Celijakija (glutenska enteropatija) - Uzrok

Uzrok razvoja glutenske enteropatije (celijakije) je kongenitalni nedostatak ili smanjena proizvodnja enzima koji razgrađuje gluten u tankom crijevu. Gluten se nalazi u žitaricama - pšenici, raži, ječmu, zobi.

Intolerancija na gluten je nasljedna i javlja se u 0,03% populacije. 80% pacijenata ima antigene histokompatibilnosti HLA-B8 i HLA-DW3, koji se prenose recesivnim putem.

Nasljedna intolerancija na gluten javlja se u 0,03% slučajeva u općoj populaciji. Njena učestalost varira u različitim zemljama. Najčešća je (1:300) u zapadnoj Irskoj. Prema istraživanjima, intolerancija na gluten je prilično rijetka među odraslom populacijom središnjeg dijela naše zemlje.

Patogeneza celijakije

Postoje tri hipoteze o mehanizmu štetnog djelovanja glutena:

1. celijakija nastaje kao posljedica imunološke reakcije na gluten iz hrane;
2. genetski čimbenici olakšavaju štetne učinke glutena;
3. Celijakija je metabolički poremećaj u kojem nepotpuna probava glutena rezultira nakupljanjem toksičnih tvari koje oštećuju sluznicu.

Uloga imunoloških mehanizama u patogenezi celijakije dokazuje se povećanim sadržajem imunoglobulina i limfocita u odgovarajućem sloju sluznice tankog crijeva u bolesnika s neliječenom celijakijom enteropatijom. Jejunalna sluznica ovih bolesnika sintetizira značajno više IgA i IgM u usporedbi s kontrolnom skupinom, čije su biopsije tretirane glutenom in vitro. Ponekad se povećava samo razina serumskog IgA, iako su opisani slučajevi celijakijne enteropatije sa selektivnim nedostatkom IgA. Kod celijakijne enteropatije, postotak imunoglobulina koje sintetizira sluznica tankog crijeva ima specifičnost prema glutenu. To sugerira da crijevo reagira na učinak glutena proizvodnjom antiglutenskih antitijela. Cirkulirajuća antitijela na frakcije glutena detektirana su u krvnom serumu mnogih bolesnika. Neki autori smatraju njihovu pojavu nespecifičnom reakcijom na prolazak nepotpuno razgrađenih produkata glutena kroz crijevni epitel s povećanom propusnošću i kao vrstu stanične preosjetljivosti na gluten. Smatra se da se gluten aktivira "endogenim efektorskim mehanizmom" koji doprinosi njegovom lokalnom toksičnom učinku kod glutenske enteropatije.

Promjene u staničnoj imunosti mogu igrati određenu ulogu u patogenezi celijakije. To se očituje izraženim porastom broja T-limfocita u vlastitom sloju sluznice tankog crijeva i među interepitelnim limfocitima, čiji je broj značajno povećan kod neliječene celijakije, uključujući i rektalnu sluznicu. Smatra se da senzibilizirani T-limfociti proizvode limfokine kao odgovor na učinke glutena, koji doprinose oštećenju sluznice.

Raspravlja se o mogućnosti sudjelovanja kortikosteroidnih hormona u patogenezi bolesti. Dodatak hidrokortizona u kulturu tkiva jejunalne sluznice pacijenata s neliječenom celijakijom enteropatijom može potisnuti štetne učinke glutena na tkiva. Kliničko i morfološko poboljšanje pod utjecajem kortikosteroida povezano je s nespecifičnim supresijom upale i učinkom na sekundarnu adrenalnu insuficijenciju. Brojni autori smatraju celijakiju specifičnim oblikom alergijskog ili infektivnog (adenovirusnog) oštećenja crijeva.

Uloga genetskih čimbenika u razvoju celijakije također je nedvojbena. To dokazuje značajno veći broj slučajeva bolesti kod rođaka oboljelih u usporedbi s kontrolnim populacijama. U jednoj obitelji opisana su 4 slučaja glutenske enteropatije potvrđene biopsijom, kao i 11 oboljelih rođaka među 96 pregledanih iz 17 obitelji.

Znakovi celijakije kod oboljelih rođaka bili su ili odsutni ili toliko blagi da se nisu smatrali abnormalnima. Latentni tijek glutenske enteropatije, koji je češći nego što se dijagnosticira, bio je prisutan kod otprilike 10% rođaka prve generacije. Antigen histokompatibilnosti HLA-B8 i HLA-DW3, često povezani s antigenom HLA-B8, pronađeni su kod 80% pacijenata. Međutim, ne razvijaju svi nositelji HLA-B8 i/ili DW3 glutensku enteropatiju, baš kao što nemaju svi pacijenti s ovom bolešću jedan ili oba ova HLA antigena. Antigenski poremećaji nasljeđuju se recesivno.

Razvoj celijakije također je uzrokovan metaboličkim poremećajima koji nastaju nakupljanjem toksičnih produkata u sluznici tankog crijeva zbog nepotpune razgradnje glutena. Istodobno se smanjuje sadržaj nekih specifičnih peptidaza (aminopeptidaza) uključenih u probavu glutena. Nakon uspješne terapije, razina tih peptidaza u histološki normalnoj sluznici vraća se u normalu.

Produkti nedovoljne razgradnje glutena, posebno njegova vodotopiva frakcija, kada dođu u kontakt sa sluznicom tankog crijeva, oštećuju je, što je odlučujuće u patogenezi bolesti. Niskomolekularni kiseli polipeptidi također imaju toksični učinak. Prije svega, zahvaćene su apsorpcijske stanice sluznice tankog crijeva, preostali slojevi obično nisu uključeni u patološki proces. Ovo oštećenje može varirati u težini i opsegu, što objašnjava raznolikost kliničkih manifestacija bolesti - od asimptomatskog tijeka do razvoja teškog sindroma malapsorpcije.

Morfološki supstrat celijakije je oštećenje i smanjenje broja apsorpcijskih stanica, spljoštenost ili nestanak resica, značajno povećanje broja proliferirajućih nediferenciranih stanica kripti, primjetno izduljenje kripti te ubrzanje obnove i migracije stanica u usporedbi s normom.

Dakle, razvoj celijakije uzrokovan je sljedećim patogenetskim mehanizmima:

• Nakupljanje otrovnih tvari koje oštećuju sluznicu tankog crijeva

Zbog nedostatka specifičnih enzima, posebno aminopeptidaza, crijeva ne razgrađuju u potpunosti gluten koji sadrži L-gliadin, otrovnu tvar. Produkti nedovoljne razgradnje glutena, niskomolekularne kisele polipeptidaze i, prije svega, L-gliadin imaju toksični štetni učinak na tanko crijevo. Mehanizam ovog djelovanja nije u potpunosti proučen.

• Razvoj imunoloških reakcija na gluten u prehrani

Kao odgovor na ulazak glutena u crijevni lumen, proizvode se antiglutenska antitijela, a u njihovoj proizvodnji sudjeluje i samo tanko crijevo. Gluten se veže na specifične receptore enterocita i stupa u interakciju s interepitelnim limfocitima i limfocitima lamine proprije sluznice tankog crijeva. Nastala antitijela stupaju u interakciju s glutenom, a razvija se imunološka reakcija s oštećenjem crijevne sluznice. Osim toga, senzibilizirani T-limfociti kao odgovor na gluten proizvode limfokine koji pogoršavaju oštećenje sluznice tankog crijeva.

Kao rezultat utjecaja gore navedenih patogenetskih čimbenika, dolazi do oštećenja enterocitima, razvija se atrofija sluznice tankog crijeva s nestankom resica i hiperplazijom kripti. Također je izražena infiltracija površinskog i jamskog epitela limfocitima, te lamina proprije limfocitima i plazma stanicama. Atrofija sluznice dovodi do razvoja teškog sindroma malapsorpcije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]