Ciklofosfamid

Ciklofosfamid se dobro adsorbira u gastrointestinalnom traktu, ima minimalan kapacitet vezanja proteina. Aktivni i neaktivni metaboliti ciklofosfamida izlučuju se putem bubrega. Poluvrijeme eliminacije lijeka je oko 7 sati, a vršna koncentracija u krvnom serumu postiže se 1 sat nakon primjene.

Oštećena bubrežna funkcija može dovesti do pojačanog imunosupresivnog i toksičnog djelovanja lijeka.

Aktinski metaboliti ciklofosfamida utječu na sve stanice koje se brzo dijele, posebno one u S fazi staničnog ciklusa. Jedan od važnih metabolita ciklofosfamida je akrolein, čije stvaranje uzrokuje toksično oštećenje mokraćnog mjehura.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Taktike liječenja ciklofosfamidom

Postoje dva osnovna režima liječenja ciklofosfamidom: oralna primjena u dozi od 1-2 mg/kg dnevno i bolus intermitentna intravenska primjena visokih doza (pulsna terapija) lijeka u dozi od 500-1000 mg/m2 ^tijekom prvih 3-6 mjeseci mjesečno, a zatim jednom svaka 3 mjeseca tijekom 2 godine ili dulje. Kod oba režima liječenja potrebno je održavati broj leukocita u bolesnika unutar 4000 mm3 ^. Liječenje ciklofosfamidom (osim reumatoidnog artritisa) obično se kombinira s umjerenim ili visokim dozama glukokortikosteroida, uključujući pulsnu terapiju.

Oba režima liječenja su približno jednako učinkovita, ali kod intermitentne intravenske primjene učestalost toksičnih reakcija je niža nego kod kontinuirane oralne primjene, no potonja činjenica je dokazana samo kod lupusnog nefritisa. Istodobno, postoje dokazi da su kod pacijenata s Wegenerovom granulomatozom pulsna terapija i oralni ciklofosfamid jednako učinkoviti samo u smislu kratkoročnih rezultata, ali dugoročna remisija može se postići samo dugotrajnom oralnom dnevnom primjenom lijeka. Dakle, pulsna terapija se razlikuje od dugotrajne primjene niskih doza ciklofosfamida po svom terapijskom profilu. U nekim slučajevima, oralna primjena niskih doza ciklofosfamida ima prednosti u odnosu na intermitentnu primjenu visokih doza. Na primjer, u indukcijskoj fazi, rizik od supresije koštane srži je veći kod pacijenata liječenih pulsnom terapijom u usporedbi s pacijentima koji primaju niske doze ciklofosfamida. Budući da prava promjena broja leukocita u perifernoj krvi nakon pulsne terapije postaje očita nakon 10-20 dana, doza ciklofosfamida može se modificirati tek nakon mjesec dana, dok se kod svakodnevne primjene lijeka doza ciklofosfamida može odabrati na temelju kontinuiranog praćenja broja leukocita u perifernoj krvi i promjena bubrežne funkcije. Rizik od toksičnih reakcija u ranim fazama liječenja visokim dozama ciklofosfamida posebno je visok kod pacijenata s disfunkcijom mnogih organa, brzim napredovanjem zatajenja bubrega, crijevnom ishemijom i kod pacijenata koji primaju visoke doze glukokortikosteroida.

Tijekom liječenja ciklofosfamidom izuzetno je važno pažljivo pratiti laboratorijske parametre. Na početku liječenja treba provoditi kompletnu krvnu sliku, određivanje razine trombocita i mokraćnog sedimenta svakih 7-14 dana, a kada se proces i doza lijeka stabiliziraju - svaka 2-3 mjeseca.

Kako djeluje ciklofosfamid?

Ciklofosfamid ima sposobnost utjecaja na različite faze staničnog i humoralnog imunološkog odgovora. Uzrokuje:

• apsolutna T- i B-limfopenija s pretežnom eliminacijom B-limfocita;
• supresija blastocitne transformacije kao odgovor na antigene, ali ne i mitogene podražaje;
• inhibicija sinteze antitijela i kožne odgođene preosjetljivosti;
• smanjene razine imunoglobulina, razvoj hipogamaglobulinemije;
• supresija funkcionalne aktivnosti B-limfocita in vitro.

Međutim, uz imunosupresiju, opisan je i imunostimulirajući učinak ciklofosfamida, za koji se smatra da je povezan s različitom osjetljivošću T- i B-limfocita na učinke lijeka. Učinci ciklofosfamida na imunološki sustav u određenoj mjeri ovise o karakteristikama terapije. Na primjer, postoje dokazi da dugotrajna kontinuirana primjena niskih doza ciklofosfamida u većoj mjeri uzrokuje depresiju staničnog imuniteta, dok je povremena primjena visokih doza prvenstveno povezana sa supresijom humoralnog imuniteta. Nedavne eksperimentalne studije o spontano razvijajućim autoimunim bolestima provedene na transgeničnim miševima pokazale su da ciklofosfamid ima nejednak učinak na različite subpopulacije T-limfocita koje kontroliraju sintezu antitijela i autoantitijela. Utvrđeno je da ciklofosfamid u većoj mjeri suzbija Th1-ovisne imunološke reakcije nego Th2-ovisne, što objašnjava razloge izraženije supresije sinteze autoantitijela tijekom liječenja ciklofosfamidom kod autoimunih bolesti.

Klinička primjena

Ciklofosfamid se široko koristi u liječenju raznih reumatskih bolesti:

• Sistemski eritematozni lupus, glomerulonefritis, trombocitopenija, pneumonitis, cerebrovaskulitis, miozitis.
• Sistemski vaskulitis: Wegenerova granulomatoza, periarteritis nodosa, Takayasuova bolest, Churg-Straussov sindrom, esencijalna miješana kriolobulinemija, Behcetova bolest, hemoragični vaskulitis, reumatoidni vaskulitis.
• Reumatoidni artritis.
• Idiopatske upalne miopatije.
• Sistemska skleroderma.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Nuspojave

Potencijalno reverzibilno:

• Supresija hematopoeze koštane srži (leukopenija, trombocitopenija, pancitopenija).
• Oštećenje mjehura (hemoragični cistitis).
• Oštećenje gastrointestinalnog trakta (mučnina, povraćanje, proljev, bol u trbuhu).
• Interkurentne infekcije.
• Alopecija.

Potencijalno nepovratno:

• Kancerogeneza.
• Neplodnost.
• Teške zarazne komplikacije.
• Kardiotoksični učinci.
• Intersticijska plućna fibroza.
• Nekroza jetre.

Najčešća komplikacija koja se javlja tijekom liječenja ciklofosfamidom je hemoragični cistitis, čiji je razvoj opisan kod gotovo 30% pacijenata. Učestalost hemoragičnog cistitisa nešto je niža kod parenteralne nego kod oralne primjene ciklofosfamida. Iako se hemoragični cistitis smatra reverzibilnom komplikacijom, u nekim slučajevima prethodi razvoju fibroze, pa čak i raka mokraćnog mjehura. Za sprječavanje hemoragičnog cistitisa preporučuje se uzimanje mesne, sredstva za detoksikaciju koje smanjuje rizik od hemoragičnog cistitisa uzrokovanog ciklofosfamidom.

Aktivni sastojak mesne je sintetska sulfhidrilna tvar 2-merkaptoetansulfonat. Proizvodi se u obliku sterilne otopine koja sadrži 100 mg/ml mesne i 0,025 mg/ml edetata (pH 6,6-8,5). Nakon intravenske primjene, mesna se vrlo brzo oksidira do svog glavnog metabolita mesna disulfida (dimesne), koji se izlučuje putem bubrega. U bubrezima se mesna disulfid reducira do slobodnih tiolnih skupina (mesne), koje imaju sposobnost kemijske reakcije s urotoksičnim metabolitima ciklofosfamida - akroleinom i 4-hidroksiciklofosfamidom.

Mesna se primjenjuje intravenski u dozi od 20% doze ciklofosfamida (volumen/volumen) prije te 4 i 8 sati nakon primjene ciklofosfamida. Ukupna doza mesne iznosi 60% doze ciklofosfamida.