Infliksimab

Infliksimab je biološki lijek koji se sastoji od jedne trećine varijabilne (Fv) regije visokoafinitetnih neutralizirajućih mišjih monoklonskih antitijela na TNF-a (A2) i dvije trećine fragmenta molekule ljudskog IgG1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Opće karakteristike

Infliksimab ima visoki afinitet za trimerni TNF-a (Kd - 100 pM) i učinkovito suzbija njegove izlučene i membranski povezane oblike in vitro. Prema farmakokinetskim studijama, u bolesnika s reumatoidnim artritisom maksimalna koncentracija lijeka u plazmi (Cmax) i površina ispod krivulje (AUC) proporcionalni su primijenjenoj dozi tvari. Volumen distribucije odgovara intravaskularnom, a poluvrijeme eliminacije je 8-12 dana. Kod ponovljene primjene lijeka ne opaža se učinak akumulacije, a njegova koncentracija u krvotoku odgovara primijenjenoj dozi.

Regimentalna struktura ne dopušta metaboliziranje infliksimaba u jetri putem citokroma P-450. Stoga genetski polimorfizam citokromskih izoenzima, koji često uzrokuje različite učestalosti toksičnih reakcija na pozadini uzimanja lijekova, nema značajnu važnost u liječenju ovim lijekom.

Kako djeluje infliksimab?

Najvažniji mehanizam djelovanja infliksimaba kod reumatoidnog artritisa je inhibicija sinteze "proinflamatornih" medijatora. Liječenje infliksimabom prati smanjenje serumske koncentracije IL-6, IL-1 i tkivne ekspresije potonjeg. Ovi parametri koreliraju sa smanjenjem razine akutnih proteina i medijatora (IL-8, pIL-1, pCD14, monocitni kemotraktantni protein-1, dušikov oksid, kolagen, stromelizin), koji igraju značajnu ulogu u razvoju upale i uništavanju tkiva kod reumatoidnog artritisa. Također je uočena supresija sinteze IL-1 makrofagima sinovijalnog tkiva kod ove bolesti.

Drugi važan mehanizam djelovanja infliksimaba je "deaktivacija" vaskularnog endotela, što dovodi do smanjenja nakupljanja leukocita i sinovijalnog tkiva. To se dokazuje smanjenjem razine topljivih oblika adhezijskih molekula (ICAM-1 i E-selektina), što korelira s kliničkom učinkovitošću liječenja.

Prema imunomorfološkim studijama sinovijalnih biopsija, tijekom terapije uočava se sljedeće:

• smanjena ekspresija E-selektina i molekule vaskularne adhezije-1 (VCAM-1) na stanicama upalnog infiltrata;
• smanjenje broja CD3 T-limfocita;
• smanjen protok neutrofila u zglobne šupljine.

Osim toga, kada se propisuje infliksimab, primjećuje se smanjenje stvaranja novih krvnih žila u sinovijalnoj membrani, što ukazuje na "antiangiogeno" djelovanje lijeka. Ovaj učinak vjerojatno je povezan s inhibicijom sinteze faktora rasta vaskularnog endotela, budući da je tijekom liječenja zabilježeno smanjenje serumske koncentracije potonjeg.

Također je primijećeno da interakcija TNF-TNF-β regulira staničnu apoptozu. Stoga je moguće da inhibicija sinteze TNF-α modulira programiranu smrt sinovijalnih stanica i time inhibira razvoj sinovijalne hiperplazije.

Jedan od najvažnijih mehanizama djelovanja infliksimaba kod reumatoidnog artritisa smatra se normalizacijom količine i funkcionalne aktivnosti CD4, CD25 T-regulatornih stanica. Tijekom liječenja, pacijenti doživljavaju obnovu razine ovih elemenata imunološkog sustava. Ta činjenica korelira s povećanjem supresorske aktivnosti stanica u odnosu na sintezu citokina i spontanu apoptozu T-per stanica.

Mehanizam djelovanja infliksimaba kod spondiloartropatija i gihta nije u potpunosti razjašnjen. Postoje podaci o povećanju interferona-γ i smanjenju IL-10 tijekom terapije. To odražava sposobnost infliksimaba da obnovi imunološki odgovor tipa Thl, smanjujući sintezu interferona-γ i TNF-α od strane T-limfocita.

Serijske morfološke studije pokazale su da se tijekom liječenja kod pacijenata s Behterevljevom bolešću događa sljedeće:

• smanjenje debljine sinovijalne membrane;
• smanjenje broja CD55* sinoviocita, neutrofila, kao i CD68 i CD 163 makrofaga;
• smanjena ekspresija molekule adhezije vaskularnih stanica 1 (VCAM 1) na endotelnim stanicama.

Broj limfocita (CD20) i plazma stanica nije se promijenio tijekom liječenja.

U bolesnika s gihtnim artritisom, nakon primjene infliksimaba, uočeno je smanjenje broja makrofaga, CD31 stanica i krvnih žila. Potonje je posljedica smanjenja ekspresije faktora rasta vaskularnog endotela i drugih stimulatora angiogeneze.

Preporuke za upotrebu infliksimaba kod reumatoidnog artritisa

Indikacije

• Definitivna dijagnoza RA prema kriterijima Američkog reumatološkog društva.
• Visoka aktivnost RA (DAS indeks >5,1) (zahtijeva dvostruku potvrdu unutar jednog mjeseca).
• Neuspjeh ili slaba tolerancija na adekvatnu terapiju metotreksatom i barem jednim drugim standardnim DMARD-om.
• Adekvatnost terapije DMARD-om određuje se uzimajući u obzir trajanje liječenja od najmanje 6 mjeseci, a tijekom najmanje dva od njih lijek se propisuje u standardnoj terapijskoj dozi (u odsutnosti nuspojava). U slučaju potonjeg i potrebe za otkazivanjem DMARD-a, trajanje je obično najmanje 2 mjeseca.

Kontraindikacije

• Trudnoća i dojenje.
• Teške infekcije (sepsa, apscesi, tuberkuloza i druge oportunističke infekcije, septički artritis neprotetskih zglobova unutar prethodnih 12 mjeseci).
• Zatajenje srca III-IV funkcionalne klase (NYHA).
• Povijest demijelinizirajućih bolesti živčanog sustava.
• Reakcije preosjetljivosti na infliksimab, druge mišje proteine ili bilo koju od neaktivnih komponenti lijeka.
• Dob mlađa od 18 godina (međutim, ako je indicirano, infliksimab se može koristiti u djece i adolescenata).

[ 6 ], [ 7 ]

Mjere opreza

Liječenje infliksimabom treba provoditi s posebnim oprezom i pod strogim nadzorom u prisutnosti:

• predispozicija za zarazne bolesti (ulcerativni defekti potkoljenica, perzistentna ili ponavljajuća bronhopulmonalna infekcija, kateterizacija mjehura itd.);
• plućna fibroza.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Indikacije za prekid liječenja

• Razvoj toksičnih reakcija.
• Nedostatak učinka u obliku smanjenja DAS 28 indeksa za >1,2 ili smanjenja DAS 28 indeksa <3,2 unutar 3 mjeseca terapije. Međutim, u slučaju razvoja drugih povoljnih učinaka kao rezultata liječenja (npr. mogućnost smanjenja doze GC-a itd.), može se produžiti za još 3 mjeseca. U nedostatku odgovarajuće dinamike DAS28 indeksa i unutar 6 mjeseci, daljnji nastavak terapije se ne preporučuje.
• Teška interkurentna infekcija (potreban je privremeni prekid uzimanja lijeka).
• Trudnoća (potreban je privremeni prekid uzimanja lijeka).

Predviđanje učinkovitosti liječenja

Učinkovitost liječenja može se povećati povećanjem doze lijeka ili smanjenjem intervala između infuzija, što do određene mjere korelira s koncentracijom infliksimaba u sistemskoj cirkulaciji. Ova strategija je posebno važna za pacijente s početno visokim vrijednostima CRF-a. Vjerojatno, potonje odražava povećanu razinu sinteze TNF-a, koju infliksimab potiskuje. Primijećeno je da odsutnost tendencije smanjenja CRF-a dva tjedna nakon prve infuzije lijeka korelira s naknadnim neadekvatnim kliničkim odgovorom na terapiju nakon 12 tjedana. Druge studije su pokazale da učinkovitost liječenja infliksimabom izravno ovisi o razini biološke aktivnosti TNF-a. Preliminarni podaci pokazuju da je ishod liječenja značajno veći kod pacijenata s RA s genotipom TNF-a308 G/G nego s A/A i A/G. Osim toga, učinkovitost liječenja bila je niža, a incidencija nuspojava nakon transfuzije veća s povećanjem titra AKJI u pacijenata.

Preporuke za upotrebu i procjenu učinkovitosti infliksimaba kod ankilozantnog spondilitisa

Indikacije

• Definitivna dijagnoza AS-a prema njujorškim kriterijima.
• Aktivnost bolesti:
  • trajanje dulje od 4 tjedna;
  • BASDAI >4;
  • odluku reumatologa o potrebi propisivanja infliksimaba.
• Neuspjeh liječenja:
  • najmanje dva NSAID-a dulje od 3 mjeseca u maksimalnim dozama u odsutnosti kontraindikacija (raniji prekid terapije moguć je u slučaju netolerancije ili teške toksičnosti lijekova);
  • NSAID-i u odgovarajućim dozama za pacijente s perifernim artritisom (koji nisu pogodni za intraartikularnu primjenu glukokortikoida) ili sulfasalazin (tijekom 4 mjeseca u dozi od 3 g/dan ili višoj; u slučaju netolerancije na terapiju, može se prekinuti ranije);
• najmanje dvije injekcije glukokortikoida kod pacijenata s enteritisom u odsutnosti kontraindikacija.

Evaluacija učinkovitosti terapije

Prema ASAS kriterijima:

• fizičke funkcije (BASPI) ili Dougadosov funkcionalni indeks;
• bol procijenjena na vizualnoj analognoj ljestvici (VAS), posebno tijekom posljednjeg tjedna i noću, uzrokovana AS-om;
• pokretljivost leđa;
• opća procjena zdravstvenog stanja pacijenta (pomoću VAS skale i tijekom proteklog tjedna);
• jutarnja ukočenost (traje posljednjih tjedan dana);
• stanje perifernih zglobova i prisutnost zitezitisa (broj otečenih zglobova);
• pokazatelji akutne faze (ESR, CRP);
• opća malaksalost (procijenjena na VAS ljestvici).

Prema BASDAI kriterijima i tijekom proteklog tjedna (s VAS procjenom):

• opća razina malaksalosti/umora;
• stupanj boli u leđima, donjem dijelu leđa, kukovima;
• opća nelagoda pri pritisku na bilo kojem području: razina i trajanje jutarnje ukočenosti.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Evaluacija odgovora na liječenje

Kriterij se smatra BASDAI: 50% komparativno ili apsolutno, za 2 boda (na ljestvici od 10 bodova). Razdoblje evaluacije je od 6 do 12 tjedana.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Predviđanje uspješnosti

Učinkovitost liječenja infliksimabom je veća kod pacijenata:

• mlada dob s povećanim ESR-om i CRP-om;
• s kratkim trajanjem bolesti;
• s nižim vrijednostima BASFI indeksa;
• sa znakovima upale sakroilijakalnih zglobova prema MRI podacima.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Značajke primjene infliksimaba u različitim situacijama

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Kirurško liječenje

Planirane operacije

• Operacije u "sterilnom okruženju" (na primjer, za kataraktu).
• Operacija se izvodi najmanje 1 mjesec nakon posljednje infuzije infliksimaba.
• Nastavak terapije je indiciran odmah nakon ozdravljenja u odsutnosti znakova infekcije.
• Operacije u „septičkom okruženju“ (na primjer, sa sigmoiditisom) ili s visokim rizikom od infektivnih komplikacija (na primjer, kod zamjene kuka).
• Operacija se izvodi najmanje 2 mjeseca nakon posljednje infuzije infliksimaba.
• Liječenje se nastavlja 4 tjedna nakon operacije (pod uvjetom da je kirurška rana zacijelila i da nema znakova infekcije).

Prilikom izvođenja hitnih kirurških intervencija indicirano je sljedeće:

• Prekid terapije infliksimabom:
• propisivanje perioperativne antibiotske profilakse, ako je moguće, ako postoji rizik od razvoja infektivnih komplikacija (na primjer, peritonitis);
• pažljivo praćenje pacijenta u postoperativnom razdoblju;
• nastavak terapije infliksimabom nakon zacjeljivanja kirurške rane, završetka moguće antibiotske terapije i u odsutnosti znakova infekcije.

Cijepljenje

Primjena živih cjepiva (BCG; ospice, rubeola, zaušnjaci; vodene kozice; žuta groznica; oralno cjepivo protiv dječje paralize, kao i ona koja se primjenjuju u epidemijskim slučajevima) je kontraindicirana. Inaktivirana cjepiva (gripa; hepatitis A i B; difterija, tetanus, hripavac i za prevenciju bolesti uzrokovanih Haemophilus influenzae tip b; meningokokna infekcija; pneumokok; tifus; injekcijsko cjepivo protiv dječje paralize) mogu se primijeniti tijekom liječenja infliksimabom.

Preporučuje se provođenje svih potrebnih cijepljenja (osobito protiv ospica, rubeole i zaušnjaka u djece) prije propisivanja infliksimaba. Međutim, ako je Mantoux test negativan, BCG cijepljenje se ne propisuje prije početka terapije. Imunizacija pneumokoknim cjepivom indicirana je u rizičnim skupinama (kod bolesnika sa šećernom bolešću, nakon splenektomije, u domovima za starije i nemoćne itd.).

Tijekom liječenja infliksimabom može se dati godišnje cijepljenje protiv gripe.

Maligni tumori

Uloga terapije infliksimabom u razvoju malignih bolesti nije poznata.

• Prije propisivanja liječenja potrebno je provesti temeljit pregled pacijenta kako bi se isključile maligne neoplazme. Kod pacijenata s anamnezom tumora ili prekanceroznih bolesti, liječenje treba provoditi s posebnim oprezom nakon obavezne procjene omjera koristi i rizika, kao i nakon konzultacija s onkologom. Indiciran je kod pacijenata sa:
  • opterećena obiteljska anamneza;
  • anamnestički podaci o prisutnosti malignih neoplazmi;
  • visok rizik od razvoja raka (teško pušenje itd.);
  • novootkrivene neoplazme.
• Nema podataka o povećanom riziku od malignih neoplazmi tijekom liječenja infliksimabom.

Sindrom sličan lupusu

Na pozadini liječenja infliksimabom opisan je razvoj lupusu sličnog sindroma i povećanje titra autoantitijela na DNA, kardiolipin. Njegove manifestacije samostalno nestaju unutar 1-14 mjeseci nakon prestanka terapije i ne dovode do teških komplikacija.

Preporučeno:

• prestanite uzimati infliksimab;
• propisati odgovarajući tretman ako je potrebno.

Zatajenje srca

Pacijenti s kompenziranim zatajenjem srca (NYHA klasa I i II) trebaju se podvrgnuti ehokardiografiji (EchoCG). Ako je ejekcijska frakcija normalna (>50%), terapija infliksimabom može se primijeniti uz pažljivo praćenje kliničkih manifestacija.

Preporučeno:

• prekinuti liječenje u bolesnika s razvijenim zatajenjem srca; ne propisivati visoke doze infliksimaba ako pacijent ima ovu patologiju.

Demijelinizirajuće bolesti i neurološke komplikacije

Primjena infliksimaba povezana je s rijetkim slučajevima:

• razvoj optičkog neuritisa:
• pojava epileptičkih napadaja;
• pojava ili pogoršanje kliničkih i radioloških simptoma demijelinizirajućih bolesti (uključujući multiplu sklerozu).

Koristi i rizike terapije infliksimabom treba pažljivo odvagnuti kada se primjenjuje u bolesnika s već postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim bolestima središnjeg živčanog sustava.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38], [ 39], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Hematološke komplikacije

Ako se pojave teški hematološki poremećaji, liječenje infliksimabom treba prekinuti.

Trudnoća i dojenje

Primjena infliksimaba tijekom trudnoće ne preporučuje se jer može utjecati na razvoj imunološkog sustava fetusa. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju najmanje 6 mjeseci nakon liječenja.

Nema podataka o izlučivanju infliksimaba tijekom dojenja, stoga se prilikom propisivanja lijeka dojenje treba prekinuti. Nastavak je moguć najranije 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Značajke upotrebe droge

• Infliksimab se primjenjuje intravenski kap po kap u dozi od 3-10 mg/kg. Trajanje infuzije je 2 sata. Dodatne primjene lijeka propisuju se 2 i 6 tjedana nakon prve primjene, a zatim se ponavljaju svakih 8 tjedana.
• Pacijente treba pratiti 2 sata nakon primjene infliksimaba zbog nuspojava nakon transfuzije. Infuzijske reakcije se klasificiraju u 2 vrste:
  • akutni (svrbež, urtikarija, Quinckeov edem, hipotenzija, bradi- ili tahikardija, anafilaktički šok, vrućica), koji se razvijaju tijekom postupka ili 2 sata nakon njegovog završetka;
  • spori sistemski (artralgija, ukočenost zglobova).

U tom smislu, sposobnost pravovremenog korištenja opreme za reanimaciju izuzetno je važna.

Ponovna primjena infliksimaba 2 do 4 godine nakon prethodne terapije povezana je s odgođenim reakcijama preosjetljivosti u značajnog broja bolesnika. Rizik od ovih komplikacija kod ponovljenih infuzija i intervala od 16 tjedana do 2 godine nije poznat, stoga se primjena lijeka nakon intervala duljeg od 16 tjedana ne preporučuje.

Ako je učinkovitost nedovoljna, doza infliksimaba može se povećati ili interval između infuzija skratiti. Ako nema odgovora na terapiju, preporučljivo je koristiti drugi inhibitor TNF-a (adalimumab) ili propisati rituksimab.

Terapija infliksimabom provodi se pod nadzorom reumatologa s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa i primjeni bioloških lijekova.

Nuspojave infliksimaba

Liječenje infliksimabom je relativno sigurno i pacijenti ga dobro podnose. Najčešće nuspojave utječu na dišni sustav, kožu i njezine privjeske. Dispneja, urtikarija, glavobolja i interkurentne infekcije navode se kao razlozi za prekid liječenja.

Liječenje infliksimabom nije povezano s oštećenjem bubrega, pluća, jetre ili povećanom incidencijom malignih neoplazmi, međutim postoje izvješća o rijetkim teškim oportunističkim infekcijama, oštećenju središnjeg živčanog sustava i autoimunim sindromima. Stoga je potreban pažljiv odabir pacijenata za primjenu lijeka i praćenje tijekom liječenja.

Prevencija nuspojava

Prevencija infekcija.

• Infliksimab je kontraindiciran kod pacijenata s teškim istodobnim zaraznim bolestima.
• Potrebno je prekinuti liječenje ako se razvije teška infekcija, a zatim nastaviti tečaj nakon potpunog oporavka.
• Primjena infliksimaba se ne preporučuje kod HIV-om zaraženih pacijenata jer učinci njegove primjene nisu poznati.
• Liječenje lijekom se ne preporučuje pacijentima s aktivnim i kroničnim hepatitisom, budući da su u tom slučaju podaci o njegovoj primjeni kontradiktorni.
• Kronične nositelje virusa hepatitisa B treba pažljivo pregledati prije upotrebe infliksimaba i pomno ih pratiti tijekom terapije zbog mogućeg pogoršanja bolesti.

Prevencija tuberkulozne infekcije je od posebne važnosti, budući da se njezino širenje smatra najtežom komplikacijom terapije infliksimabom.

• Svi pacijenti moraju prije ili tijekom liječenja infliksimabom proći tuberkulinski kožni test (Mantoux test) i rendgensku snimku prsnog koša.
• U bolesnika koji primaju terapiju infliksimabom, zbog imunosupresije može se pojaviti lažno negativan rezultat kožnog testa. Stoga je potrebno pažljivo kliničko praćenje s rendgenskim pregledom pluća i dinamikom.
• Ako je Mantouxova reakcija negativna, test se mora ponoviti za tjedan dana (10-15% pacijenata može imati pozitivan rezultat). Ako se test ponovi negativno, može se propisati infliksimab.
• Ako je kožni test pozitivan (>0,5 cm), indiciran je rendgenski pregled pluća. Ako na rendgenskim snimkama nema promjena, preporučuje se liječenje izoniazidom u dozi od 300 mg i vitaminom B6 tijekom 9 mjeseci. Infliksimab se može propisati mjesec dana nakon završetka.
• U slučaju pozitivnog kožnog testa i prisutnosti tipičnih znakova tuberkuloze ili kalcificiranih medijastinalnih limfnih čvorova (Ghon kompleks), terapiju izoniazidom i vitaminom B0 treba provoditi najmanje 3 mjeseca prije propisivanja infliksimaba. U tom slučaju, pacijentima starijim od 50 godina preporučuje se dinamičko ispitivanje jetrenih enzima.

Predozirati

Slučajevi jednokratne primjene infliksimaba u dozi do 20 mg/kg nisu bili popraćeni razvojem toksičnih učinaka. Nema kliničkih podataka o predoziranju.

Učinkovitost infliksimaba kod različitih bolesti

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Reumatoidni artritis

Kod reumatoidnog artritisa, infliksimab se propisuje pacijentima u slučaju nedovoljne učinkovitosti terapije metotreksatom u "ranom!" i "kasnom" obliku bolesti. Prednosti lijeka u odnosu na standardne DMARD-ove smatraju se brzo postizanje učinka i relativno rijedak razvoj nuspojava koje zahtijevaju prekid liječenja. Kod većine pacijenata s reumatoidnim artritisom, na pozadini terapije infliksimabom, progresija uništavanja zglobova usporava se ili zaustavlja, bez obzira na dinamiku kliničkih pokazatelja.

Postoje dokazi o učinkovitosti lijeka kod pacijenata "rezistentnih" na druge DMARD-ove (leflunomid, ciklosporin), kao i na kombiniranu terapiju s metotreksatom i ciklosporinom.

Studija BeST (Behandel STRategienn) od posebne je važnosti za razvoj znanstveno utemeljenih pristupa liječenju pacijenata s ranim reumatoidnim artritisom. Pacijenti s trajanjem bolesti kraćim od dvije godine podijeljeni su u 4 skupine:

• Skupina 1 (sekvencijalna monoterapija): monoterapija metotreksatom, ako nije bilo učinka, zamijenjen je sulfasalazinom ili leflunomidom ili je dodan infliksimab;
• Skupina 2 („postepena“ kombinirana terapija): metotreksat (ako nije bilo učinka u kombinaciji sa sulfasalazinom, hidroksiklorokinom i GC), naknadno zamijenjen kombinacijom metotreksata s infliksimabom;
• Skupina 3 („postepena“ trostruka kombinirana terapija): metotreksat u kombinaciji sa sulfasalazinom i GC u visokim dozama (ako je bilo potrebno, ciklosporin je propisan umjesto sulfasalazina), naknadno zamijenjen kombinacijom metotreksata s infliksimabom:
• Skupina 4: kombinirana terapija s metotreksatom i infliksimabom (leflunomid, sulfasalazin, ciklosporin i prednizolon dodani su po potrebi).

Karakteristike ove studije:

• postizanje niske aktivnosti bolesti (DAS <2,4);
• intenzivno praćenje učinkovitosti terapije: ako nema učinka (smanjenje DAS-a <2,4), promijeniti protokol;
• prijelaz na monoterapiju DMARD-om kada je postignut učinak (DAS <2,4) (glukokortikoidi i infliksimab su prvo prekinuti);
• nastavak režima liječenja u slučaju pogoršanja bolesti (međutim, glukokortikoidi su propisani ne više od jednom);
• trajanje promatranja pacijenta je najmanje 5 godina.

Do kraja prve godine istraživanja uočeno je kliničko poboljšanje kod svih pacijenata. Međutim, u 3. i posebno 4. skupini značajna je brža pozitivna dinamika simptoma bolesti, poboljšanje funkcije zglobova i usporavanje njihove erozije. Analiza dugoročnih rezultata pokazala je da je neučinkovitost početne terapije rjeđe utvrđena kod pacijenata koji su započeli liječenje infliksimabom. Nakon 3 godine promatranja, lijek je prekinut kod 53% pacijenata uz održavanje niske aktivnosti bolesti na pozadini monoterapije metotreksatom, a u gotovo trećini slučajeva razvila se trajna remisija. Primjena infliksimaba na početku reumatoidnog artritisa učinkovito suzbija napredovanje destruktivnih procesa u zglobovima kod pacijenata s takvim markerima nepovoljne prognoze kao što su:

• nošenje HLA-DR4 („zajedničkog“ epitopa);
• povećane koncentracije reumatoidnog faktora i antitijela na ciklički citrulinirani peptid.

Druge studije su pokazale da je u bolesnika koji su primali monoterapiju metotreksatom progresija uništavanja zglobova bila značajno povezana s bazalnim porastom koncentracije CRP-a (više od 30 mg/L) i ESR-a (više od 52 mm/h), kao i s visokim brojem zglobova. Međutim, kombinirana terapija infliksimabom i metotreksatom učinkovito je suzbila progresiju uništavanja zglobova u ovoj kategoriji bolesnika.

Dakle, kombinirana terapija infliksimabom i metotreksatom u ranom reumatoidnom artritisu vrlo je učinkovita i omogućuje postizanje remisije u trećine pacijenata. To je metoda izbora kod pacijenata s teškim, brzo progresivnim RA, koji karakterizira brza hospitalizacija i, općenito, nepovoljna prognoza.

Ankilozirajući spondilitis

Učinkovitost infliksimaba kod Behterevljeve bolesti dokazana je mnogim studijama. Preliminarni rezultati ukazuju na preporučljivost upotrebe lijeka kod nediferenciranog spondiloartritisa i spondiloartritisa povezanog s bolešću.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Psorijatični artritis

Infliximab se pokazao kao izuzetno obećavajući lijek za liječenje psorijaze i psorijatičnog artritisa.

Stillova bolest kod odraslih

Učinkovitost infliksimaba kod ove bolesti dokazana je u nizu kliničkih promatranja kod pacijenata refraktornih na standardnu terapiju (NSAID-i, visoke doze glukokortikoida, metotreksat). Nakon primjene lijeka, brojni pacijenti su iskusili značajno poboljšanje kliničke slike (smanjenje boli u zglobovima, nestanak znakova artritisa, vrućice, osipa na koži, hepatosplenomegalije i limfadenopatije) i laboratorijskih parametara (normalizacija sedimentacije eritrocita i kardiovaskularnog odziva).

Juvenilni idiopatski artritis

Preliminarni rezultati studija ukazuju na izglede korištenja infliksimaba za liječenje bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom refraktornim na standardnu terapiju (uključujući glukokortikoide, metotreksat, ciklosporin, ciklofosfamid). Lijek je korišten za sve podtipove bolesti. Dob bolesnika kretala se od 5 do 21 godine i više. Doza infliksimaba kretala se od 3 do 20 mg/kg (ultra visoka), a trajanje liječenja variralo je od nekoliko mjeseci do jedne godine. Iako je kod nekih bolesnika liječenje prekinuto zbog razvoja nuspojava ili neučinkovitosti, većina bolesnika pokazala je pouzdanu pozitivnu dinamiku kliničkih i laboratorijskih parametara.

Behcetova bolest

Randomizirana klinička ispitivanja za procjenu učinkovitosti i sigurnosti infliksimaba kod Behçetovog sindroma još nisu provedena.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Sekundarna amiloidoza

Smanjenje proteinurije nakon primjene infliksimaba ukazuje na njegov pozitivan učinak na tijek sekundarne amiloidoze u bolesnika s RA i AS. Osnova za upotrebu lijeka u ovoj patologiji je podatak da TNF-a inducira stvaranje serumskog amiloidnog proteina A (SAA) u hepatocitima tijekom akutno-faznog odgovora uz povećanu sintezu IL-1 i IL-6. Osim toga, primijećeno je da uvođenje rekombinantnog TNF-a pojačava taloženje amiloidnih fibrila u tkivima laboratorijskih životinja, a također inducira ekspresiju receptora za konačne produkte glikacije proteina. Interakcija potonjih s amiloidnim fibrilima pojačava njihovu citotoksičnu aktivnost i sposobnost da uzrokuju oštećenje tkiva.