Nebarbiturni intravenozni hipnotici

Skupina tzv. Anbarbitirajućih anestetika kombinira heterogene kemijske strukture i lijekove koji se razlikuju u brojnim svojstvima (propofol, etomidat, natrij oksibat, ketamin). Zajedničko svim tim lijekovima je njihova sposobnost da izazovu hipnozu i mogućnost intravenske primjene.

[1], [2], [3], [4], [5]

Stavite u terapiju

Nebarbiturni intravenski hipnotici se uglavnom koriste za indukciju, održavanje anestezije i za sedaciju, a neki također za premedikciju.

U modernoj anesteziologiji samo barbiturati predstavljaju natjecanje kao indukciju anestezije u ovoj skupini lijekova. Zbog velike topivosti u masti i male veličine IV molekula, hipnotici brzo prodiru u BBB i uzrokuju pojavu sna u jednom ciklusu podlaktice i mozga. Iznimka je natrij oksibat, čija se aktivnost polako razvija. Ubrzavanje indukcije može biti imenovanje benzodiazepinskog premedikata, dodavanje subnarcotskih doza barbiturata, kao i glutaminske kiseline. U pedijatriji je moguće propisati natrij-oksi-batu ili rektalno kao premedikciju. Također se može koristiti za carski rez.

Svi intravenski hipnotici mogu se uspješno koristiti za ko-indukciju anestezije.

Posljednjih godina obilježeni su pokušajima daljnjeg smanjenja vjerojatnosti štetnih učinaka u / u hipnoticima. Jedan od načina je zamijeniti otapalo s LS. Važan korak u sprečavanju onečišćenja s propofalom bio je dodavanje antiseptičkog, etilendiamintetracetata (EDTA) u koncentraciji od 0,005%. Učestalost pojavljivanja opasnih infektivnih komplikacija s korištenjem ovog konzervansa značajno je smanjena, što je poslužilo kao osnova za stvaranje novog doznog oblika propofola (još nije registrirano u Rusiji). Bakteriostatsko djelovanje konzervansa povezano je s stvaranjem kelata s dvovalentnim kalcijevim i magnezijevim ionima koji su odgovorni za stabilnost i replikaciju mikrobne stanice. Farmakokinetički profil propofola se ne mijenja. Osim toga, pronađeno je da EDTA veže cinkove, željezne i bakrene ione i povećava njihovu izlučivanje u urinu, što ograničava mogućnost primjene mehanizama slobodnih radikala i sistemske upalne reakcije.

Korištenje emulzije masti kao otapalo za diazepam, propofola i etomidat dopušteno kako bi se smanjila vjerojatnost iritantan učinak tih lijekova na vene zidovima bez promjene farmakokinetiku i farmakodinamiku. To uključuje korištenje u emulziji ne samo dugo trigliceride, ali i trigliceridi srednjeg lanca, koji su aktivni sastojak otopi bolje, smanjiti ga „besplatnu dio”, odgovorna za iritaciju vene.

Kada se koristi masna emulzija za otapanje etomidata, takoder su rjeđe zabilježene reakcije uzbude i vjerojatnost propolenglikol hemolize. Osim toga, vjerojatnost promjene lipidnog spektra krvi uzrokovana primjenom triglicerida se smanjuje. Međutim, kada koristite sve lijekove koji sadrže lipide, morate strogo slijediti pravila asepsisa. Pokušaji se još uvijek stvaraju kako bi se stvorila nagnuta otapala za propofol (npr. Ciklodekstrini).

Drugi način smanjenja učestalosti neželjenih reakcija je izolacija aktivnog izomera iz racemične smjese. Kao i barbiturati i etomidat, molekula ketamina ima asimetrični kiralni centar, zbog čega je moguće postojanje dva optička izomera ili enantiomera - S (+) i R - (-). Oni se značajno razlikuju u svojim farmakološkim svojstvima, što potvrđuje njihovu interakciju s specifičnim receptorima. Prikazan je afinitet 5 - (+) - enantiomera s obzirom na NMDA i opioidne receptore.

Racemska smjesa dva izomera se najčešće koristi u ekvivalentnim količinama. Nedavno, jedan broj zemalja je postala dostupna čista Senantiomer ketamin, koji je karakterističan po tome što u ekvivalentnim količinama je izraženiji analgezija je brži metabolizam i eliminacija i nešto manje šanse od neželjenih reakcija mentalnog smanjenja. Odstranjivanje čistog S - (+) ketamina veće je od racemičnog čišćenja.

Usprkos dvostruko manjoj dozi primijenjenoj (ekvianestetskoj sili), izomer S - (+) ima slične nuspojave na cirkulaciju. Njegova široka primjena uglavnom je otežana visokim troškovima.

Za potrebe sedacije, propofol, koji je dostupan kao 2% otopina, dobro je prilagođen. Njegova uporaba popraćen je manje metaboličkim (zbog manje količine lipida) i vodenog opterećenja od tradicionalne 1% otopine.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Točan mehanizam djelovanja IV hipnotika nije posve jasan. No, većina podataka ukazuje na to da utječu na različite dijelove središnjeg živčanog sustava. Osnovna hipoteza povezana s aktivacijom ili inhibitornih (GABAA receptore) ili blokiranje aktivacije (kation selektivni n-metil-b-aspartat (NMDA) receptora glutamata podtip) CNS faktora.

Svi anestetici (inhalacija i ne-inhalacija) također se procjenjuju sposobnošću da zaštiti mozak od hipoksije. U pozadini akutnog ishemijskog moždanog udara, propofol pokazuje cerebroprotektivno djelovanje usporedivo s onima halotana ili tiopentalnog natrija. Možda je zaštita neurona zbog stabilizacije koncentracija ATP i elektrolita. Međutim, dobre neuroprotektivne osobine propofola i etomidata nisu potvrđene od strane svih istraživača. Postoje dokazi njihove slabe antiishemičke zaštite struktura stabljike mozga. Neosporno je da propofol i etomidat, poput barbiturata, smanjuju MC i PMO2. No, neuroprotektivna svojstva antagonista ovih receptora ketamina u klinici nisu dokazana. Osim toga, on (kao i drugi antagonisti NMDA receptora) može pokazati neurotoksične učinke.

Farmakokinetika

Glavna značajka farmakokinetike intravenoznih hipnotika je odsutnost odnosa između količine injektiranog lijeka, njegove koncentracije u krvi i ozbiljnosti terapeutskog učinka. U praksi se to očituje u znatnoj varijabilnosti (do 2-5 puta) individualne potrebe za lijekovima i slabe predvidljivosti učinka, što stvara poteškoće prilikom odabira doza.

Farmakokinetiku intravenskih hipnotika utječu brojni čimbenici.

• pH. Većina intravenoznih hipnotika su slabe baze ili slabe kiseline. U krvnoj plazmi i tjelesnim tkivima oni postoje u ioniziranim i neioniziranim oblicima u omjeru koji ovisi o njihovom pKa i pH mediju. U neioniziranom obliku lijekovi se lakše vežu na proteine plazme i prodiru kroz barijere tkiva, osobito u mozak, što smanjuje njihovu dostupnost za daljnji metabolizam. Promjena pH plazme ima dvosmislen učinak na kinetiku lijeka. Tako, acidoza povećava stupanj ionizacije LS baze i smanjuje njihovo prodiranje u moždano tkivo. Ionizacija kiselih lijekova u uvjetima zakiseljavanja okoliša, naprotiv, smanjuje se, što doprinosi njihovom većem prodiranju u središnji živčani sustav.
• Vezanje na proteine. Lijekovi koji su slabe baze vezuju se na albumin, alfa-kiseli glikoprotein i lipoproteine, koji ograničavaju pristup receptorskim mjestima. Primjeri visokog vezanja na proteine plazme pokazuju propofol i pregnanolon (do 98%). Samo pola ili manje tih lijekova veže se na albumine u plazmi, a ostatak je uglavnom s glikoproteinom alfa-kiseline. Kada su uvjeti, kao što su upalne bolesti, infarkta miokarda, zatajenja bubrega, raka, zajedničke operacije nedavno, reumatoidni artritis, povećan sadržaj lijekova vežu alfa-kiselina glikoprotein i povećanje može dogoditi. Povećanje vezane frakcije lijeka dovodi do smanjenja volumena njihove raspodjele i istovremeno do smanjenja klirensa, tako da T1 / 2P može ostati nepromijenjen. Trudnoća i uzimanje oralnih kontraceptiva, naprotiv, mogu smanjiti sadržaj a1-kiselog glikoproteina. Razrijeđivanje proteina u plazmi povećava slobodnu frakciju lijeka.
• Doza. Intravenske hipnotici klinički prihvatljive doze se obično uklanjaju se kinetici prvog reda (ovisno o koncentraciji lijeka). Međutim, ponovljene doze ili kontinuirana infuzija može značajno promijeniti farmakokinetiku. T1 / 2p najmanje promjene u pozadini kontinuirane infuzije propofola i etomidat. Ako jedan primjena koncentracije lijeka u krvi i mozga brzo reducira na redistribuciji u tkivu i vrijeme trajanja djelovanja određuje brzinu preraspodjele hipnotičke, koja kada se daje u visokim ili ponovljenim dozama, koncentracije lijeka su, na klinički značajnim razinama i nakon preraspodjeli. U tom slučaju trajanje djelovanja određuje se prema stopi od eliminacije lijeka iz tijela, što zahtijeva duže vrijeme.
• Godine. Sa starošću, farmakokinetika lijeka postaje osjetljiva na različite čimbenike, kao što je povećana količina masnog tkiva, smanjenje vezanja na proteine, smanjenje krvnog protoka krvi i aktivnost jetrenih enzima. U novorođenčadi, klirens lijeka je smanjen i T1 / 2beta je produljena uslijed smanjenog krvnog protoka jetre i nerazvijenosti jetrenih enzima. Pojačani učinci mogu biti posljedica lošeg razvoja BBB-a i boljeg prolaska lijeka u mozak. Niska razina a2-kiselog glikoproteina u novorođenčadi i dojenčadi također dovodi do povećanja učinaka anestetika, povećanja volumena raspodjele i sporije eliminacije.
• Krvotok krvi. Protok krvi u krvi normalno je oko 20 ml / kg / min. Lijek s niskim udjelom (ispod 10 ml / kg / min), kao što je tiopentalni natrij, diazepam, lorazepam, sklon je manje ovisiti o promjenama protoka krvi u jetri. Hipnotičari s klirensom koji se približavaju protoku krvi u jetri, kao što su propofol i etomidat, osjetljivi su na smanjenje protoka krvi u jetri. Velike operacije na trbuhu mogu dovesti do smanjenja protoka krvi u jetri i smanjiti klirens droga, što produžuje njihov T1 / 2beta. Većina hipnotika može uzrokovati hipotenziju ovisnu o dozi, što također može pomoći u smanjenju protoka krvi u jetri.
• Bolesti jetre mogu mijenjati farmakokinetiku nekoliko mehanizama. Kod bolesti jetre može se smanjiti razina proteina u plazmi i povećati ukupna tjelesna masa. Virusni hepatitis i ciroza utjecati na jetrene lobules pericentralnoj zone i smanjenje oksidativnog metabolizma lijeka procese. Kronični aktivni hepatitis i primarna bilijarna ciroza utječe na periportnom zonu i imaju relativno mali inhibitorni učinak na metabolizam lijekova. Kinetika određenih lijekova, kao što je propofol, koji karakterizira ekstrahepatičkom metabolizam, je manje ovisan o bolesti jetre. Hyperbilirubinemia i hipoalbuminemiju mogu povećati osjetljivost na mnogim I / anestetika, hipnotika posebno vežu s visokim udjelom bjelančevina. Bilirubin natječe za vezna mjesta za albumin i dovesti do povećanja slobodnog frakcija lijeka. Kroničnih alkoholičara može zahtijevati veće doze anestetika koji, očito, koji se odnose na stimulacijski učinak alkohola na mikrosomalnog oksidacije sustavu citokrom P450 enzime uključene u metabolizmu.
• Bolesti bubrega. Budući da I / O anestetici su obično topljivi u mastima, njihovo izlučivanje ne ovisi izravno o funkciji bubrega. Međutim, njihovi aktivni metaboliti, koji su obično topljivi u vodi, mogu biti vrlo osjetljivi na oštećenje bubrežne funkcije. Neuspjeh bubrega nije značajan problem za većinu lijekova koji se koriste za IV indukciju anestezije, budući da njihovi metaboliti su obično neaktivni i netoksični.
• Pretilost. Budući da sam / anestetici se obično visoko lipofilni, oni mogu akumulirati u velikim količinama u masnom tkivu i stoga imaju veći volumen distribucije, smanjenje klirensa i duže T1 / 2 u fazi eliminacije. Zbog toga je doziranje lijeka točnije za izračunavanje mršave (ispravljene) tjelesne težine.
• Placentna barijera. Lijekovi prijelaz intenzitet kroz posteljicu određena je mnogo faktora: ukupna površina posteljice membrane i debljine, uteroplacentarni protok krvi, trudnoće, ton maternice, veličine lijekovi molekule, njihova topljivost u lipidima, vezanje proteina, stupanj ionizacije, gradijent koncentracije, itd. Ceteris paribus lako prodrijeti u / anestetici prijeći barijeru i mogu imati farmakološke učinke na fetus i novorođenče.