Beta-talasemija

Beta-talasemija je heterogena skupina bolesti karakterizirana smanjenjem ili odsutnošću sinteze beta-globinskih lanaca. Ovisno o težini stanja, postoje 3 oblika beta-talasemije: teška, srednja i blaga. Težina kliničkih manifestacija izravno je proporcionalna stupnju neravnoteže globinskih lanaca. Ovisno o stupnju smanjenja sinteze beta-globinskih lanaca, postoje:

• beta ⁰ -talasemija (beta ⁰ -tal), kod koje je sinteza beta-globinskih lanaca potpuno odsutna;
• beta ⁺ -talasemija (beta ⁺ -tal), kod koje je očuvana sinteza beta-globinskih lanaca.

Beta talasemija je najčešći oblik talasemije i uzrokovana je smanjenom proizvodnjom beta lanaca.

Gen je čest među etničkim skupinama koje žive u mediteranskom bazenu, posebno u Italiji, Grčkoj i mediteranskim otocima, kao i u Turskoj, Indiji i jugoistočnoj Aziji. Između 3% i 8% Amerikanaca talijanskog ili grčkog podrijetla i 0,5% Amerikanaca crnačkog podrijetla nosi gen beta-talasemije. Sporadični slučajevi bolesti javljaju se u svim regijama svijeta; riječ je o spontanim mutacijama ili su uneseni iz područja s visokom učestalošću gena beta-talasemije. Talasemija je endemska u nekoliko područja Azerbajdžana i Gruzije. Poput gena srpastih stanica, gen talasemije povezan je s povećanom otpornošću na malariju, što bi moglo objasniti geografsku rasprostranjenost bolesti.

Uzroci beta talasemije

Beta talasemiju uzrokuje niz mutacija u lokusu beta globina na kromosomu 11 koje remete sintezu beta globinskog lanca. Opisano je više od 100 mutacija, što dovodi do blokade različitih faza ekspresije gena, uključujući transkripciju, obradu mRNA i translaciju. Mutacije promotora koje ograničavaju transkripciju mRNA i mutacije koje remete spajanje mRNA obično smanjuju sintezu beta lanca (beta ⁺ -talasemija), dok besmislene mutacije u kodirajućoj regiji koje uzrokuju prerano prekidanje sinteze beta globinskog lanca dovode do njihove potpune odsutnosti (beta ⁰ -talasemija).

Patogeneza beta-talasemije

Patogeneza beta-talasemije povezana je s nemogućnošću sinteze odgovarajućih količina normalnog hemoglobina i prisutnošću relativno netopljivih tetramera α-lanca koji nastaju zbog nedovoljnog broja beta lanaca. Hipokromna mikrocitna anemija nastaje kao posljedica nedovoljne sinteze hemoglobina, a neuravnoteženo nakupljanje α-globinskih lanaca rezultira stvaranjem α4 tetramera koji se talože u eritrocitima u razvoju i zrelim eritrocitima. Stanice retikuloendotelnog sustava uklanjaju unutarstanične taloge hemoglobina iz eritrocita, što ih oštećuje, skraćuje im životni vijek i uništava eritrocite u koštanoj srži, te retikulocite i eritrocite periferne krvi u slezeni, razvijajući hemolizu. Kod beta ₀^{-galasemije dolazi do prekomjernog nakupljanja fetalnog hemoglobina (HbF, OC2Y2}_{) u eritrocitima.Neki} pacijenti također imaju povećan sadržaj HbA2 ₍ a252 ). HbF ima povećan afinitet za kisik, što rezultira povećanom hipoksijom tkiva i oštećenim _rastom i razvojem djeteta. Hemoliza dovodi do izražene eritroidne hiperplazije i značajnog širenja volumena hematopoetskih zona, što pak uzrokuje abnormalnosti skeleta. Neučinkovita eritropoeza (uništavanje eritrocita u koštanoj srži) izaziva povećanu apsorpciju željeza, pa čak i pacijenti s talasemijom koji nisu primili transfuzije krvi mogu razviti patološko preopterećenje željezom.

Beta talasemija minor

Nastaje kao posljedica jedne beta-talasemijske mutacije samo jednog kromosoma iz para 11. Kod heterozigotnih pacijenata bolest je obično asimptomatska, razina hemoglobina odgovara donjoj granici norme ili je blago snižena. Indeksi MCV i MCH smanjeni su na tipičnu razinu od 60-70 fl (normalno - 85-92 fl) odnosno 20-25 pg (normalno - 27-32 pg).

Hematološke karakteristike također uključuju:

• mikrocitoza;
• hipokromija;
• anizopoikilocitoza s oblikom mete i bazofilnom punkcijom eritrocita periferne krvi;
• blago širenje eritroidne linije u koštanoj srži.

Povećanje slezene se rijetko razvija i obično je blago.

Hemogram otkriva hipokromnu hiperregenerativnu anemiju različitog stupnja težine. U tipičnim slučajevima, razina hemoglobina je manja od 50 g/l prije korekcije anemije transfuzijama krvi. Kod pacijenata s talasemijom intermedijom, razina hemoglobina se održava na 60-80 g/l bez transfuzija krvi. Razmaz krvi otkriva eritrocitnu pipokromiju, mikrocitozu i brojne bizarno oblikovane fragmentirane poikilocite i ciljne stanice. U perifernoj krvi nalazi se veliki broj normocita (stanica s jezgrom), posebno nakon splenektomije.

Biokemijski se otkriva indirektna hiperbilirubinemija; povišene razine željeza u serumu kombinirane su sa smanjenim kapacitetom vezanja željeza u serumu. Razine laktat dehidrogenaze su povišene, što odražava neučinkovitu eritropoezu.

Karakteristična biokemijska značajka je porast razine fetalnog hemoglobina u eritrocitima. Njegova razina prelazi 70% tijekom prvih godina života, ali kako dijete raste, počinje se smanjivati. Razina hemoglobina A2 _je približno 3%, ali omjer HbA2 _i HbA1c značajno raste. Kod pacijenata s talasemijom minor, razina HbF je povećana na 2 - 6%, razina HbA2 _je povećana na 3,4-7%, što je od dijagnostičke vrijednosti; neki pacijenti imaju normalnu razinu HbA2 _i razinu HbF unutar 15-20% (tzv. varijanta beta-talasemije s visokom razinom fetalnog hemoglobina).

Talasemija major (Cooleyjeva anemija) je homozigotni oblik beta alela (J-talasemija), koji se javlja kao teška progresivna hemolitička anemija. Manifestacije talasemije major obično počinju u drugoj polovici prve godine života. Pacijent ima izraženu bljedilo kože, žuticu, tešku anemiju (hemoglobin - 60-20 g/l, eritrociti - do 2 x 1012 ^/ l). Karakteristično je zaostajanje u rastu i promjene u koštanom sustavu, posebno u kostima lubanje. Pacijenti imaju deformaciju lubanje, što dovodi do formiranja "lica pacijenta s Cooleyjevom anemijom" - lubanja u obliku tornja, povećanje gornje čeljusti, udaljenost očnih duplji i mongoloidni rez očiju, izbočenje sjekutića i očnjaka s poremećajem zagriza. Radiografski, lubanja u području kranijalnih sinusa ima karakterističan izgled "dlaka na vrhu" - simptom "dlakave lubanje" ili "ježa", tzv. igličasta periostoza. U dugim tubularnim kosti, šupljine koštane srži su proširene, kortikalni sloj je istanjen, česti su patološki prijelomi.

Rani znakovi talasemije major su značajno povećanje slezene i jetre, što nastaje zbog ekstramedularne hematopoeze i hemosideroze. Razvojem hipersplenizma na pozadini leukopenije i trombocitopenije česte su infektivne komplikacije, a razvija se i sekundarni hemoragični sindrom.

Starija djeca imaju zaostajanje u rastu i rijetko dosežu pubertet zbog endokrinih poremećaja.

Ozbiljna komplikacija bolesti je hemosideroza. Hemosideroza i žutica na pozadini bljedila uzrokuju zelenkastosmeđu nijansu kože. Hemosideroza jetre završava fibrozom, koja u kombinaciji s interkurentnim infekcijama dovodi do ciroze. Fibrozu gušterače komplicira šećerna bolest. Hemosideroza miokarda uzrokuje razvoj zatajenja srca; stanja poput perikarditisa i kongestivnog kroničnog zatajenja srca često dovode do terminalnog stanja.

U neliječenih bolesnika ili u bolesnika koji su primali transfuzije samo tijekom razdoblja pogoršanja anemije i hemolize i to ne dovoljno često, dolazi do hipertrofije eritropoetskog tkiva, lokalizirane i u koštanoj srži i izvan nje. Povećanje broja eritroidnih zametnih stanica u koštanoj srži nije prava hiperplazija klice, već rezultat nakupljanja defektnih eritroidnih elemenata. Njihovo povećanje broja nastaje zbog značajne prevlasti nukleiranih stanica crvenog klice, a ne zbog njihovog sazrijevanja i diferencijacije. Dolazi do nakupljanja oblika nesposobnih za diferencijaciju, koji se uništavaju u koštanoj srži, tj. u značajnoj mjeri se opaža neučinkovita eritropoeza. U širem smislu, neučinkovita eritropoeza se ne shvaća samo kao proces intramedularne lize nukleiranih eritroidnih stanica, već i kao oslobađanje funkcionalno defektnih eritrocita u perifernu krv, anemija i odsutnost retikulocitoze.

Smrt pacijenta ovisnog o stalnim transfuzijama krvi obično nastupa tijekom drugog desetljeća života; samo nekolicina njih preživi do trećeg desetljeća. Prema preživljavanju, postoje tri stupnja težine homozigotne beta-talasemije: teški, koji se razvija od prvih mjeseci djetetova života i brzo završava smrću; kronični, najčešći oblik bolesti, kod kojeg djeca prežive do 5-8 godina; blagi, kod kojeg pacijenti prežive do odrasle dobi.

Talasemija intermedija (kombinacija beta ⁰ i beta ⁺ mutacija).

Ovaj se pojam odnosi na pacijente čije kliničke manifestacije bolesti zauzimaju srednji položaj između većeg i manjeg oblika u pogledu težine; pacijenti obično nasljeđuju dvije mutacije beta-talasemije: jednu slabu i jednu tešku. Klinički se opaža žutica i umjerena splenomegalija; razina hemoglobina je 70-80 g/l. Odsutnost teške anemije omogućuje izbjegavanje stalnih transfuzija krvi, ali transfuzijska terapija kod njih može pomoći u sprječavanju uočljivih kozmetičkih nedostataka i anomalija kostiju. Čak i bez redovitih transfuzija, u tijelu ovih pacijenata zadržavaju se velike količine željeza, što može dovesti do hemosideroze. Često je indicirana splenektomija.

Pacijenti čine heterogenu skupinu: neki imaju homozigotne oblike bolesti, drugi su heterozigotni nositelji gena talasemije u kombinaciji s genima za druge varijante talasemije (beta, 5, hemoglobin Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]