Demencija s Lewyjevim tjelešcima.

Demencija s Lewyjevim tjelešcima je kronični gubitak kognitivne funkcije karakteriziran pojavom unutarstaničnih inkluzija zvanih Lewyjeva tjelešca u citoplazmi kortikalnih neurona. Bolest karakterizira progresivno oštećenje pamćenja, govora, prakse i mišljenja.

Karakteristične kliničke značajke demencije s Lewyjevim tjelešcima uključuju fluktuacije mentalnog stanja, prolazna stanja konfuzije, halucinacije (obično vizualne) i povećanu osjetljivost na neuroleptike. Demencija s Lewyjevim tjelešcima češća je kod muškaraca nego kod žena. Napredovanje bolesti može biti brže nego kod Alzheimerove bolesti.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Demencija s Lewyjevim tjelešcima treći je najčešći tip demencije. Početak bolesti obično se opaža nakon 60. godine života.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogeneza

Patološki, demencija s Lewyjevim tjelešcima karakterizira se prisutnošću promjena karakterističnih za Parkinsonovu bolest (PB) u kombinaciji sa ili bez promjena Alzheimerovog tipa. Kod demencije s Lewyjevim tjelešcima, Lewyjeva tjelešca se otkrivaju u kortikalnim neuronima u kombinaciji sa senilnim plakovima ili bez promjena Alzheimerovog tipa. Termin "demencija s Lewyjevim tjelešcima" predložila je 1995. godine Međunarodna radna konferencija o ovom problemu. Prije se bolest nazivala difuznom Lewyjevom bolešću, senilnom demencijom s Lewyjevim tjelešcima i varijantom Alzheimerove bolesti s Lewyjevim tjelešcima.

Kortikalna Lewyjeva tjelešca, glavna patološka značajka demencije s Lewyjevim tjelešcima, nalaze se u 15-25% pacijenata s demencijom. Patološke studije pokazuju da se pacijentima s demencijom s Lewyjevim tjelešcima često klinički pogrešno dijagnosticira Alzheimerova bolest.

Difuzna Lewyjeva bolest (DLBD) karakterizirana je demencijom, psihotičnim poremećajima i ekstrapiramidalnim (parkinsonističkim) simptomima. Kombinacija demencije, koju karakteriziraju fluktuacije (ponekad oštre) u težini, psihotičnih poremećaja s prolaznim vizualnim halucinacijama (više od 90% pacijenata) koje nisu izazvane antiparkinsonicima, i parkinsonizma, čije manifestacije ne odgovaraju dijagnostičkim kriterijima Parkinsonove bolesti, trebala bi poslužiti kao osnova za sumnju na DLBD. DLBD je češći nego što se dijagnosticira.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptomi demencija s Lewyjevim tjelešcima.

Početni kognitivni poremećaji slični su onima kod drugih vrsta demencije. Međutim, ekstrapiramidni simptomi razlikuju se od simptoma Parkinsonove bolesti: kod demencije s Lewyjevim tjelešcima tremor se ne pojavljuje u ranim fazama bolesti, u početku se javljaju aksijalna rigidnost i poremećaji hoda, a neurološki deficit obično je simetričan.

Kognitivna fluktuacija je relativno specifičan simptom Lewyjeve tjelešne demencije.

Razdoblja u kojima je pacijent budan, s razumljivim ponašanjem i orijentacijom mogu se izmjenjivati s razdobljima zbunjenosti i nereagiranja na pitanja, koja obično traju danima ili tjednima, ali zatim ponovno ustupaju mjesto sposobnosti uspostavljanja kontakta.

Pamćenje je pogođeno, ali njegov deficit je u većoj mjeri uzrokovan promjenama u razini budnosti i deficitima pažnje nego stvarnim oštećenjem mnestičkih procesa, pa su sjećanja na nedavne događaje manje pogođena od sekvencijalnog pamćenja brojeva (sposobnost ponavljanja 7 brojeva unaprijed i 5 obrnutim redoslijedom). Prekomjerna pospanost je česta. Vizualno-prostorne i vizualno-konstruktivne sposobnosti (testovi konstrukcije, crtanje sata, kopiranje figura) pogođene su više od drugih kognitivnih funkcija. Stoga je demenciju s Lewyjevim tjelešcima teško razlikovati od delirija, a sve pacijente koji pokazuju gore navedene simptome treba pregledati na delirij.

Vizualne halucinacije su česte i uobičajene, za razliku od benignih halucinacija Parkinsonove bolesti. Slušne, olfaktorne i taktilne halucinacije su rjeđe.

U 50-65% pacijenata javljaju se deluzije složene, bizarne prirode, što se razlikuje od Alzheimerove bolesti, kod koje su češće jednostavne persekutorne deluzije. Vegetativni poremećaji se obično razvijaju pojavom neobjašnjivih sinkopalnih stanja. Vegetativni poremećaji mogu se javiti istovremeno s pojavom kognitivnog deficita ili nakon njegove pojave. Tipična je povećana osjetljivost na antipsihotike.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Dijagnostika demencija s Lewyjevim tjelešcima.

Dijagnoza se postavlja klinički, ali osjetljivost i specifičnost dijagnoze su niske. Dijagnoza se smatra (uzima u obzir) vjerojatnom u prisutnosti 2-3 znaka - fluktuacija pažnje, vizualnih halucinacija i parkinsonizma - a mogućom ako se otkrije samo jedan od njih. Dokazi koji potvrđuju dijagnozu su ponovljeni padovi, sinkopa i povećana osjetljivost na antipsihotike. Preklapanje simptoma demencije s Lewyjevim tjelešcima i Parkinsonove bolesti može zakomplicirati dijagnozu. Ako motorički deficit svojstven Parkinsonovoj bolesti prethodi i upečatljiviji je od kognitivnog oštećenja, obično se postavlja dijagnoza Parkinsonove bolesti. Ako prevladavaju rano kognitivno oštećenje i promjene u ponašanju, postavlja se dijagnoza demencije s Lewyjevim tjelešcima.

CT i MRI nisu značajni, ali su u početku korisni u identificiranju drugih uzroka demencije. Pozitronska emisijska tomografija s deoksiglukozom obilježenom fluorom-18 i jednofotonski emisijski CT (SPECT) s ¹²³ I-FP-CIT (Nw-fluoropropil-2b-karbometoksi-3b-[4-jodofenil]tropanom), fluoroalkilnim derivatom kokaina, mogu biti korisni u identificiranju demencije s Lewyjevim tjelešcima, ali se rutinski ne koriste. Konačna dijagnoza zahtijeva autopsiju mozga.

Klinički kriteriji za dijagnozu difuzne Lewyjeve tjelešne bolesti (DLBD):

• Obavezni znak: progresivni pad kognitivnih funkcija u obliku frontalno-subkortikalne demencije
• Osim toga, za vjerojatnu dijagnozu difuzne Lewyjeve tjelešne bolesti potrebna su najmanje 2 od sljedeća 3 obilježja, a za moguću dijagnozu difuzne Lewyjeve tjelešne bolesti 1 obilježje:
  • fluktuacije u težini kognitivnog oštećenja
  • prolazne vizualne halucinacije
  • motorički simptomi parkinsonizma (nisu povezani s uzimanjem neuroleptika)

Dodatni dijagnostički kriteriji za difuznu Lewyjevu tjelešnu bolest uključuju: povećanu osjetljivost na neuroleptike, ponovljene padove, sinkopalna stanja, halucinacije drugih modaliteta.

Pouzdana dijagnoza difuzne Lewyjeve tjelešne bolesti moguća je samo patomorfološkim pregledom.

Dijagnoza difuzne Lewyjeve tjelešne bolesti smatra se malo vjerojatnom u prisutnosti simptoma prethodnog moždanog udara, promjena u neuroslikovnim snimkama ili otkrivanja bilo koje druge bolesti mozga ili tjelesne bolesti koje mogu objasniti uočenu kliničku sliku.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diferencijalna dijagnoza

Značajke koje razlikuju demenciju s Lewyjevim tjelešcima od Alzheimerove bolesti i Parkinsonove bolesti:

APOE-64 je faktor rizika za demenciju s Lewyjevim tjelešcima. Međutim, s obzirom na prevalenciju genotipa APOE-64, demencija s Lewyjevim tjelešcima zauzima međupoložaj između Parkinsonove bolesti i Alzheimerove bolesti. To može ukazivati na to da je demencija s Lewyjevim tjelešcima kombinacija Alzheimerove bolesti i Parkinsonove bolesti.

Kod pacijenata s demencijom s Lewyjevim tjelešcima (bez istodobnih patomorfoloških promjena Alzheimerove bolesti), dob početka demencije je niža, a bolest češće nego u kombinaciji s Alzheimerovim promjenama počinje parkinsonizmom, kojem se naknadno pridružuje demencija. Pacijenti s demencijom s Lewyjevim tjelešcima postižu lošije rezultate na testovima praxe, ali se bolje nose s testovima reprodukcije memoriranog materijala, a također imaju izraženije fluktuacije u razini budnosti od pacijenata s Alzheimerovom bolešću. Vizualne halucinacije češće se opažaju kod demencije s Lewyjevim tjelešcima nego kod Alzheimerove bolesti, iako je osjetljivost ovog znaka u diferencijalnoj dijagnozi demencije s Lewyjevim tjelešcima i Alzheimerove bolesti prilično niska. Kod demencije s Lewyjevim tjelešcima, niže razine homovanilične kiseline nalaze se u cerebrospinalnoj tekućini nego kod Alzheimerove bolesti, što vjerojatno odražava promjene u metabolizmu dopamina kod demencije s Lewyjevim tjelešcima. Kod demencije s Lewyjevim tjelešcima, kao i kod Parkinsonove bolesti, dolazi do značajnog smanjenja broja neurona koji proizvode dopamin u crnoj supstanci.

Težina demencije kod Alzheimerove bolesti i demencije s Lewyjevim tjelešcima korelira s brojem Lewyjevih tjelešaca, smanjenom aktivnošću kolin acetiltransferaze i brojem neurofibrilarnih spletova i neuritskih plakova. Međutim, za razliku od Alzheimerove bolesti, kod demencije s Lewyjevim tjelešcima ne postoji veza između težine demencije i broja neurofibrilarnih spletova u neokorteksu, niti s razinom antisinaptofizinske aktivnosti, koja odražava sinaptičku gustoću. Kod demencije s Lewyjevim tjelešcima, tremor u mirovanju je rjeđi, asimetrija parkinsonskih simptoma je manje izražena, ali se opaža teža rigidnost nego kod Parkinsonove bolesti.

Liječenje demencija s Lewyjevim tjelešcima.

Demencija s Lewyjevim tjelešcima je progresivni poremećaj s lošom prognozom. Liječenje je općenito podržavajuće. Rivastigmin 1,5 mg oralno prema indikaciji, titriran do 6 mg prema potrebi, može poboljšati kognitivno oštećenje. Drugi inhibitori kolinesteraze također mogu biti korisni. Oko polovica pacijenata reagira na antiparkinsonike za ekstrapiramidne simptome, ali psihijatrijske manifestacije bolesti se pogoršavaju. Ako su potrebni antiparkinsonici, prednost se daje levadopi.

Tradicionalni antipsihotici, čak i u vrlo niskim dozama, dovode do naglog pogoršanja ekstrapiramidnih simptoma te ih je bolje odbiti.

Liječenje parkinsonizma

Antiparkinsonici u bolesnika s demencijom s Lewyjevim tjelešcima često uzrokuju psihotične poremećaje. Ako parkinsonizam ometa život pacijenta, lijekovi levodope mogu se koristiti za njegovu korekciju, ali u prosjeku su manje učinkoviti nego kod Parkinsonove bolesti. Općenito, do danas objavljeni podaci o učinkovitosti antiparkinsonika kod demencije s Lewyjevim tjelešcima nisu dovoljni. Baklofen je također predložen za smanjenje rigidnosti.

Liječenje psihotičnih poremećaja

Farmakoterapija halucinacija i deluzijskih poremećaja u bolesnika s demencijom s Lewyjevim tjelešcima komplicirana je njihovom povećanom osjetljivošću na neuroleptike. Kod demencije s Lewyjevim tjelešcima, liječenje tipičnim neuroleptikom započinje nižom dozom, a zatim se povećava sporije nego kod drugih bolesti. Klozapin se može koristiti za liječenje psihotičnih poremećaja, ali je prilikom uzimanja ovog lijeka potrebno redovito praćenje kliničkih krvnih pretraga. Risperidon je bio koristan u jednoj otvorenoj studiji, ali neučinkovit u drugoj. U jednoj studiji, olanzapin je smanjio težinu psihotičnih poremećaja u bolesnika s demencijom s Lewyjevim tjelešcima, ali je često uzrokovao zbunjenost i pospanost, kao i povećanje simptoma parkinsonizma. Podaci o primjeni drugih atipičnih neuroleptika, posebno kvetiapina, kao i remoksiprida, zotepina, mianserina i ondansetrona u bolesnika s demencijom s Lewyjevim tjelešcima još nisu dostupni u literaturi.

Liječenje depresije

Depresija se razvija kod otprilike polovice pacijenata s Lewyjevom tjelešnom demencijom. Javlja se otprilike pet puta češće kod Lewyjeve tjelešne demencije nego kod Alzheimerove bolesti, ali s istom učestalošću kao i kod Parkinsonove bolesti. Depresija značajno pogoršava stanje pacijenta, povećava smrtnost i posjete zdravstvenim službama, ali, za razliku od mnogih drugih manifestacija Lewyjeve tjelešne demencije, izlječiva je. Liječenje depresije kod pacijenata s demencijom također može poboljšati kognitivne funkcije i smanjiti apatiju.

Farmakoterapija

Izbor antidepresiva temelji se prvenstveno na profilu nuspojava, budući da ne postoje dokazi o superiornosti u učinkovitosti jednog ili drugog lijeka kod pacijenata s demencijom s Lewyjevim tjelešcima s depresijom. Prilikom odabira antidepresiva važno je uzeti u obzir njegovu sposobnost izazivanja antikolinergičkog učinka, interakcije s drugim lijekovima, izazivanja pospanosti i autonomnih poremećaja.

Elektrokonvulzivna terapija

Ne postoje klinička ispitivanja učinkovitosti elektrokonvulzivne terapije (EKT) u liječenju depresije kod pacijenata s demencijom s Lewyjevim tjelešcima. Međutim, pokazalo se da EKT može smanjiti manifestacije depresije i težinu motoričkog oštećenja kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću. EKT se spominje kao jedna od metoda liječenja depresije kod pacijenata s demencijom i u Praktičnim smjernicama za liječenje demencije koje je razvilo Američko udruženje psihijatara. Stoga se EKT može koristiti za liječenje depresije kod pacijenata s demencijom s Lewyjevim tjelešcima. Položaj elektroda, parametri stimulacije i učestalost postupaka trebaju biti odabrani na način da se minimiziraju mogući štetni učinci na kognitivne funkcije.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kolinergički agensi kod demencije s Lewyjevim tjelešcima

Razina kolin acetiltransferaze u neokorteksu pacijenata s demencijom s Lewyjevim tjelešcima niža je nego kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću. Nije iznenađujuće da su inhibitori kolinesteraze kod demencije s Lewyjevim tjelešcima, u prosjeku, učinkovitiji nego kod Alzheimerove bolesti. Posljednjih godina proveden je niz dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja inhibitora kolinesteraze (rivastigmin, donepezil) koja su dokazala njihovu sposobnost poboljšanja pažnje i drugih kognitivnih funkcija, kao i smanjenja težine poremećaja u ponašanju i psihotičnih poremećaja, posebno kod pacijenata s blagom do umjerenom demencijom.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Obećavajući smjerovi za otkrivanje lijekova kod demencije s Lewyjevim tjelešcima

Budući da kognitivni deficit kod demencije s Lewyjevim tjelešcima očito nije povezan samo s Lewyjevim tjelešcima, terapijska intervencija trebala bi biti usmjerena i na druge patološke procese, posebno one koji dovode do stvaranja amiloidnih plakova ili neurofibrilarnih spletova. U vezi s pojavom jedinstvenih kriterija za demenciju s Lewyjevim tjelešcima, postaje moguće provesti klinička ispitivanja onih lijekova koji su razvijeni za liječenje Alzheimerove i Parkinsonove bolesti i potencijalno su sposobni utjecati na progresiju demencije s Lewyjevim tjelešcima. Razvoj lijekova usmjerenih na ispravljanje neurokemijske neravnoteže, antioksidansa, neuroprotektivnih lijekova, lijekova koji inhibiraju proizvodnju amiloida, fosforilaciju tau proteina, stvaranje neurofibrilarnih spletova, sintezu genskih produkata APOE-e4, protuupalnih lijekova, agonista glutamatnih receptora je obećavajući.