Ciklofosfamid

Ciklofosfamid je dobro adsorbiran u gastrointestinalnom traktu, ima minimalnu sposobnost vezanja proteina. Aktivni i neaktivni metaboliti ciklofosfamida uklanjaju se bubrega. Poluživot lijeka je oko 7 sati, vrhunska koncentracija u krvnom serumu javlja se 1 sat nakon primjene.

Kršenje funkcije bubrega može dovesti do povećanja imunosupresivne i toksične aktivnosti lijeka.

Actin metaboliti ciklofosfamida utječu na sve brzo rastuće stanice, posebno one u S-fazi staničnog ciklusa. Jedan od važnih metabolita ciklofosfamida je akrolein, čije stvaranje izaziva toksičnu štetu mokraćnom mjehuru.

[1], [2], [3], [4], [5]

Liječenje ciklofosfamidom

Postoje dva koncepta ciklofosfamid liječenje: oralni unos u dozi od 12 mg / kg dnevno i isprekidan bolusa intravenozno davanje visokih doza (impulsna terapija) pripravka u dozi od 500-1000 mg / m ² tijekom prvih 3-6 mjeseci mjesečno, a zatim 1 put u 3 mjeseca 2 godine ili više. U oba režima liječenja potrebno je održati broj leukocita u bolesnika unutar 4000 mm ³. Tipično, liječenje ciklofosfamidom (s iznimkom reumatoidnog artritisa) kombinira se s primjenom umjerenih ili visokih doza glukokortikosteroida, uključujući pulsnu terapiju.

Oba režima oko jednako učinkoviti, ali uz povremena učestalost intravenoznu toksičnosti manje nego pri konstantnoj oralnu primjenu, ali činjenica je potonji pokazao samo lupus nefritisu. U isto vrijeme postoje dokazi da pacijenti s Wegener-ova granulomatoza FLEG terapije i ciklofosfamid oralnog uzimanja su jednako učinkoviti protiv samo neposredne rezultate, ali dugotrajne remisije uspjeli postići samo dugoročno oralnog dnevni unos lijeka. Prema tome, pulsna terapija se razlikuje od dugotrajne primjene niskih doza ciklofosfamida do terapeutskog profila. U nekim slučajevima, oralna primjena niskih doza ciklofosfamida ima prednost od prekidanja davanja visokih doza. Na primjer, u indukcijskoj fazi je rizik od supresije koštane srži bila je veća u pacijenata koji se liječe pomoću FLEG terapiju, u usporedbi s pacijentima koji su primali niske doze ciklofosfamid. Kao pravi promjene u broju leukocita u perifernoj krvi nakon puls terapije je vidljivo u 10-20 dana, doza ciklofosfamida može se mijenjati tek nakon mjesec dana, dok je u dnevnoj dozi od ciklofosfamid prijema lijeka mogu se odabrati na temelju kontinuiranog praćenja razine leukocita periferne krvi i promjena u funkciji bubrega. Opasnost od toksičnih reakcija u ranim stadijima liječenja s ciklofosfamidom visoke doze je osobito visoka u bolesnika s disfunkcijom organa, višestrukim brzog napredovanja otkazivanja bubrega, ishemijski crijeva, kao i kod pacijenata koji primaju visoke doze kortikosteroida.

U postupku liječenja ciklofosfamidom izuzetno je važno pažljivo pratiti laboratorijske parametre. Na početku liječenja treba obaviti opći test krvi, određivanje razine trombocita i mokraćnog sedimenta svakih 7-14 dana, te stabilizacijom procesa i doze lijeka - svakih 2 mjeseca.

Kako funkcionira ciklofosfamid?

Ciklofosfamid ima sposobnost utjecanja na različite faze staničnog i humoralnog imunološkog odgovora. To uzrokuje:

• apsolutna T- i B-limfopenija s prevladavajućim uklanjanjem B-limfocita;
• Suzbijanje blast-transformacije limfocita kao odgovor na antigene, ali ne i mitogene, podražaje;
• inhibicija sinteze protutijela i kožne preosjetljivosti na kožu;
• smanjenje razine imunoglobulina, razvoj hipogammaglobulinemije;
• suzbijanje funkcionalne aktivnosti B-limfocita in vitro.

Međutim, uz imunosupresije opisano imunostimulirajuće djelovanje ciklofosfamid povezane vjerovao, s različitim osjetljivost T i B limfocita izložene lijeku. Učinci ciklofosfamida na sustav imuniteta i do određene mjere ovise o karakteristikama terapije. Na primjer, postoje dokazi da je dugotrajno stoji primanje niske doze ciklofosfamid u većoj mjeri uzrokuje depresiju staničnog imuniteta, isprekidana primjena visokih doza primarno povezan sa supresijom humoralne imunosti. Posljednjih eksperimentalnim studijama spontano razvija autoimune bolesti napravljen u transgeničnim miševima je pokazano da je ciklofosfamid utjecao na različitim stupnjevima raznih subpopulacija T limfocita, koji kontroliraju sintezu antitijela i autoantitijela. Nađeno je da ciklofosfamid uvelike smanjuje Th1 ovisan od Th2 ovisan, imunološku reakciju, što objašnjava razlog izraženija supresiju sinteze autoantitijela protiv tretmana ciklofosfamidom u autoimunim bolestima.

Klinička uporaba

Ciklofosfamid je široko korišten u liječenju različitih reumatskih bolesti:

• Sistemsko lupus eritematosus. Glomerulonefritis, trombocitopenija, pneumonitis, cerebrovaskularna bolest, miozitis.
• Sistmnye vaskulitis: Wegenerova granulomatoza, poliarteritis nodosa, Takayasuov bolesti, Chardzhev-Straussov sindrom, bitno miješani kriolobulinemiya, Behcetova bolest, hemoragični vaskulitis, reumatoidni vaskudit.
• Reumatoidni artritis.
• Idiopatske upalne miopatije.
• Sistemska skleroderma.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Nuspojave

Potencijalno reverzibilno:

• Suzbijanje hematopoezije koštane srži (leukopenija, trombocitopenija, pancitopenija).
• Ozljeda mokraćnog mjehura (hemoragični cistitis).
• Gastrointestinalna bolest (mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu).
• Međurječne infekcije.
• Alopecija.

Potencijalno nepovratan:

• Karcinogeneza.
• Neplodnost.
• Teške zarazne komplikacije.
• Kardiotoksični učinci.
• Djelatnost ljepljivog tkiva.
• Nekroza jetre.

Najčešća komplikacija uzrokovana liječenjem ciklofosfamida je hemoragični cistitis, čiji je razvoj opisan u gotovo 30% pacijenata. Učestalost hemoragičnog cistitisa nešto je manja na pozadini parenteralne nego oralne primjene ciklofosfamida. Iako se hemoragični cistitis naziva reverzibilnim komplikacijama, u nekim slučajevima prethodi razvoju fibroze, pa čak i raka mokraćnog mjehura. Za prevenciju hemoragičnog cistitisa, preporučuje se uporaba mesne, sredstva za detoksikaciju koja smanjuje rizik od hemoragičnog cistitisa uzrokovanog ciklofosfamidom.

Aktivna komponenta mesne je sintetička sulfhidrilna tvar 2-merkaptoetansulfonat. Izdanje u obliku sterilne otopine koja sadrži 100 mg / ml mesne i 0,025 mg / ml edetata (pH 6,6-8,5). Nakon intravenozne injekcije mesna vrlo brzo oksidira u glavni metabolit mesna-disulfid (dimesna), koji se eliminira bubrega. U bubregu, mesna disulfid reducira do slobodnih tiolnih skupina (mesna) koji mogu kemijski reagirati sa ciklofosfamidom metabolita urotoksicheskimi - akroleina i 4-hydroxycyclophosphamide.

Mesna se intravenski primjenjuje u količini jednakoj 20% dozi ciklofosfamida (volumen / volumen), prije i poslije 4 i 8 sati nakon uzimanja ciklofosfamida. Ukupna doza mesne je 60% doze ciklofosfamida.