Ciklosporin

Ciklosporin - neutralan, lipofilni, ciklički endecapeptide prvi izoliran 1970. Iz dva soja gljive Tolypocladium inflatum i Cylindrocarpon lucidum u razvoju novih antifungalnih lijekova.

[1], [2], [3], [4]

Indikacije Ciklosporin

Preporučljivo za upotrebu s neučinkovitosti drugih BPA.

Nedostaci lijeka:

• visoka učestalost nuspojava;
• potreba za čestim laboratorijskim nadzorom tijekom liječenja;
• visoka učestalost neželjenih interakcija lijekova.

[5]

Farmakodinamiku

Ciklosporin, zbog svojih lipofilnih svojstava, može difuzijom u citoplazmu kroz staničnu membranu, gdje se veže na specifične 17kD proteina (peptidil-propil tsistransizomerazy), pod nazivom „ciklofiline”. Ova obitelj enzima (koje su također poznate kao rotamaze) igra važnu ulogu u realizaciji funkcionalne aktivnosti mnogih stanica. Cikiofilina prisutnost ne samo u limfocitima, ali i na raznim stanicama, a ne imunološkog djelovanja, omogućuje da objasni neke otrovne utječe na droge, ali ne i specifičan razlog za učinak sinteze ciklosporin citokina. Nadalje, ciklosporin utječe funkcionalnu aktivnost nekoliko nuklearnih proteina (NF-AT, AP-3, NF-kV) koji su uključeni u regulaciji transkripcije gena citokina. Ciklosporin veže na katalitičku podjedinicu serin / treonin fosfataze (kalcineurina), koji djeluju kao Ca i kalmodullinzavisimy kompleksa.

Glavni ciljane stanice za ciklosporin - T CD4 (helper) limfocita, od kojih je aktivacija je podložna razvoju imunološkog odgovora. U ovom visoke učinkovitosti i niske toksičnosti ciklosporina određuje njegovu sposobnost da selektivno blokiraju ranu fazu aktivacije T stanica u ovisnosti o kalciju posredovanih TCR-kompleksa i time prekinuti aktivaciju procesu prijenosa signala, ne utječe na kasnije stadije diferencijaciju stanica. Ciklosporin selektivno inhibira ekspresiju gena (c-myc, SRS), koji su uključeni u ranom aktivacije T-limfocita i transkripciju mRNA pojedinih citokina, uključujući IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Važne točke primjene ciklosporina - djelomična blokada ekspresije membranu IL-2 receptora na T-limfocitima. Sve to dovodi do proliferacije posredovane sporije parakrinsku CD4 limfocita T i autokrinih učinke tih citokina. Inhibicija sinteze citokina aktiviranih C04 T-limfociti, pak, dovodi do supresije tsitokinzavisimoy proliferaciju citotoksičnih T-limfocita i vrši neizravne učinke na funkcionalnu aktivnost drugih stanica imunološkog sustava domaćina za provedbu njegove funkcionalne aktivnosti: B-limfociti, mononuklearnih fagocita i drugih stanice koje prezentiraju antigen (APC), mastociti, eozinofile. Prirodne stanice ubojica. Osim toga, postoje dokazi o sposobnosti ciklosporina izravno inhibiraju aktivaciju B limfocita, da inhibiraju kemotaksiju mononuklearnih fagocita, TNF-a sinteze, u manjoj mjeri, IL-1 i inhibiciju ekspresije klase II MHC na APC membranskih antigena. Potonji je vjerojatno uglavnom zbog učinka ciklosporina na sintezu IFN-y, IL-4 i naziv od izravnog djelovanja lijeka na staničnoj membrani.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetika

Glavni farmakokinetički parametri ciklosporina kod ljudi.

• Vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije je 2-4 sata.
• Oralna bioraspoloživost - 10-57%.
• Vezanje na proteine plazme - više od 90%.
• Vezanje na eritrocite - oko 80%.
• Stupanj metabolizma je oko 99%.
• Poluvrijeme eliminacije je 10-27 sati.
• Glavni način izlučivanja je žuč.

U svezi s varijabilnošću apsorpcije, preporučuje se pratiti koncentraciju ciklosporina u serumu (ili cjelovite krvi) primjenom metode radioimunološkog ispitivanja.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Doziranje i administracija

Ciklosporin se ne smije propisati pacijentima s oštećenom funkcijom bubrega, teškom arterijskom hipertenzijom, infektivnim bolestima i zloćudnim neoplazmama.

Prije početka liječenja obavite detaljan klinički i laboratorijski pregled: određivanje aktivnosti jetrenih enzima, koncentracija bilirubina, kalija i magnezija, mokraćne kiseline, lipidnog profila u serumu, opće analize urina.

Započeti liječenje s dozom lijeka ne više od 3 mg / kg dnevno, u dva koraka.

Povećajte dozu do optimalne 0,5-1,0 mg / kg dnevno, ovisno o učinkovitosti (procijenjeno nakon 6-12 tjedana) i podnošljivosti. Maksimalna doza ne smije prelaziti 5 mg / kg dnevno.

Procijenite krvni tlak i razinu kreatinina u serumu (uspostavite osnovicu za najmanje dva određivanja prije liječenja) svakih 2 tjedna u prva tri mjeseca terapije, a zatim svakih 4 tjedna.

S porastom razine kreatinina za više od 30%, smanjite dozu lijeka za 0,5-1,0 mg / kg dnevno tijekom 1 mjeseca.

S porastom razine kreatina za 30% nastaviti liječenje ciklosporinom. Ako se održi koncentracija kreatinina od 30%, prekinite liječenje. Ako se sadržaj kreatinina smanji za 10% u odnosu na bazalnu razinu, nastavite s liječenjem.

Izbjegavajte kombinaciju lijekova koji utječu na koncentraciju ciklosporina u krvi.

[25], [26], [27], [28], [29]

Koristite Ciklosporin tijekom trudnoće

Ciklosporin se ne preporuča tijekom trudnoće i tijekom dojenja.

Kontraindikacije

Ciklosporin kontraindicirana u prisutnosti preosjetljivosti, karcinoma, infekcijskih bolesti, poremećaja funkcioniranja organa, kao što su bubrega i jetre, hipertenziju, povišene razine mokraćne kiseline i kalija u krvi za vrijeme trudnoće i laktacije.

[18], [19], [20], [21], [22]

Nuspojave Ciklosporin

U usporedbi s drugim imunosupresivnim lijekovima, ciklosporin općenito uzrokuje manje neposrednih i udaljenih nuspojava, prvenstveno u odnosu na razvoj zaraznih komplikacija i malignih novotvorina. Istovremeno, protiv pozadine liječenja ciklosporinom, opažen je razvoj nekih specifičnih komplikacija, od kojih je najozbiljnije oštećenje bubrega.

• Kardiovaskularni: arterijska hipertenzija.
• CNS: glavobolja, vrtoglavica, nesanica, depresija, migrena, anksioznost, smanjena sposobnost koncentracije itd.
• Dermatološki: hirzutizam, hipertrihoze, purpura, poremećaja pigmentacije, angionemotski edem, celulitis, dermatitis, suha koža, ekcemi, folikulitis, svrbež, urtikarija, uništavanje noktiju.
• Endokrina / Metabolic: hipertrigliceridemija, nepravilna menstruacija, bol dojki, hipertireoza, ispiranje, hiperkalijemija, hiperurikemije, hipoglikemija, povećana / smanjeni libido.
• Gastrointestinalni trakt: mučnina, proljev, gingivna hiperplazija, bolovi u trbuhu, slabo varenje; zatvor, suha usta, disfagija, ezofagitis, želučani ulkus, gastritis, gastroenteritis.
• Renal: disfunkcija / nefropatija, povećanje kreatinina više od 50%.
• Plućni: infekcije gornjih dišnih puteva, kašalj, otežano disanje, sinusitis, bronhospazam, hemoptysis.
• Genitourinarno: leukoreja, nokturiju, poliurij.
• Hematološka: anemija, leukopenija.
• Neuromuskularna: parestezija, tremor, konvulzije donjih ekstremiteta, artralgija, frakture kostiju, mialgija, neuropatija, krutost, slabost.
• Oftalmološki: poremećaj vida, katarakta, konjuktivitis, bol u očima.
• Infekcija.

[23], [24],

Predozirati

Simptomi predoziranja Ciklosporinom podudaraju se s nuspojavama.

[30], [31], [32], [33]