Intravenski hipnotici bez barbiturata

Skupina takozvanih ne-barbituratnih anestetika uključuje lijekove koji su heterogene kemijske strukture i razlikuju se po nizu svojstava (propofol, etomidat, natrijev oksibat, ketamin). Zajedničko svim tim lijekovima je njihova sposobnost izazivanja hipnotičkog stanja i mogućnost intravenske primjene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mjesto u terapiji

Intravenski hipnotici bez barbiturata uglavnom se koriste za indukciju, održavanje anestezije i sedaciju, a neki i za premedikaciju.

U modernoj anesteziologiji, jedini konkurenti ovoj skupini lijekova kao indukciji anestezije su barbiturati. Zbog svoje visoke topljivosti u mastima i male veličine molekula, intravenski hipnotici brzo prodiru u krvno-možgansku barijeru (BBB) i induciraju san u jednom ciklusu podlaktica-mozak. Iznimka je natrijev oksibat, čiji se učinak razvija sporo. Indukcija se može ubrzati propisivanjem premedikacije benzodiazepinima, dodavanjem subnarkotičnih doza barbiturata i glutaminske kiseline. U pedijatriji se natrijev oksibat može propisati oralno ili rektalno kao premedikacija. Također se može koristiti kod carskog reza.

Svi intravenski hipnotici mogu se uspješno koristiti za koindukciju anestezije.

Posljednjih godina učinjeni su pokušaji daljnjeg smanjenja vjerojatnosti štetnih učinaka intravenskih hipnotika. Jedan od načina je zamjena otapala lijeka. Važan korak u sprječavanju kontaminacije pri korištenju propofola bio je dodavanje antiseptika - etilendiamintetraacetata (EDTA) u koncentraciji od 0,005%. Učestalost opasnih zaraznih komplikacija pri korištenju ovog konzervansa značajno se smanjila, što je poslužilo kao osnova za stvaranje novog oblika doziranja propofola (još nije registriran u Rusiji). Bakteriostatski učinak konzervansa povezan je s stvaranjem kelata s dvovalentnim kalcijevim i magnezijevim ionima odgovornim za stabilnost i replikaciju mikrobne stanice. Farmakokinetički profil propofola se ne mijenja. Osim toga, utvrđeno je da EDTA veže ione cinka, željeza i bakra te povećava njihovo izlučivanje u urinu, što ograničava mogućnost primjene mehanizama slobodnih radikala i sistemskog upalnog odgovora.

Upotreba masnih emulzija kao otapala za diazepam, propofol i etomidat omogućila je minimiziranje vjerojatnosti iritirajućeg učinka gore navedenih lijekova na stijenke vena bez promjene farmakokinetike i farmakodinamike. To je zbog upotrebe u emulziji ne samo dugolančanih triglicerida, već i srednjelančanih triglicerida, koji bolje otapaju aktivnu tvar, smanjujući njezinu "slobodnu frakciju" odgovornu za iritaciju vena.

Prilikom korištenja emulzije masti za otapanje etomidata, reakcije ekscitacije i vjerojatnost hemolize propilen glikola također su rjeđe. Osim toga, smanjuje se vjerojatnost promjena u lipidnom spektru krvi zbog unošenja triglicerida. Međutim, prilikom korištenja svih lijekova koji sadrže lipide potrebno je strogo se pridržavati aseptičnih pravila. Pokušaji stvaranja otapala bez masti za propofol (na primjer, ciklodekstrini) se nastavljaju.

Drugi način smanjenja učestalosti nuspojava je izolacija aktivnog izomera iz racemične smjese. Slično barbituratima i etomidatu, molekula ketamina ima asimetrični kiralni centar, zbog čega je moguće postojanje dva optička izomera ili enantiomera - S-(+) i R-(-). Značajno se razlikuju po farmakološkim svojstvima, što potvrđuje njihovu interakciju sa specifičnim receptorima. Pokazalo se da 5-(+)-enantiomer ima veći afinitet za NMDA i opioidne receptore.

Najčešće korištena je racemična smjesa dvaju izomera u ekvivalentnim količinama. Nedavno je u nizu zemalja postao dostupan čisti S-enantiomer ketamina, koji se odlikuje činjenicom da u ekvivalentnim količinama uzrokuje izraženiju analgeziju, ima brži metabolizam i eliminaciju te nešto manju vjerojatnost neželjenih mentalnih reakcija oporavka. Klirens čistog S-(+) ketamina je veći od onog racemičnog.

Unatoč upola nižoj primijenjenoj dozi (ekvianestetička jačina), S-(+) izomer ima slične nuspojave na cirkulaciju krvi. Njegova visoka cijena glavna je prepreka njegovoj širokoj upotrebi.

Propofol, dostupan kao 2%-tna otopina, vrlo je prikladan za sedaciju. Njegova upotreba prati niže metaboličko (zbog manje količine lipida) i opterećenje vodom u odnosu na tradicionalnu 1%-tnu otopinu.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Točan mehanizam djelovanja intravenskih hipnotika nije u potpunosti jasan. No većina podataka ukazuje na to da djeluju na različite dijelove središnjeg živčanog sustava. Glavne hipoteze povezane su ili s aktivacijom inhibitornih (GABAA receptora) ili s blokadom aktivirajućih (kationski selektivni n-metil-b-aspartat (NMDA) podtip glutamatnog receptora) faktora središnjeg živčanog sustava.

Svi anestetici (inhalacijski i neinhalacijski) obično se procjenjuju i prema njihovoj sposobnosti zaštite mozga od hipoksije. U kontekstu akutnog ishemijskog moždanog udara, propofol pokazuje cerebroprotektivni učinak usporediv s učinkom halotana ili natrijevog tiopentala. Možda su neuroni zaštićeni zbog stabilizacije koncentracije ATP-a i elektrolita. Međutim, dobra neuroprotektivna svojstva propofola i etomidata nisu potvrđena od strane svih istraživača. Postoje podaci o njihovoj slaboj antiishemijskoj zaštiti struktura moždanog debla. Jedina neosporna činjenica je da propofol i etomidat, poput barbiturata, smanjuju MC i PMO2. Ali neuroprotektivna svojstva antagonista ovih receptora, ketamina, nisu dokazana u klinici. Osim toga, on (kao i drugi antagonisti NMDA receptora) može pokazivati neurotoksični učinak.

Farmakokinetika

Glavna značajka farmakokinetike intravenskih hipnotika je nedostatak ovisnosti između veličine primijenjene doze lijeka, njegove koncentracije u krvi i težine terapijskog učinka. U praksi se to očituje u značajnoj varijabilnosti (do 2-5 puta) individualne potrebe za lijekovima i u slaboj predvidljivosti učinka, što stvara poteškoće u odabiru doza.

Farmakokinetiku intravenskih hipnotika utječe niz čimbenika.

• pH. Većina intravenskih hipnotika su ili slabe baze ili slabe kiseline. U krvnoj plazmi i tjelesnim tkivima postoje u ioniziranim i neioniziranim oblicima u omjeru koji ovisi o njihovoj pKa i pH okoliša. U neioniziranom obliku, lijekovi se lakše vežu za proteine plazme i prodiru kroz tkivne barijere, posebno u mozak, što smanjuje njihovu dostupnost za naknadni metabolizam. Promjene pH plazme imaju dvosmislen učinak na kinetiku lijekova. Dakle, acidoza povećava stupanj ionizacije ljekovitih baza i smanjuje njihovo prodiranje u moždano tkivo. Naprotiv, ionizacija kiselijih lijekova u uvjetima zakiseljavanja smanjuje se, što olakšava njihovo veće prodiranje u središnji živčani sustav.
• Vezanje proteina. Lijekovi koji su slabe baze vežu se za albumin, alfa-kiseli glikoprotein i lipoproteine, što ograničava pristup lijeka receptorskim mjestima. Primjeri visokog vezanja proteina plazme su propofol i pregnanolon (do 98%). Samo polovica ili manje ovih lijekova veže se za albumin plazme, a ostatak uglavnom za alfa-kiseli glikoprotein. U stanjima kao što su upalne bolesti, infarkt miokarda, zatajenje bubrega, uznapredovali rak, nedavna operacija, reumatoidni artritis, može doći do povećanja sadržaja alfa-kiselinskog glikoproteina i povećanja vezanja lijeka. Povećanje vezane frakcije lijeka dovodi do smanjenja njihovog volumena distribucije i istovremeno do smanjenja klirensa, tako da T1/2P može ostati nepromijenjen. Trudnoća i oralni kontraceptivi, naprotiv, mogu smanjiti sadržaj alfa-kiselinskog glikoproteina. Razrjeđivanje proteina plazme povećava slobodnu frakciju lijeka.
• Doza. Intravenski hipnotici u klinički prihvatljivim dozama obično se eliminiraju kinetikom prvog reda (ovisi o koncentraciji lijeka). Međutim, ponovljene doze ili produljena infuzija mogu značajno promijeniti farmakokinetiku. T1/2p se najmanje mijenja na pozadini produljene infuzije etomidata i propofola. Ako se nakon jednokratne primjene koncentracije lijeka u krvi i mozgu brzo smanjuju zbog preraspodjele u tkivima, a trajanje djelovanja određeno je brzinom preraspodjele hipnotika, tada se uvođenjem visokih ili ponovljenih doza koncentracije lijeka u plazmi ostaju na klinički značajnoj razini čak i nakon preraspodjele. U ovom slučaju, trajanje djelovanja određeno je brzinom eliminacije lijeka iz tijela, što zahtijeva dulje vrijeme.
• Dob. S godinama, farmakokinetika lijeka postaje osjetljiva na utjecaj različitih čimbenika, kao što su povećano masno tkivo, smanjeno vezanje proteina, smanjen protok krvi u jetri i aktivnost jetrenih enzima. U novorođenčadi je klirens lijeka smanjen, a T1/2beta produžen zbog smanjenog protoka krvi u jetri i nerazvijenih jetrenih enzima. Pojačani učinci mogu biti posljedica slabog razvoja krvno-možganske barijere (BBB) i boljeg prolaska lijeka u mozak. Niske razine alfa2-kiselog glikoproteina u novorođenčadi i dojenčadi također dovode do pojačanih učinaka anestetika, povećanog volumena distribucije i sporije eliminacije.
• Protok krvi u jetri. Protok krvi u jetri normalno je približno 20 ml/kg/min. Lijekovi s niskim klirensom (ispod 10 ml/kg/min), poput natrijevog tiopentala, diazepama, lorazepama, imaju tendenciju da budu manje pogođeni promjenama u protoku krvi u jetri. Hipnotici s klirensom koji se približava protoku krvi u jetri, poput propofola i etomidata, osjetljivi su na smanjenje protoka krvi u jetri. Veliki abdominalni kirurški zahvati mogu smanjiti protok krvi u jetri i smanjiti klirens lijekova, produljujući njihov T1/2beta. Većina hipnotika može uzrokovati hipotenziju ovisnu o dozi, što također može doprinijeti smanjenju protoka krvi u jetri.
• Bolest jetre može promijeniti farmakokinetiku putem nekoliko mehanizama. Bolest jetre može smanjiti razinu proteina u plazmi i povećati ukupnu količinu vode u tijelu. Virusni hepatitis i ciroza utječu na pericentralnu zonu jetrenih lobula i smanjuju oksidativne procese metabolizma lijekova. Kronični aktivni hepatitis i primarna bilijarna ciroza utječu na periportalnu zonu i imaju relativno mali inhibitorni učinak na metabolizam lijekova. Kinetika nekih lijekova, poput propofola, koji se metaboliziraju ekstrahepatično, manje je pogođena bolešću jetre. Hiperbilirubinemija i hipoalbuminemija mogu povećati osjetljivost na mnoge intravenske anestetike, posebno hipnotike koji se uvelike vežu za proteine. Bilirubin se natječe za mjesta vezanja na albuminu i dovodi do povećanja slobodne frakcije lijeka. Kroničnim alkoholičarima mogu biti potrebne veće doze anestetika, što je očito povezano sa stimulirajućim učinkom alkohola na mikrosomalne oksidativne enzime citokroma P450 sustava uključene u metabolizam.
• Bolest bubrega. Budući da su intravenski anestetici obično topljivi u lipidima, njihovo izlučivanje nije izravno ovisno o funkciji bubrega. Međutim, njihovi aktivni metaboliti, koji su obično topljivi u vodi, mogu biti vrlo osjetljivi na pogoršanje funkcije bubrega. Zatajenje bubrega nije značajan problem za većinu lijekova koji se koriste za indukciju intravenske anestezije jer su njihovi metaboliti obično neaktivni i netoksični.
• Pretilost. Budući da su intravenski anestetici obično vrlo lipofilni, mogu se nakupljati u povećanim količinama u masnom tkivu i stoga imati veći volumen distribucije, smanjeni klirens i dulji T1/2 u fazi eliminacije. Stoga je ispravnije dozirati lijek na temelju nemasne (korigirane) tjelesne mase.
• Placentna barijera. Intenzitet prolaska lijeka kroz placentu određen je mnogim čimbenicima: ukupnom površinom placentalne membrane i njezinom debljinom, uteroplacentalnim protokom krvi, gestacijskom dobi, tonusom maternice, veličinom molekula lijeka, njihovom topljivošću u lipidima, vezanjem proteina, stupnjem ionizacije, gradijentom koncentracije itd. Uz sve ostale jednake uvjete, intravenski anestetici lako prodiru u placentalnu barijeru i mogu imati farmakološki učinak na fetus i novorođenče.