji kod djece starije od 1 godine (od 20 do 75 min), ali je općenito kraći nego kod odraslih.

Flumazenil se gotovo u potpunosti metabolizira u jetri. Detalji metabolizma još nisu u potpunosti razjašnjeni. Smatra se da metaboliti flumazenila (N-desmetilflumazenil, N-desmetilflumazenilna kiselina i flumazenilna kiselina) tvore odgovarajuće glukuronide, koji se izlučuju urinom. Postoje i dokazi o konačnom metabolizmu flumazenila u farmakološki neutralnu ugljičnu kiselinu. Ukupni klirens flumazenila približava se brzini protoka krvi kroz jetru. Njegov metabolizam i eliminacija su sporiji u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Agonisti i antagonisti benzodiazepinskih receptora ne utječu jedni na druge na farmakokinetiku.

Ovisnost o benzodiazepinima i sindrom odvikavanja

Benzodiazepini, čak i u terapijskim dozama, mogu uzrokovati ovisnost, što se vidi po pojavi fizičkih i psiholoških simptoma nakon smanjenja doze ili odvikavanja od lijeka. Simptomi ovisnosti mogu se razviti nakon 6 mjeseci ili više korištenja uobičajeno propisivanih slabih benzodiazepina. Ozbiljnost manifestacija ovisnosti i sindroma odvikavanja značajno je inferiornija u odnosu na druge psihotropne lijekove (na primjer, opioide i barbiturate).

Simptomi odvikavanja obično uključuju razdražljivost, nesanicu, tremor, gubitak apetita, znojenje i zbunjenost. Vrijeme razvoja sindroma odvikavanja odgovara trajanju T1/2 lijeka. Simptomi odvikavanja obično se javljaju unutar 1-2 dana za lijekove kratkog djelovanja i unutar 2-5 dana (ponekad i do nekoliko tjedana) za lijekove dugog djelovanja. U bolesnika s epilepsijom, nagli prekid uzimanja benzodiazepina može dovesti do napadaja.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Farmakološki učinci flumazenila

Flumazenil ima slabe farmakološke učinke na središnji živčani sustav. Ne utječe na EEG i metabolizam mozga. Redoslijed eliminacije učinaka benzodiazepina je obrnut od redoslijeda njihovog početka. Hipnotički i sedativni učinak benzodiazepina nakon intravenske primjene brzo se eliminira (unutar 1-2 minute).

Flumazenil ne uzrokuje respiratornu depresiju, ne utječe na cirkulaciju krvi čak ni u visokim dozama i kod pacijenata s koronarnom bolešću srca. Iznimno je važno da ne uzrokuje hiperdinamiju (poput naloksona) i ne povećava razinu kateholamina. Njegov učinak na benzodiazepinske receptore je selektivan, pa ne uklanja analgeziju i respiratornu depresiju uzrokovanu opioidima, ne mijenja MAC hlapljivih anestetika, ne utječe na učinke barbiturata i etanola.

Kontraindikacije za uporabu benzodiazepina

Kontraindikacije za primjenu benzodiazepina su individualna intolerancija ili preosjetljivost na sastojke lijeka, posebno na propilen glikol. U anesteziologiji većina kontraindikacija je relativna. To su mijastenija, teško zatajenje jetre i bubrega, prvo tromjesečje trudnoće, dojenje i glaukom zatvorenog kuta.

Kontraindikacija za primjenu antagonista benzodiazepinskih receptora je preosjetljivost na flumazenil. Iako ne postoje uvjerljivi dokazi o reakcijama odvikavanja prilikom njegove primjene, flumazenil se ne preporučuje u situacijama kada se benzodiazepini koriste u potencijalno životno opasnim stanjima (npr. epilepsija, intrakranijalna hipertenzija, traumatska ozljeda mozga). Treba ga koristiti s oprezom u slučajevima predoziranja miješanim lijekovima, kada benzodiazepini "prikrivaju" toksične učinke drugih lijekova (npr. cikličkih antidepresiva).

Čimbenik koji značajno ograničava upotrebu flumazenila je njegova visoka cijena. Dostupnost lijeka može povećati učestalost upotrebe benzodiazepina, iako to neće utjecati na njihovu sigurnost.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Podnošljivost i nuspojave

Općenito, benzodiazepini su relativno sigurni lijekovi, na primjer, u usporedbi s barbituratima. Midazolam se najbolje podnosi.

Spektar i težina nuspojava benzodiazepina ovise o namjeni, trajanju upotrebe i načinu primjene. Kod kontinuirane upotrebe tipični su pospanost i umor. Kada se benzodiazepini koriste za sedaciju, indukciju ili održavanje anestezije, mogu uzrokovati respiratornu depresiju, tešku i produljenu postoperativnu amneziju, sedaciju. Ove rezidualne učinke moguće je ukloniti flumazenilom. Respiratorna depresija se uklanja respiratornom potporom i/ili primjenom flumazenila. Cirkulatorna depresija rijetko zahtijeva specifične mjere.

Značajne nuspojave diazepama i lorazepama uključuju vensku iritaciju i odgođeni tromboflebitis, što je posljedica slabe topljivosti lijeka u vodi i upotrebe otapala. Iz istog razloga, benzodiazepini netopljivi u vodi ne smiju se ubrizgavati u arteriju. Prema težini lokalnog iritirajućeg učinka, benzodiazepini su poredani sljedećim redoslijedom:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Ova nuspojava može se smanjiti dovoljnim razrjeđivanjem lijeka, primjenom lijeka u velike vene ili smanjenjem brzine primjene lijeka. Uključivanje diazepama u oblik doziranja kao otapala za emulziju masti također smanjuje njegov nadražujući učinak. Slučajna intraarterijska injekcija (posebno flunitrazepama) može dovesti do nekroze.

Važna prednost korištenja benzodiazepina (posebno midazolama) je nizak rizik alergijskih reakcija.

U rijetkim slučajevima, pri primjeni benzodiazepina moguće su paradoksalne reakcije (uzbuđenje, prekomjerna aktivnost, agresivnost, konvulzivna spremnost, halucinacije, nesanica).

Benzodiazepini nemaju embriotoksične, teratogene ili mutagene učinke. Svi ostali toksični učinci povezani su s predoziranjem.

Sigurnost flumazenila nadmašuje sigurnost LS-agonista. Dobro ga podnose sve dobne skupine pacijenata, nema lokalni nadražujući učinak. U dozama 10 puta većim od preporučenih za kliničku primjenu ne uzrokuje agonistički učinak. Flumazenil ne uzrokuje toksične reakcije kod životinja, iako učinak na ljudski fetus nije utvrđen.

Interakcija

Benzodiazepini stupaju u interakciju s raznim skupinama lijekova koji se koriste i za kirurške zahvate i za liječenje osnovnih i popratnih bolesti.

Povoljne kombinacije

Kombinirana primjena benzodiazepina i drugih anestetičkih lijekova uvelike je korisna, jer njihov sinergizam omogućuje smanjenje količine svakog lijeka zasebno, a time i smanjenje njihovih nuspojava. Osim toga, moguće su značajne uštede na skupim lijekovima bez pogoršanja kvalitete anestezije.

Često primjena diazepama za premedikaciju ne daje željeni učinak. Stoga ga je preporučljivo kombinirati s drugim lijekovima. Kvaliteta premedikacije uvelike određuje broj primijenjenih indukcijskih sredstava, a time i vjerojatnost nuspojava.

Benzodiazepini smanjuju potrebu za opioidima, barbituratima, propofolom. Neutraliziraju štetne učinke ketamina (psihomimetik), gama-hidroksimaslačne kiseline (GHB) i etomidata (mioklonus). Sve to služi kao osnova za korištenje racionalnih kombinacija ovih lijekova za provođenje anestezije. U fazi održavanja anestezije, takve kombinacije pružaju veću stabilnost anestezije, a također smanjuju vrijeme buđenja. Midazolam smanjuje MAC hlapljivih anestetika (posebno halotana) za 30%.

[ 60 ], [ 61 ]

Kombinacije koje zahtijevaju posebnu pažnju

Sedativno-hipnotički učinak benzodiazepina pojačava se kombiniranom primjenom lijekova koji uzrokuju depresiju CNS-a (druge tablete za spavanje, sedativi, antikonvulzivi, neuroleptici, antidepresivi). Narkotički analgetici i alkohol, osim toga, pojačavaju depresiju disanja i cirkulacije krvi (izraženije smanjenje OPSS-a i krvnog tlaka).

Eliminaciju većine benzodiazepina i njihovih aktivnih metabolita produljuju neki inhibitori jetrenih enzima (eritromicin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Cimetidin ne mijenja metabolizam midazolama, a drugi lijekovi iz navedenih skupina (npr. ranitidin, nitrendipin) ili ciklosporin ne inhibiraju aktivnost izoenzima citokroma P450. Natrijev valproat istiskuje midazolam iz vezanja na proteine plazme i time može pojačati njegove učinke. Analeptici, psihostimulansi i rifampicin mogu smanjiti aktivnost diazepama ubrzavanjem njegovog metabolizma. Skopolamin pojačava sedaciju i izaziva halucinacije kada se kombinira s lorazepamom.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Nepoželjne kombinacije

Diazepam se ne smije miješati u šprici s drugim lijekovima (stvara se talog). Iz istog razloga, midazolam je nekompatibilan s alkalnim otopinama.

Mjere opreza

Unatoč širokim sigurnosnim granicama benzodiazepina, potrebno je poduzeti određene mjere opreza u vezi sa sljedećim čimbenicima:

• Dob. Osjetljivost starijih pacijenata na benzodiazepine, kao i na većinu drugih lijekova, veća je nego kod mladih pacijenata. To se objašnjava većom osjetljivošću receptora središnjeg živčanog sustava, promjenama u farmakokinetici benzodiazepina povezanim sa starenjem (promjene u vezanju proteina, smanjeni protok krvi u jetri, metabolizam i izlučivanje). Stoga se doze benzodiazepina za premedikaciju i anesteziju trebaju značajno smanjiti. Promjene povezane sa starenjem imaju manji utjecaj na glukuronidaciju nego na oksidativni put metabolizma benzodiazepina. Stoga je kod starijih osoba poželjnije koristiti midazolam i lorazepam, koji se glukuronidiraju u jetri, nego diazepam, koji se metabolizira oksidacijom. Prilikom propisivanja premedikacije važno je uzeti u obzir da midazolam kod starijih osoba može brzo uzrokovati respiratornu depresiju;
• trajanje intervencije. Različito trajanje djelovanja benzodiazepina sugerira diferencirani pristup njihovom izboru za kratkoročne intervencije (izbor u korist midazolama, posebno za dijagnostičke postupke) i očito dugotrajne operacije (bilo koji benzodiazepini), uključujući i očekivanu produljenu umjetnu ventilaciju pluća (ALV);
• istodobne respiratorne bolesti. Respiratorna depresija pri propisivanju benzodiazepina pacijentima s KOPB-om izraženija je u stupnju i trajanju, posebno kada se koristi u kombinaciji s opioidima. Potreban je oprez pri propisivanju benzodiazepina kao dijela premedikacije pacijentima sa sindromom apneje u snu;
• istodobne bolesti jetre. Zbog činjenice da se benzodiazepini gotovo u potpunosti biotransformiraju u jetri, teško oštećenje mikrosomalnih enzimskih sustava i smanjeni protok krvi u jetri (npr. kod ciroze) usporavaju metabolizam lijeka (oksidacija, ali ne i glukuronidacija). Osim toga, udio slobodne frakcije benzodiazepina u plazmi i volumen distribucije lijeka se povećavaju. T1/2 diazepama može se povećati 5 puta. Sedativni učinak benzodiazepina je uglavnom pojačan i produljen. Također treba uzeti u obzir da ako jednokratna bolusna primjena benzodiazepina nije popraćena značajnim promjenama u farmakokinetici, tada se uz ponovljene primjene ili produljenu infuziju te farmakokinetičke promjene mogu klinički manifestirati. U bolesnika koji zlouporabljaju alkohol i droge može se razviti tolerancija na benzodiazepine i paradoksalne reakcije uzbuđenja. Naprotiv, kod osoba koje su opijene, učinak lijeka najvjerojatnije će biti pojačan;
• Bubrežne bolesti praćene hiperproteinurijom povećavaju slobodnu frakciju benzodiazepina i tako mogu pojačati njihov učinak. To je osnova za titriranje doze lijeka do željenog učinka. Kod bubrežnog zatajenja, dugotrajna primjena benzodiazepina obično dovodi do nakupljanja lijeka i njihovih aktivnih metabolita. Stoga, s povećanjem trajanja sedacije, treba smanjiti ukupnu primijenjenu dozu i promijeniti režim doziranja. Bubrežno zatajenje ne utječe na T1/2, volumen distribucije i bubrežni klirens midazolama;
• ublažavanje boli tijekom poroda, učinci na fetus. Midazolam i flunitrazepam prolaze kroz placentu, a u malim količinama se nalaze i u majčinom mlijeku. Stoga se ne preporučuje njihova primjena u prvom tromjesečju trudnoće i primjena u visokim dozama tijekom poroda i tijekom dojenja;
• intrakranijalna patologija. Respiratorna depresija pod utjecajem benzodiazepina s razvojem hiperkapnije dovodi do dilatacije moždanih žila i povećanja intrakranijalnog tlaka (ICP), što se ne preporučuje pacijentima s intrakranijalnim lezijama koje zauzimaju prostor;
• ambulantna anestezija.

Prilikom korištenja benzodiazepina za anesteziju u ambulantnim uvjetima, potrebno je pažljivo procijeniti kriterije sigurnog otpusta, a pacijentima treba savjetovati da se suzdrže od vožnje.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]