Celijakija: glutenska enteropatija, simptomi i liječenje

Celijakija je autoimuni poremećaj tankog crijeva uzrokovan glutenom (proteinom koji se nalazi u pšenici, raži i ječmu) kod genetski predisponiranih osoba (nositelja HLA-DQ2/DQ8). Karakterizira je specifična serologija, različiti stupnjevi atrofije sluznih resica i klinički odgovor na cjeloživotnu prehranu bez glutena. Bolest može početi u bilo kojoj dobi i zahvatiti više organa, pa se klinička slika kreće od "tihih" oblika do teške malapsorpcije. [1]

Tijekom proteklog desetljeća dijagnostika je postala točnija: standard su antitijela na tkivnu transglutaminazu IgA (anti-tTG IgA), uz obvezno mjerenje ukupnog IgA, potvrdu endomizijskim antitijelima (EMA) i, ako je potrebno, biopsiju dvanaesnika. Za djecu je, prema kriterijima Europskog društva za pedijatrijsku gastroenterologiju, hepatologiju i prehranu (ESPGHAN), dopuštena provjera "bez biopsije" s visokim titrom tTG IgA (≥10 gornjih granica normale) i pozitivnim EMA u neovisnom uzorku. [2]

Razumijevanje imunopatogeneze postalo je jasnije: tkivna transglutaminaza 2 deaminira glutenske peptide, povećavajući njihov afinitet za HLA-DQ2/8; to zatim aktivira odgovore T-stanica, što dovodi do upale s povećanim brojem intraepitelnih limfocita i oštećenjem resica. To je utrlo put ciljanim lijekovima (inhibitor TG2 ZED1227 i drugi), koji su u kliničkom razvoju kao dodaci prehrani. [3]

Celijakija je povezana s osteoporozom, anemijom uzrokovanom nedostatkom željeza, hipertransaminazemijom, neplodnošću, neurološkim i kožnim manifestacijama (dermatitis herpetiformis), a u refraktornim slučajevima i s rizikom od enteropatskog T-staničnog limfoma. Rana dijagnoza i stroga prehrana smanjuju komplikacije i normaliziraju kvalitetu života. [4]

Šifra prema ICD-10 i ICD-11

U ICD-10, celijakija je kodirana kao K90.0 (celijakija, netropska sprue, glutensko-senzitivna enteropatija). Ova se šifra koristi za potvrđenu dijagnozu; tijekom liječenja pacijenta dodaju se šifre za povezana stanja (anemija, osteoporoza, hiposplenizam itd.) – to je važno za usmjeravanje, izvještavanje i plaćanje skrbi. [5]

U ICD-11, bolesti tankog crijeva klasificiraju se u blok DA90-DA9Z; sama celijakija kodirana je kao DA95 "Celijakija" (MMS verzija 2025-01). ICD-11 sustav podržava post-koordinaciju (dodavanje ekspandera), što omogućuje kodiranje organskih manifestacija i težine. To olakšava dosljedno kodiranje u svim registrima i studijama. [6]

Tablica 1. Šifre celijakije u ICD-10 i ICD-11

Klasifikacija	Kodirati	Ime / Napomena
MKB-10	K90.0	Celijakija (glutenska enteropatija), uključuje "netropsku sprue"
MKB-11 (MMS)	DA95	Celijakija; dopuštena je naknadna koordinacija po komplikacijama/organima

Epidemiologija

Globalna prevalencija celijakije u populaciji procjenjuje se na približno 0,7-1,4%: oko 1,4% serološkim pretragama i 0,7% biopsijom (meta-analiza). Stope se razlikuju ovisno o regiji: u Europi i Oceaniji - oko 0,8% biopsijom; u Sjevernoj Americi - usporedivo; u Južnoj Americi - niže. Bolest se češće otkriva kod žena. [7]

U Španjolskoj se procijenjena prevalencija kreće oko 1% stanovništva, s razlikama specifičnim za dob: neke studije su izvijestile o većoj prevalenciji kod djece (npr. 1:71 kod djece u odnosu na 1:357 kod odraslih u ranim serijama), ali trenutni regionalni podaci ukazuju na nedovoljno prijavljivanje i varijabilnost između autonomnih zajednica.[8]

Kod srodnika prvog stupnja rizik je značajno veći nego u općoj populaciji: otprilike 11% je serološki pozitivno, a 7% ima biopsijom potvrđenu celijakiju (meta-analiza 34 studije iz 2024.). To opravdava aktivni probir u ovoj skupini. [9]

Trendovi incidencije posljednjih godina pokazuju porast otkrivanja kod odraslih i starijih osoba, dok su se stope kod djece stabilizirale, dijelom odražavajući poboljšanu svijest i dostupnost testiranja. Klasični obrazac "malapsorpcije" postaje sve manje uobičajen među novim slučajevima. [10]

Tablica 2. Epidemiološke znamenitosti

Indikator	Razred
Globalna prevalencija (serologija/biopsija)	≈1,4% / ≈0,7%
Europa (biopsija)	≈0,8%
Španjolska (općenito)	~1%, značajna nedovoljna dijagnoza
srodnici prvog stupnja	11% seropozitivnosti; 7% celijakije potvrđene biopsijom

Razlozi

Ključni uzrok je imunološka reakcija na glutenske peptide (prvenstveno gliadin) kod nositelja HLA-DQ2 ili HLA-DQ8. Ove molekule glavnog kompleksa histokompatibilnosti prezentiraju deaminirane glutenske peptide T stanicama, pokrećući upalne kaskade u sluznici tankog crijeva. Bez izloženosti glutenu, bolest se ne javlja. [11]

Enzim tkivna transglutaminaza 2 (TG2) igra središnju ulogu, deaminirajući glutenske epitope i povećavajući njihov afinitet za HLA-DQ2/8. Proizvodnja antitijela na TG2 je serološki obilježje dijagnoze. Novi razvoj lijekova (inhibitori TG2) cilja na ovu vezu. [12]

Uz HLA gene, brojni ne-HLA lokusi doprinose urođenom i adaptivnom imunitetu. Mikrobiota, infekcije i drugi čimbenici okoliša mogu modificirati rizik i klinički fenotip, iako je njihova uloga podržavajuća. [13]

Kada se prestane unositi gluten, upala se smiruje i sluznica se obnavlja, što potvrđuje uzročno-posljedičnu vezu i objašnjava učinkovitost stroge dijete. [14]

Faktori rizika

Najveći rizik je kod srodnika prvog stupnja (roditelji, djeca, braća i sestre). Meta-analiza iz 2024. godine otkrila je da je 11% seropozitivno, a 7% ima potvrđenu celijakiju; kćeri i sestre su najosjetljivije. To opravdava redovito testiranje čak i bez simptoma. [15]

Genetski sindromi (Down, Turner, Williams), autoimune bolesti (autoimuni tireoiditis, dijabetes melitus tipa 1), nedostatak IgA i dermatitis herpetiformis su markeri povećane vjerojatnosti. U tim skupinama, nizak prag za probir je standard. [16]

Ženski spol i europsko podrijetlo povezani su s većom prevalencijom, ali celijakija se javlja diljem svijeta i u svim etničkim skupinama. Oprez je važan kod "atipičnih" simptoma (anemija, osteopenija, povišene transaminaze, neurološki simptomi). [17]

Kod pacijenata sa sindromom iritabilnog crijeva, incidencija celijakije je veća nego u populaciji: oko 2% biopsijom (6% serologijom), pa je testiranje opravdano kod dijarealnog ili miješanog podtipa. [18]

Tablica 3. Visokorizične skupine za ciljani probir

Skupina	Približne brojke/napomene
srodnici prvog stupnja	7% - celijakija potvrđena biopsijom
Autoimune bolesti	Tireoiditis, dijabetes tipa 1
Genetski sindromi	Down, Turner, Williams
Gastrofenotipovi	IBS-D/mješoviti podtip: do 2% biopsijom

Patogeneza

Nakon unosa glutena, njegovi fragmenti (deaminirani gliadinski peptidi) modificiraju se pomoću TG2 i vežu se na HLA-DQ2/8 na stanicama koje prezentiraju antigen; CD4+ T stanice se aktiviraju, B stanice proizvode antitijela (na TG2, EMA), a broj intraepitelnih limfocita se povećava. Rezultat je upala, hiperplazija kripti i atrofija resica. [19]

Tijekom vremena, s kontinuiranom izloženošću glutenu, razvijaju se nedostaci (željeza, folata, vitamina D), osteopenija/osteoporoza, transaminazemija i neurološki simptomi. Mali dio pacijenata može razviti refraktorni tijek s atipičnim klonovima T-stanica. [20]

Temeljna ideja „okidačke terapije“ podupiru klinička opažanja i transkriptomski podaci: blokiranje deaminacije (inhibitori TG2) ili enzimske razgradnje glutena smanjuje upalu na molekularnoj i histološkoj razini kada je izazvana glutenom. [21]

Morfološke promjene opisane su prema modificiranoj Marsh-Oberhuberovoj klasifikaciji (Marsh 0 do 3c) - od jednostavne limfocitoze do potpune atrofije resica; međutim, varijabilnost među promatračima zahtijeva standardiziranu tehniku biopsije i iskusnog morfologa. [22]

Simptomi

Tipične crijevne manifestacije uključuju kronični proljev, gubitak težine, steatoreju, nadutost i bol u trbuhu. Mnogi odrasli pretežno doživljavaju "neintestinalne" simptome, uključujući anemiju zbog nedostatka željeza, osteopeniju/osteoporozu, smanjenu plodnost, kronični umor, perifernu neuropatiju i depresiju. [23]

Blage i monosimptomatske varijante su česte: izolirana anemija, perzistentno povišene transaminaze, aftozni stomatitis ili dermatitis herpetiformis. Potonji je praktički patognomoničan: njegova prisutnost je ekvivalentna celijakiji i zahtijeva isti pristup. [24]

U djece se opažaju zaostajanje u rastu, nadutost, kronični proljev i, rijetko, asimptomatska progresija s pozitivnom serologijom. Važno je prepoznati čimbenike povezane sa starenjem i odmah potražiti testiranje ako je titar IgA tTG visok. [25]

Crvene zastavice za sumnjive slučajeve uključuju: značajan gubitak težine, dehidraciju, hipoproteinemiju, rezistentnu anemiju, krvavu stolicu (što zahtijeva traženje alternativnog uzroka), noćne simptome i vrućicu - to bi trebalo potaknuti brzu dijagnozu i isključiti popratne bolesti. [26]

Klasifikacija, oblici i faze

Razlikuju se klasični (malapsorpcija) i neklasični (pretežno ekstraintestinalni) oblici, kao i "tihi" (detekcija probirom bez izraženih tegoba) i potencijalna celijakija (pozitivna serologija bez atrofije). To određuje pristup praćenju i ponovnoj procjeni. [27]

Histološka aktivnost opisana je prema Marsh-Oberhuberu: Marsh 1 - intraepitelna limfocitoza; Marsh 2 - dodana je hiperplazija kripte; Marsh 3a-3c - stadiji atrofije resica. Kontrolna biopsija u odraslih tradicionalno se razmatra u slučajevima trajnih simptoma i sumnji. [28]

Refraktorna celijakija (RCD) je perzistencija atrofije i simptoma tijekom ≥12 mjeseci uz dokazano pridržavanje dijete; razlikuje se RCD-1 (poliklonski IEL) i RCD-2 (aberantni IEL klonovi, s lošijom prognozom). To su rijetke, ali klinički značajne varijante. [29]

Tablica 4. Marsh-Oberhuberova klasifikacija (pojednostavljena)

Korak	Histološke značajke
Ožujak 0	Norma
1. ožujka	Intraepitelna limfocitoza (>25-30 na 100 enterocita)
2. ožujka	+ Hiperplazija kripte
Močvara 3a-3c	+ Atrofija resica (djelomična → međuzbrojna → potpuna)

Komplikacije i posljedice

Nepridržavanje dijete može dovesti do trajnih nedostataka (željeza, folata, vitamina D/B12), osteoporoze i prijeloma, smanjene plodnosti, nepovoljnih ishoda trudnoće, polineuropatije i kognitivnih tegoba. Kontroliranje upale smanjuje te rizike. [30]

Refraktorna bolest povećava rizik od enteropatskog T-staničnog limfoma i adenokarcinoma tankog crijeva; rana identifikacija RCD-2 ključna je za onkološku budnost i ciljano liječenje. [31]

Dermatitis herpetiformis, bez dijete, zadržava svrbežne mjehuriće i eritem, ali dobro reagira na strogu dijetu; sulfoni se koriste kratkotrajno kao premošćivanje učinka dijete. [32]

Tablica 5. Uobičajene komplikacije celijakije

Sustav	Komplikacije
Kost	Osteopenija/osteoporoza, prijelomi
Hematopoeza	Anemija zbog nedostatka željeza, nedostatak folata
Neuro/psiho	Periferna neuropatija, depresija, kognitivno oštećenje
Oncorisk (rijetko)	EATL, adenokarcinom tankog crijeva u RCD-u

Kada posjetiti liječnika

Trebali biste odmah potražiti liječničku pomoć ako imate teški proljev s dehidracijom, progresivni gubitak težine, znakove malapsorpcije kod djeteta, tešku anemiju, produljene noćne simptome i vrućicu - to zahtijeva hitan pregled i korekciju. [33]

Rutinska konzultacija je indicirana u slučajevima perzistentne anemije uzrokovane nedostatkom željeza bez očiglednog uzroka, osteopenije/osteoporoze, kroničnog proljeva, povišenih transaminaza, dermatitis herpetiformisa i u prisutnosti srodnika prvog stupnja s celijakijom. [34]

Pacijente s utvrđenom celijakijom treba konzultirati ako se simptomi vrate, titri antitijela ostaju visoki tijekom prehrane, gubitak težine, noćna bol ili se pojave novi ekstraintestinalni simptomi - to može ukazivati na unos glutena, osnovnu bolest ili RCD.[35]

Dijagnostika

Korak 1. Serologija na pozadini konzumacije glutena. Test br. 1 - anti-tTG IgA plus ukupni IgA; u slučaju nedostatka IgA - tTG IgG/deaminirani gliadinski peptidi (DGP-IgG). Pozitivan rezultat potvrđuje se EMA IgA/IgG. Serologija se provodi PRIJE bilo kakve dijete. [36]

Korak 2. Endoskopija s višestrukim biopsijama duodenuma. Kod odraslih s pozitivnom serologijom, standard je histološka potvrda (najmanje 4-6 biopsija iz D2 + 1-2 iz bulbuha). Koristi se Marsh-Oberhuberova procjena, uzimajući u obzir moguću "mozaičnu" prirodu lezije. [37]

Korak 3. Pristup "bez biopsije" u pedijatriji (ESPGHAN). Kod simptomatske djece s IgA tTG ≥10 ULN i pozitivnim EMA u neovisnom uzorku, dijagnoza je moguća bez biopsije (uz ispravnu tehniku testiranja). U kontroverznim slučajevima izvodi se biopsija; ako su rezultati nedosljedni, traži se pregled preparata/drugo mišljenje. [38]

Korak 4. HLA tipizacija i dodatno testiranje. Prisutnost HLA-DQ2/DQ8 je neophodna, ali nije dovoljna za dijagnozu; odsutnost ovih alela čini celijakiju izuzetno malo vjerojatnom. U „atipičnim“ scenarijima (dugotrajna GFD prije testiranja, potencijalna celijakija), HLA pomaže u stratifikaciji rizika. Probir na nedostatke i procjena gustoće kostiju dio su početne procjene. [39]

Tablica 6. Serološki testovi: što i kada

Test	Uloga	Komentari
anti-tTG IgA + ukupni IgA	Pregled br. 1 za odrasle i djecu	Što učiniti na pozadini glutena
EMA IgA	Potvrda	Visoka specifičnost
DGP-IgG	Za nedostatak IgA/u dojenčadi	Manje specifično kod odraslih
HLA-DQ2/DQ8	Isključivo značenje	Ako je HLA negativan, celijakija je malo vjerojatna.

Diferencijalna dijagnoza

Potrebno je razlikovati od necelijakične osjetljivosti na gluten/pšenicu (simptomi - da, serologija/biopsija tipičnih znakova - ne), nedostatka laktaze, sindroma iritabilnog crijeva, mikroskopskog kolitisa, kroničnih infekcija tankog crijeva i upalnih bolesti crijeva. [40]

Anemija uzrokovana nedostatkom željeza bez proljeva zahtijeva isključivanje okultnog krvarenja, gastritisa povezanog s HP-om i aklorhidrije, ali ako nema izvora, indicirana je serologija za celijakiju. Ako su transaminaze povišene, treba isključiti virusni hepatitis i masnu bolest jetre; celijakija ostaje čest "skriveni" uzrok. [41]

Kod djece se diferencira od funkcionalnih poremećaja i alergija na hranu; kod odraslih od sindroma iritabilnog crijeva (celijakija je češća kod pacijenata s IBS-om nego u općoj populaciji). Kod Marsh 1-2, raspon alternativa je posebno širok, stoga je važna kombinacija serologije, morfologije i kliničke evaluacije. [42]

Tablica 7. Celijakija i stanja koja je oponašaju

Stanje	Što je slično	Što ga čini drugačijim
Osjetljivost na NCGH/pšenicu	Bol, nadutost, proljev	Negativni tTG/EMA i biopsija
IBS	Bol/teškoće sa stolicom	Normalna serologija/biopsija
Mikroskopski kolitis	Vodeni proljev	Biopsije debelog crijeva (limfocitni/kolageni kolitis)
Intolerancija na laktozu	Nadutost, stvaranje plinova	Povezanost s mliječnim proizvodima koji sadrže šećer

Liječenje

Primarna i jedina dokazana osnovna metoda je stroga doživotna dijeta bez glutena (GFD) koja isključuje pšenicu, raž i ječam; većina pacijenata podnosi "čistu" zob, ali samo ako postoji jamstvo da nema unakrsne kontaminacije. Prehranu je najbolje prekvalifikovati s dijetetičarom koji je upoznat s celijakijom: to povećava pridržavanje, smanjuje anksioznost i ubrzava zacjeljivanje sluznice. Markeri (tTG/EMA) trebali bi se smanjiti unutar prvih 6-12 mjeseci. [43]

Nutritivna potpora je bitna: korekcija nedostatka željeza, folata, vitamina D i B12 te kalcija; denzitometrija u slučaju faktora rizika (žene u postmenopauzi, dugotrajna neliječena bolest). U slučaju teške malapsorpcije indicirana je postupna dijetalna rehabilitacija; u slučaju hipolaktazije, privremeno ograničenje laktoze. [44]

Praćenje uključuje klinički pregled i serologiju svakih 6-12 mjeseci tijekom prve godine, a zatim individualno; u slučaju "neodgovora" na GFD, provjerava se skriveni unos glutena (pregled prehrane, traženje tragova glutena u hrani), istodobna stanja (mikroskopski kolitis, SIBO, insuficijencija gušterače) i pridržavanje režima. Kolonoskopija/ponovljena biopsija se razmatra prema indikaciji. [45]

Refraktorna celijakija (RCD-1) liječi se "od jednostavnog do složenog": otvorena primjena kapsula budezonida (3-9 mg/dan) tijekom 3 mjeseca, nakon čega slijedi azatioprin 2-2,5 mg/kg ako se postigne odgovor; cilj je klinička i histološka remisija te smanjenje steroida. Praćenje uključuje rizike za koštano tkivo i infekcije. [46]

RCD-2 zahtijeva liječenje u referentnom centru: budezonid/sistemski steroidi često se kombiniraju s tiopurinima; u nedostatku odgovora, kladarabin, alemtuzumab i druge strategije se razmatraju pod nadzorom hematologa-onkologa. Probir i praćenje EATL-a su obavezni. [47]

Dermatitis herpetiformis: stroga GFD je osnova; za brzu kontrolu kožnih manifestacija, dapson se može koristiti u minimalnoj učinkovitoj dozi (uz G6PD i hematološki nadzor), a zatim postupno ukidati kako dijeta bude učinkovita. Dugotrajna primjena sulfona ne zamjenjuje GFD. [48]

Novi i obećavajući pristupi: U randomiziranom ispitivanju pokazalo se da oralni inhibitor TG2 ZED1227 smanjuje oštećenje sluznice uzrokovano glutenom, što potvrđuju i molekularni transkriptomski podaci; lijek se smatra adjuvansom GFD-u za zaštitu od slučajnih tragova glutena. Daljnja istraživanja i optimizacija formulacija (TAK-227/varijante) su u tijeku. [49]

U brojnim studijama pokazalo se da enzimski pripravci (latiglutenaza/kombinirane glutenaze) smanjuju ozljede i simptome uzrokovane glutenom u podskupinama, ali rezultati su heterogeni; ovo se smatra isključivo istraživačkim/adjuvantnim pristupom, a ne zamjenom za GFD.[50]

Modulatori gustoće međustaničnih spojeva (larazotid) nisu pokazali učinkovitost u fazi 3, a ključna studija je prekinuta; stoga se njihova upotreba u rutinskoj terapiji još ne preporučuje. Pacijenti bi se trebali usredotočiti na prehranu i potporne prehrambene strategije. [51]

Tablica 8. Liječenje i liječenje: „što, kada i zašto“

Zadatak	Što radimo?	Komentari
Osnova	Stroga proračunska ograničenja za cijeli život	S nutricionistom, praćenje tTG/EMA
Deficiti	Željezo, folat, vitamin D/B12, kalcij	Denzitometrija rizika
Neodgovarajući	Revizija prehrane, povezani uzroci	Ako je potrebno, ponovite biopsije
RCD-1	Budezonid → azatioprin	U centru s iskustvom
Nove opcije	TG2 inhibitori (pod istragom)	Kao adjuvansi za GFD

Prevencija

Ne postoji specifična primarna prevencija: nositeljstvo HLA-DQ2/8 je rašireno, ali bolest se ne manifestira uvijek. Najbolja "prevencija komplikacija" je rano otkrivanje i stroga prehrana, posebno u skupinama visokog rizika. [52]

Obiteljska edukacija je važna: rođacima prvog stupnja nudi se serološki pregled čak i u odsutnosti simptoma, a ako su negativni, ponovno testiranje kada se pojave tegobe ili svakih nekoliko godina. [53]

Sekundarna prevencija komplikacija uključuje korekciju nedostataka, održavanje mineralne gustoće kostiju i cijepljenje protiv hiposplenizma primjereno dobi. Redovite konzultacije s nutricionistom smanjuju rizik od skrivene izloženosti glutenu. [54]

Prognoza

Uz strogu GFD, prognoza je povoljna: simptomi se povlače, serologija se normalizira, a sluznica se obnavlja kod većine pacijenata unutar 12-24 mjeseca. Kvaliteta života usporediva je s općom populacijom uz visoku adherenciju i odgovarajuću dijetalnu terapiju. [55]

Nepovoljni čimbenici uključuju dugu povijest tihe bolesti prije dijagnoze, loše pridržavanje prehrane, refraktorne oblike i istodobne autoimune bolesti. U tim slučajevima, praćenje i strategija liječenja trebaju biti češći i multidisciplinarni. [56]

Pojava novih adjuvantnih sredstava (TG2 inhibitori itd.) može smanjiti utjecaj slučajnih "tragova" glutena u budućnosti, ali još uvijek nisu sposobni zamijeniti prehranu. Stoga uloga edukacije pacijenta i tima (liječnika i nutricionista) ostaje ključna. [57]

Tablica 9. Što utječe na prognozu

Faktor	Utjecaj
Rana dijagnoza, strogi GFD	Poboljšava rezultate
Visoka predanost	Manje recidiva/nedostataka
RCD-2, dugotrajna kasna dijagnoza	Pogoršava prognozu
Komorbidne autoimune bolesti	Zahtijevaju pažljivo praćenje

Često postavljana pitanja

Treba li svatko imati biopsiju?
Kod odraslih je odgovor uglavnom da: pozitivna serologija plus biopsija ostaje standard. Kod djece, ESPGHAN omogućuje dijagnozu "bez biopsije" s IgA tTG ≥10 ULN i potvrdom EMA u drugom uzorku. [58]

Koliko često treba preispitivati dijetu i pratiti antitijela?
Obično 6-12 mjeseci nakon početka dijete, a zatim pojedinačno. Ako razina antitijela ostane pozitivna ili simptomi potraju, istražuje se "skriveni" gluten i povezani uzroci. [59]

Je li moguće liječiti "tabletama umjesto prehrane"?
Ne. Oralni lijekovi su u razvoju; inhibitori TG2 (npr. ZED1227) pokazali su se obećavajućima kao dodatak prehrani, ali ne i kao zamjena. Larazotid nije pokazao učinkovitost u fazi 3. [60]

Koji rođaci trebaju biti testirani?
Svi rođaci prvog koljena, čak i oni bez simptoma. Imaju 7%-tni rizik od celijakije potvrđene biopsijom; serologiju treba periodički ponavljati. [61]