Ciklosporin

Ciklosporin je neutralni, lipofilni, ciklički endekapeptid, prvi put izoliran 1970. godine iz dva soja gljiva Tolypocladium inflatum i Cylindrocarpon lucidum tijekom razvoja novih antifungalnih lijekova.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indikacije Ciklosporin

Preporučuje se za upotrebu kada su drugi DMARD-ovi neučinkoviti.

Nedostaci lijeka:

• visoka učestalost nuspojava;
• potreba za čestim laboratorijskim praćenjem tijekom liječenja;
• visoka učestalost neželjenih interakcija lijekova.

[ 5 ]

Farmakodinamiku

Ciklosporin, zbog svojih lipofilnih svojstava, ima sposobnost difuzije u citoplazmu kroz staničnu membranu, gdje se veže na specifične proteine od 17 kD (peptidil-propil cistransizomeraze), nazvane "ciklofilini". Ova obitelj enzima (također poznatih kao rotamaze) igra važnu ulogu u provedbi funkcionalne aktivnosti mnogih stanica. Prisutnost ciklofilina ne samo u limfocitima, već i u raznim stanicama koje nemaju imunološku aktivnost, omogućuje nam da objasnimo neke toksične učinke lijeka, ali ne i razloge specifičnog učinka ciklosporina na sintezu citokina. Osim toga, ciklosporin utječe na funkcionalnu aktivnost nekoliko nuklearnih proteina (NF-AT, AP-3, NF-kB), sudjelujući u regulaciji transkripcije gena, citokina. Ciklosporin se veže na katalitičku podjedinicu serin/treonin fosfataze (kalcineurin), koja funkcionira kao kompleks ovisan o Ca i kalmodulinu.

Glavne ciljne stanice za ciklosporin su CD4 T (pomoćnički) limfociti, čija je aktivacija temelj razvoja imunološkog odgovora. Istovremeno, visoka učinkovitost i niska toksičnost ciklosporina određene su njegovom sposobnošću selektivnog blokiranja ranih faza aktivacije T-stanica ovisne o kalciju posredovane TCR kompleksom, te time prekida proces prijenosa aktivacijskog signala bez utjecaja na kasnije faze diferencijacije stanica. Utvrđeno je da ciklosporin selektivno inhibira ekspresiju gena (c-myc, srs) uključenih u ranu aktivaciju T-limfocita i transkripciju mRNA nekih citokina, uključujući IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. Važna točka primjene ciklosporina je djelomično blokiranje ekspresije membranskih IL-2 receptora na T-limfocitima. Sve to dovodi do usporavanja proliferacije CD4 T limfocita posredovane parakrinim i autokrinim učincima ovih citokina. Supresija sinteze citokina aktiviranim CD4 T limfocitima, pak, dovodi do supresije citokinom ovisne proliferacije citotoksičnih T limfocita i ima neizravan učinak na funkcionalnu aktivnost drugih stanica imunološkog sustava uključenih u provedbu njegove funkcionalne aktivnosti: B limfocita, mononuklearnih fagocitnih stanica i drugih stanica koje prezentiraju antigen (APC), mastocita, eozinofila, prirodnih stanica ubojica. Štoviše, postoje dokazi o sposobnosti ciklosporina da izravno suzbije aktivaciju B limfocita, inhibira kemotaksiju mononuklearnih fagocita, sintezu TNF-a, u manjoj mjeri IL-1, te suzbije ekspresiju MHC antigena klase II na APC membranama. Potonje je vjerojatno više povezano s učinkom ciklosporina na sintezu IFN-γ, IL-4 i FIO nego s izravnim učinkom lijeka na stanične membrane.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetika

Glavni farmakokinetički parametri ciklosporina u ljudi.

• Vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije je 2-4 sata.
• Oralna bioraspoloživost je 10-57%.
• Vezanje za proteine plazme je više od 90%.
• Vezanje za eritrocite je oko 80%.
• Metabolička stopa je oko 99%.
• Poluvrijeme eliminacije je 10-27 sati.
• Glavni put izlučivanja je žuč.

Zbog varijabilnosti apsorpcije, preporučuje se praćenje koncentracija ciklosporina u serumu (ili punoj krvi) radioimunotestom.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Doziranje i administracija

Lijek ciklosporin ne smije se propisivati pacijentima s oštećenom funkcijom bubrega, teškom arterijskom hipertenzijom, zaraznim bolestima i malignim neoplazmama.

Prije početka liječenja, provesti detaljan klinički i laboratorijski pregled: određivanje aktivnosti jetrenih enzima, koncentracije bilirubina, kalija i magnezija, mokraćne kiseline, lipidnog profila u serumu, opću analizu urina.

Liječenje započeti dozom lijeka ne većom od 3 mg/kg dnevno, u dvije doze.

Povećavati dozu do optimalne za 0,5-1,0 mg/kg dnevno ovisno o učinkovitosti (procijenjenoj nakon 6-12 tjedana) i podnošljivosti. Maksimalna doza ne smije prelaziti 5 mg/kg dnevno.

Procijenite krvni tlak i kreatinin u serumu (odredite početnu vrijednost koristeći najmanje dva mjerenja prije liječenja) svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca terapije, a zatim svaka 4 tjedna.

Ako se razina kreatinina poveća za više od 30%, smanjite dozu lijeka za 0,5-1,0 mg/kg dnevno tijekom 1 mjeseca.

Ako se razina kreatinina smanji za 30%, nastavite liječenje ciklosporinom. Ako se razina kreatinina nastavi povećavati za 30%, prekinite liječenje. Ako se razina kreatinina smanji za 10% u usporedbi s početnom vrijednošću, nastavite liječenje.

Izbjegavajte kombinaciju s lijekovima koji utječu na koncentraciju ciklosporina u krvi.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Koristite Ciklosporin tijekom trudnoće

Ciklosporin se ne preporučuje za upotrebu tijekom trudnoće i dojenja.

Kontraindikacije

Ciklosporin je kontraindiciran u prisutnosti preosjetljivosti, raka, zaraznih bolesti, disfunkcije organa poput bubrega i jetre, hipertenzije, povišenih razina mokraćne kiseline i kalija u krvi, trudnoće i dojenja.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Nuspojave Ciklosporin

U usporedbi s drugim imunosupresivnim lijekovima, ciklosporin općenito uzrokuje manje neposrednih i kasnih nuspojava, prvenstveno u vezi s razvojem infektivnih komplikacija i malignih neoplazmi. Istodobno, na pozadini liječenja ciklosporinom opaža se razvoj nekih specifičnih komplikacija, od kojih je najteža oštećenje bubrega.

• Kardiovaskularni sustav: arterijska hipertenzija.
• CNS: glavobolje, vrtoglavica, nesanica, depresija, migrena, anksioznost, smanjena koncentracija itd.
• Dermatološki: hirzutizam, hipertrihoza, purpura, poremećaji pigmentacije, angioedem, celulit, dermatitis, suha koža, ekcem, folikulitis, svrbež, urtikarija, uništavanje noktiju.
• Endokrini/metabolički: hipertrigliceridemija, menstrualne nepravilnosti, bol u dojkama, tireotoksikoza, valunge, hiperkalemija, hiperurikemija, hipoglikemija, povećan/smanjen libido.
• Gastrointestinalni: mučnina, proljev, hiperplazija gingive, bol u trbuhu, dispepsija; zatvor, suha usta, disfagija, ezofagitis, čir na želucu, gastritis, gastroenteritis.
• Bubrežna: disfunkcija/nefropatija, porast kreatinina više od 50%.
• Plućni: infekcije gornjih dišnih putova, kašalj, dispneja, sinusitis, bronhospazam, hemoptiza.
• Genitourinarni: leukoreja, nokturija, poliurija.
• Hematološki: anemija, leukopenija.
• Neuromuskularni: parestezija, tremor, grčevi donjih ekstremiteta, artralgija, prijelomi kostiju, mialgija, neuropatija, ukočenost, slabost.
• Oko: oštećenje vida, katarakta, konjunktivitis, bol u oku.
• Infekcije.

[ 22 ], [ 23 ]

Predozirati

Simptomi predoziranja ciklosporinom podudaraju se s nuspojavama.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]