Depresija - Lijekovi (antidepresivi)

Farmakološko liječenje depresije

Učinkovitost antidepresiva kod velike depresije dokazana je u brojnim placebom kontroliranim studijama, u kojima su zajedno sudjelovali deseci tisuća pacijenata. U prosjeku su antidepresivi učinkoviti kod 55-65% pacijenata. Tijekom proteklog desetljeća arsenal lijekova za liječenje depresije značajno se proširio. Značajan napredak postignut je u razvoju novih lijekova koji su sigurniji i podnošljiviji.

Pročitajte i: 8 stvari koje trebate znati o antidepresivima

Početkom 20. stoljeća glavni tretman za veliku depresiju bila je terapija "šokom", koja je uključivala davanje inzulina, koji je uzrokovao hipoglikemiju, ili konjskog seruma. Tridesetih godina 20. stoljeća uvedena je elektrokonvulzivna terapija (ECT), što je bio veliki napredak u ovom području. ECT se i danas smatra vrlo učinkovitim i sigurnim tretmanom za veliku depresiju. Uz druge metode, ova se metoda koristi kod teške depresije, depresije s psihotičnim simptomima, miješanih epizoda bipolarnog poremećaja i kada postoji neposredna životna prijetnja zbog suicidalne namjere ili odbijanja jela ili pića.

U 1940-ima i 1950-ima psihostimulansi (npr. D-amfetamin i metilfenidat) korišteni su kao antidepresivi, ali njihova je upotreba bila ograničena nuspojavama. Psihostimulansi se još uvijek koriste kao adjuvansi (za pojačavanje učinka antidepresiva), a ponekad i kao monoterapija kod starijih ili somatski oslabljenih pacijenata, iako njihova učinkovitost nije dokazana u kontroliranim ispitivanjima. Veliki proboj u farmakoterapiji velike depresije dogodio se sredinom 1950-ih, kada je slučajno otkriveno da iproniazid, inhibitor monoaminooksidaze (MAOI) koji se koristi za liječenje tuberkuloze, ima svojstva podizanja raspoloženja. Slična svojstva pronađena su i kod imipramina, koji je razvijen kao alternativa neuroleptiku klorpromazinu. Međutim, pokazalo se da lijek nema antipsihotična svojstva, ali se može koristiti kao antidepresiv. Imipramin je uveden u Sjedinjene Države za liječenje depresije 1988. Tijekom sljedećih nekoliko godina pojavio se niz novih tricikličkih antidepresiva (TCA) koji su imali slične farmakološke i kliničke učinke. Sekundarni amini TCA (poput desipramina, metabolita imipramina, ili nortriptilina, metabolita amitriptilina) bili su sigurniji od tercijarnih amina, ali su i dalje mogli uzrokovati niz ozbiljnih nuspojava. Trazodon je uveden u kliničku praksu 1982. i široko se koristio sve do pojave prvog selektivnog inhibitora ponovne pohrane serotonina, fluoksetina (Prozac), 1988. Fluoksetin je bio prvi SSRI odobren od strane FDA za liječenje depresije. Međutim, pet godina ranije, u Švicarskoj je uveden još jedan SSRI, fluvoksamin (Luvox). SSRI-ji su revolucionirali liječenje velike depresije jer su uzrokovali znatno manje nuspojava i bili su praktičniji za upotrebu, ne zahtijevajući tako dugu titraciju doze kao TCA i MAOI.

Važnost SSRI-a nadišla je medicinsku sferu, postajući sastavni dio američke kulture i postavljajući pitanja o njihovoj upotrebi. Ovi lijekovi povećali su javnu svijest o tome da teške mentalne bolesti imaju biološke korijene te su destigmatizirali psihijatrijsku dijagnozu i potrebu za liječenjem od strane psihijatra. Istodobno, pojavila su se pitanja o tome propisuju li se antidepresivi prekomjerno i istiskuje li terapija lijekovima druge učinkovite tretmane za mentalne poremećaje.

Godine 1993., četiri godine nakon fluoksetina, FDA je odobrila sertralin (Zoloft), a zatim i paroksetin (Paxil), za upotrebu u liječenju velike depresije. FDA je kasnije odobrila upotrebu ova dva lijeka za panični poremećaj i opsesivno-kompulzivni poremećaj (OKP). Fluvoksamin je odobren za upotrebu u Sjedinjenim Državama samo za OKP, ali se koristi i u mnogim zemljama za liječenje depresije. Nešto kasnije, još jedan SSRI, citalopram (cipramil), postao je široko korišten.

Nedavno su u kliničku praksu uvedeni takozvani atipični antidepresivi, koji se po mehanizmu djelovanja razlikuju od SSRI-a. Bupropion (Wellbutrin), monociklički aminoketon, prvi put se pojavio na farmaceutskom tržištu 1989. godine. Međutim, njegov mehanizam djelovanja do danas ostaje nejasan. Venlafaksin (Effexor), dvostruki inhibitor ponovne pohrane (i serotonina i norepinefrina), sličan je po mehanizmu djelovanja TCA-ima, ali za razliku od njih nema niz ozbiljnih nuspojava, uključujući i nedostatak toksičnog učinka na srce. Nefazodon (Serzone), lijek farmakološki srodan trazodonu, slab je inhibitor ponovne pohrane serotonina i norepinefrina i snažan antagonist 5-HT2 receptora. Najnoviji odobreni antidepresiv je mirtazapin (Re-meron), antagonist 5-HT2 i 5-HT3 receptora i agonist alfa 2 adrenergičkih receptora. Mnoge zemlje (ali ne i SAD) koriste reverzibilne inhibitore monoaminooksidaze poput moklobemida, koji, za razliku od tradicionalnih ireverzibilnih MAO inhibitora, ne zahtijevaju dijetalna ograničenja.

Odabir antidepresiva

U nešto više od polovice slučajeva, nakon prve epizode velike depresije, bolest postaje recidivna, ali je nemoguće predvidjeti njezin daljnji tijek na početku depresije.

Prilikom odabira lijeka koji se može propisivati dugi niz godina, potrebno je uzeti u obzir njegovu učinkovitost, nuspojave, moguće interakcije s drugim lijekovima, cijenu lijeka i mehanizam djelovanja. Cilj liječenja je vratiti stanje potpune eutimije, a ne samo ublažiti simptome, što se može smatrati samo djelomičnim terapijskim učinkom. Učinak monoterapije prvim odabranim lijekom može biti nedovoljan za postizanje cilja dugoročno, ali prije prelaska na kombiniranu terapiju treba pokušati pronaći lijek koji bi imao željeni učinak kao monoterapija.

Potencijalne nuspojave antidepresiva stalni su izvor zabrinutosti i za pacijenta i za liječnika. Mnoge od njih mogu se predvidjeti poznavanjem interakcija lijeka s različitim vrstama receptora.

Međutim, ponekad nuspojave imaju pozitivan učinak. Na primjer, kod pacijenta s velikom depresijom i komorbidnim sindromom iritabilnog crijeva, sposobnost antidepresiva da blokira M-kolinergičke receptore imat će blagotvoran učinak, ali kod starijeg pacijenta s demencijom, antikolinergički učinak lijeka pogoršat će kognitivno oštećenje. Ortostatska hipotenzija je opasnija za starije žene s osteoporozom (budući da mogu slomiti kuk ako padnu) nego za mlađe pacijente. Jedan od glavnih problema povezanih s dugotrajnom primjenom TCA je mogućnost debljanja, što može biti značajno. Pacijenti s poteškoćama u usnivanju često su u iskušenju koristiti antidepresiv s jakim sedativnim učinkom, ali treba imati na umu da je to samo jedna manifestacija depresije i stoga se mora liječiti bolest u cjelini, a ne njezini pojedinačni simptomi. Dakle, za pacijenta koji pati od nesanice, takvo liječenje u početku može pomoći, ali zatim, kako depresija slabi, pojavit će se problemi povezani s poteškoćama u buđenju ujutro.

Interakcije lijekova moguće su između antidepresiva i lijekova iz drugih skupina. To se obično događa inhibicijom enzima citokroma P450 koji provode metaboličku razgradnju drugih lijekova i istiskivanjem drugog lijeka iz vezanja na proteine. Interakcije lijekova detaljnije su opisane u nastavku.

Trošak liječenja relevantan je ne samo za pacijente, već i za liječnike i zdravstveni sustav. Generički TCA su puno jeftiniji (po tableti) od antidepresiva nove generacije. Međutim, treba uzeti u obzir da je trošak lijeka samo 4-6% troška ambulantnog liječenja, a korištenje modernijih lijekova koji su sigurniji i osiguravaju veću pridržavanje pacijenata liječenju (suradljivost) u konačnici dovodi do nižih troškova liječenja.

Postoji nekoliko faza liječenja velike depresije. Prema Kupferu (1991.), razlikuju se akutna, kontinuirana i faza održavanja liječenja. Akutna faza je početak liječenja u simptomatskoj fazi bolesti. Uključuje dijagnozu, propisivanje lijekova i titraciju njihove doze. Trajanje ove faze obično se mjeri u tjednima. Čim se postigne značajno poboljšanje ili remisija, započinje kontinuirana faza koja traje 4-9 mjeseci. Epizoda depresije koja se razvije u ovoj fazi smatra se relapsom i obično se procjenjuje kao nastavak iste epizode za koju je liječenje započeto u akutnoj fazi. Do kraja ove faze pacijent je u stanju remisije nakon ove završene depresivne epizode. Terapija održavanja primjenjuje se pacijentima kojima je potrebno kontinuirano liječenje. Njeno trajanje nije ograničeno, cilj je spriječiti razvoj nove epizode. Terapija održavanja indicirana je za rekurentnu veliku depresiju, posebno u slučajevima kada je pacijent već pretrpio tri ili više depresivnih epizoda bilo koje težine ili barem dvije teške epizode. Ako se simptomi pogoršaju tijekom terapije održavanja, smatra se novom epizodom depresije, a ne relapsom stare.

Nomenklatura antidepresiva. Skupine antidepresiva imenuju se prema mehanizmu djelovanja (npr. MAO inhibitori ili SSRI) ili kemijskoj strukturi (npr. TCA ili heterociklički antidepresivi). Učinak većine antidepresiva povezan je s utjecajem na noradrenergički, serotonergički ili dopaminergički sustav. Antidepresivi se razlikuju po intenzitetu inhibicije ponovne pohrane različitih monoamina.

Omjer učinaka antidepresiva na ponovnu pohranu serotonina (5-HT) i norepinefrina (NA), izražen u logaritamskom obliku (prema podacima dobivenim in vitro). Što je stupac dulji, to lijek selektivnije utječe na ponovnu pohranu serotonina; što je stupac kraći, to lijek selektivnije utječe na ponovnu pohranu norepinefrina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Triciklički antidepresivi

Tijekom proteklih trideset godina, učinkovitost tricikličkih antidepresiva više je puta potvrđena u placebo kontroliranim ispitivanjima. Prije pojave antidepresiva novije generacije, triciklički antidepresivi bili su lijekovi izbora, a lijekovi poput imipramina ili amitriptilina i dalje se smatraju "zlatnim standardom" liječenja u mnogim studijama. Pretpostavlja se da je glavni mehanizam djelovanja tricikličkih antidepresiva inhibicija ponovne pohrane norepinefrina presinaptičkim završecima u mozgu, iako lijekovi iz ove skupine također inhibiraju ponovnu pohranu serotonina. Iznimka je klomipramin (Anafranil), koji je potentniji i selektivniji inhibitor ponovne pohrane serotonina od drugih tricikličkih antidepresiva. Klomipramin se u SAD-u koristi uglavnom za liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja, ali se u europskim zemljama već dugi niz godina koristi i kao antidepresiv. Triciklički antidepresivi, koji su sekundarni amini, selektivnije inhibiraju ponovnu pohranu norepinefrina od svojih tercijarnih prekursora. Sugerira se da je inhibicija ponovne pohrane norepinefrina uzrok aktivacije ponašanja i arterijske hipertenzije kod nekih pacijenata koji uzimaju tricikličke antidepresive.

Triciklički antidepresivi su jedina klasa antidepresiva koja pokazuje vezu između razine lijeka u serumu i antidepresivne aktivnosti. Terapijska koncentracija imipramina u plazmi je veća od 200 ng/mL (uključujući imipramin i desipramin). Nasuprot tome, nortriptilin ima terapijski prozor od 50–150 ng/mL; iznad ili ispod tih razina, njegov antidepresivni učinak je smanjen.

Nuspojave tricikličkih antidepresiva mogu ograničiti njihovu upotrebu kod nekih pacijenata. Neke od njih mogu se ublažiti započinjanjem liječenja niskom dozom i postupnim povećanjem. Sedativni učinak obično nestaje dugotrajnom primjenom, dok se ortostatska hipotenzija obično ne poboljšava s vremenom. Treba izbjegavati nagli prekid uzimanja TCA zbog rizika od povratnog učinka uzrokovanog prestankom antikolinergičkog djelovanja, koji se manifestira kao nesanica i proljev. Ozbiljniji problem je što, u usporedbi s mnogim antidepresivima novije generacije, triciklički antidepresivi imaju nizak terapijski indeks i štetne učinke na srce. Predoziranje jednom dozom lijeka u trajanju od 7 do 10 dana može biti fatalno. Kardiotoksičnost kod predoziranja posljedica je blokade brzih natrijevih kanala, što je tipično za antiaritmike tipa 1a.

Liječenje se obično započinje s 25-50 mg/dan amitriptilina, desipramina ili imipramina ili 10-25 mg/dan nortriptilina. U prisutnosti komorbidnog paničnog poremećaja treba se pridržavati donje granice naznačenog raspona doziranja, budući da su takvi pacijenti vrlo osjetljivi na nuspojave. Doza se postupno povećava tijekom 7-14 dana do niže terapijske doze. Nakon 2-3 tjedna moguće je daljnje povećanje doze. Kod djece i osoba starijih od 40 godina, EKG treba napraviti prije propisivanja tricikličkih antidepresiva. Međutim, mnogi kliničari izvode EKG kod svih pacijenata kod kojih se razmatraju triciklički antidepresivi.

Prikupljene su znatne informacije o pristupima doziranju tricikličkih antidepresiva (TCA) u terapiji održavanja i njihovoj učinkovitosti kod rekurentne depresije. Suprotno praksi korištenja relativno visokih doza u akutnoj fazi liječenja i nižih doza u fazi održavanja, studije s TCA pokazuju da dozu koja se pokazala učinkovitom u akutnoj fazi treba naknadno održavati u kontinuiranoj i terapiji održavanja. Dugotrajna terapija TCA pokazala se učinkovitom kod rekurentne depresije. U jednoj studiji odabrani su pacijenti s prosječnim brojem epizoda velike depresije od 4,2, s dvije epizode koje su se pojavile u posljednje 4 godine. Svim ispitanicima propisane su terapijske doze imipramina. Pacijenti s dobrim odgovorom na liječenje randomizirani su. Osamdeset posto pacijenata koji su nastavili uzimati imipramin u početnoj terapijskoj dozi nakon randomizacije nije imalo recidiva tijekom 3 godine. U istoj skupini u kojoj su pacijenti uzimali placebo nakon randomizacije, 90% njih razvilo je recidive ili nove depresivne epizode.

Iako su amoksapin i maprotilin tetraciklički antidepresivi, u mnogočemu su slični TCA-ima. Maprotilin je inhibitor ponovne pohrane norepinefrina. Amoksapin se metabolizira u neuroleptik loksapin, pa može istovremeno utjecati i na afektivne i na psihotične poremećaje. Međutim, budući da je to svojevrsna kombinacija antidepresiva i antipsihotika s fiksnim omjerom njihove aktivnosti, obično nije lijek izbora, budući da je nemoguće individualno prilagoditi dozu metabolita s antipsihotičkim djelovanjem. Osim toga, kod dugotrajnog liječenja amoksapinom postoji rizik od razvoja tardivne diskinezije.

Klomipramin je triciklički antidepresiv s jedinstvenim farmakološkim djelovanjem. Za razliku od drugih tricikličkih antidepresiva, klomipramin je selektivniji inhibitor ponovne pohrane serotonina (otprilike 5 puta potentniji od norepinefrina). Mnogi ga smatraju "mješovitim inhibitorom ponovne pohrane" koji ima neke prednosti u liječenju najtežih slučajeva depresije. Međutim, ne dijele svi ovo mišljenje. Istraživačka skupina za antidepresive na Sveučilištu u Danskoj usporedila je učinkovitost klomipramina s onom paroksetina ili citaloprama u dvije različite studije. Prema rezultatima tih studija, klomipramin, miješani inhibitor ponovne pohrane, bio je superiorniji u odnosu na oba SSRI-a. U drugoj studiji, koja je uspoređivala učinkovitost imipramina i paroksetina, nisu pronađene značajne razlike, iako je prosječna doza imipramina (150 mg/dan) možda bila preniska. Usporedba učinkovitosti fluoksetina i imipramina u bolnici nije otkrila razlike.

Triciklički antidepresivi imaju neke prednosti u odnosu na antidepresive novije generacije, uključujući dobro dokazanu učinkovitost, više od 35 godina upotrebe, nižu cijenu po tableti i mogućnost uzimanja lijeka jednom dnevno. Međutim, značajno su inferiorniji zbog nuspojava i relativno niske sigurnosti. Triciklički antidepresivi i dalje igraju važnu ulogu u liječenju velike depresije, iako više nisu lijekovi prve linije.

Inhibitori monoaminooksidaze

U Sjedinjenim Državama trenutno se koriste uglavnom ireverzibilni neselektivni MAO inhibitori, koji blokiraju i MAO-A i MAO-B. U drugim zemljama koriste se reverzibilni i selektivniji lijekovi poput moklobemida. Budući da ovi lijekovi selektivno djeluju samo na jednu izoformu enzima, njihova upotreba ne zahtijeva dijetalna ograničenja, koja su bila potrebna pri korištenju ranijih lijekova u ovoj skupini. MAO inhibitori su trenutno na američkom farmaceutskom tržištu zastupljeni s tri lijeka: fenelzinom (Nardil), tranilciprominom (Parnate) i izokarboksazidom (Marplan). Svi oni inhibiraju MAO-A, koji metabolizira norepinefrin, serotonin i adrenalin, te MAO-B, koji metabolizira feniletilamin, feniletanolamin, tiramin i benzilamin. Dopamin je supstrat za obje izoforme enzima, ali u središnjem živčanom sustavu metabolizira ga prvenstveno MAO-B.

Terapijski učinak MAO inhibitora proporcionalan je njihovoj sposobnosti inhibiranja MAO aktivnosti trombocita. Terapijska doza fenelzina obično je 45-90 mg/dan, tranilcipromina - 10-30 mg/dan, izokarboksazida - 30-50 mg/dan. Liječenje fenelzinom često se započinje dozom od 15 mg/dan tijekom 2-4 dana, zatim se povećava na 30 mg/dan, a potom se dodaje za 15 mg svaki tjedan. Liječenje tranilciprominom obično se započinje dozom od 10 mg/dan tijekom 2-4 dana, zatim se povećava na 20 mg/dan, a nakon 7 dana doza se može dodatno povećati. Početna doza izokarboksazida obično je 10 mg/dan, a zatim se povećava na 30-50 mg/dan.

Nuspojave MAO inhibitora uključuju ortostatsku hipotenziju, pospanost, nesanicu, edem, tahikardiju, palpitacije, seksualnu disfunkciju i debljanje. Debljanje i edem su izraženiji kod fenelzina, MAO inhibitora iz hidrazinske skupine, nego kod tranilcipromina. Za korekciju ortostatske hipotenzije preporučuje se povećanje unosa vode i soli, nošenje elastičnih čarapa te propisivanje fludrohidrokortizona (florinef) ili malih doza kofeina.

Zbog mogućnosti neželjenih interakcija s hranom koja sadrži tiramin i nekim lijekovima protiv prehlade, MAO inhibitori nisu lijekovi izbora za depresiju. Prilikom uzimanja MAO inhibitora treba izbjegavati hranu bogatu tiraminom. Stoga su hrana koja odležava i fermentira dulje vrijeme (npr. mnogi sirevi, dimljena hrana, kiseli krastavci, kvasac te mnoga vina i piva), većina lijekova protiv prehlade, dekstrometorfan, meperidin i epinefrin, koji se često koriste s lokalnim anesteticima, kontraindicirani. Neki pacijenti mogu prekršiti dijetu bez ozbiljnih posljedica, ali treba ih podsjetiti da sadržaj tiramina čak i u jednom komadu sira može uvelike varirati te da moguće posljedice uključuju povećan rizik od moždanog udara i infarkta miokarda. Mnogi kliničari pacijentima unaprijed propisuju nifedipin (10 mg) ili klorpromazin (100 mg), koje pacijent treba uzeti kada se pojavi jaka glavobolja, a zatim odmah potražiti liječničku pomoć.

MAO inhibitori su učinkoviti antidepresivi. Njihova učinkovitost je dokazana kod velike depresije, depresije s atipičnim simptomima, depresije kod bipolarnog poremećaja i dva anksiozna poremećaja - paničnog poremećaja i socijalne fobije.

Trazodon. Trazodon je triazolopiridin i razlikuje se od drugih antidepresiva po svojim kemijskim svojstvima i mehanizmu djelovanja. Za razliku od TCA, trazodon praktički nema antikolinergička ili antiaritmička svojstva, što ga čini atraktivnim za liječenje depresije. Za liječenje depresije obično su potrebne doze od 400-600 mg/dan, ali pri uzimanju ove doze mnogi pacijenti doživljavaju tešku ortostatsku hipotenziju i sedaciju, što ograničava upotrebu lijeka. Liječenje obično započinje dozom od 50-150 mg/dan, zatim se povećava na 400-600 mg/dan (dnevna doza se dijeli u nekoliko doza).

Rijetka, ali ozbiljna nuspojava je prijapizam, koji se javlja u prosjeku kod 1 od 6000 muškaraca. Bilo koja manifestacija erektilne disfunkcije, poput erekcije koja traje predugo ili se javlja u neprikladnoj situaciji, treba odmah pregledati. Trenutno se, s obzirom na svoja sedativna svojstva, trazodon često koristi u kombinaciji sa SSRI-ima za upornu nesanicu. U tu svrhu obično se propisuje 25-100 mg trazodona 30-60 minuta prije spavanja.

Bupropion. Bupropion je spoj iz skupine aminoketona, slab je inhibitor ponovne pohrane dopamina i norepinefrina, ali ne utječe na ponovnu pohranu serotonina. Obično se uzima tri puta dnevno ili dva puta dnevno kada se koristi nedavno uvedeni oblik s produljenim oslobađanjem. Za razliku od drugih antidepresiva, posebno SSRI-ja, bupropion ne utječe na seksualnu funkciju, što je njegova velika prednost. Osim toga, bupropion nema antikolinergički učinak, a debljanje je vrlo rijetko prilikom uzimanja. Postoje dokazi da bupropion rjeđe izaziva prijelaz iz depresije u maniju kod pacijenata s bipolarnim poremećajem.

Bupropion je povučen s američkog farmaceutskog tržišta nakon nekoliko slučajeva epileptičkih napadaja kod pacijenata s bulimijom koji su uzimali lijek. Pri uzimanju standardnog oblika bupropiona u dozi koja ne prelazi 450 mg/dan, vjerojatnost razvoja napadaja iznosi 0,33-0,44% (za usporedbu: pri uzimanju 100 mg/dan TCA, iznosi 0,1%, a pri uzimanju 200 mg/dan TCA - 0,6-0,9%). Liječenje standardnim oblikom bupropiona započinje dozom od 75-100 mg/dan, zatim se povećava na 150-450 mg/dan. Kako bi se smanjio rizik od napadaja pri korištenju standardnog oblika bupropiona, preporučuje se uzimanje više od 150 mg odjednom, dok bi razmak između doza trebao biti najmanje 4 sata. Oblik s produljenim oslobađanjem obično se propisuje u dozi od 150 mg dva puta dnevno. Rizik od napadaja je manji kod ovog oblika, moguće zbog niže vršne koncentracije lijeka. Bupropion je nedavno odobren od strane FDA za liječenje ovisnosti o nikotinu i sada se prodaje pod trgovačkim nazivom Zyban.

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja

Trenutno se koristi pet lijekova iz skupine SSRI-a: fluoksetin, sertralin, paroksetin, fluvoksamin i citalopram. Svi su učinkoviti u liječenju velike depresije. Neki su se također pokazali učinkovitima kod distimije, velike depresivne epizode bipolarnog poremećaja, disforičnog poremećaja kasne lutealne faze (predmenstrualni sindrom), paničnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja i socijalne fobije. Smatra se da svi djeluju inhibiranjem ponovnog preuzimanja serotonina presinaptičkim terminalima. Iako svi SSRI-i imaju više sličnosti nego razlika i čini se da imaju isti mehanizam djelovanja, razlikuju se po nuspojavama, interakcijama lijekova i farmakokinetici. Nedostatak učinka jednog antidepresiva u ovoj skupini ne isključuje učinkovitost drugog. Međutim, mnoge smjernice preporučuju prelazak na antidepresiv iz druge farmakološke skupine u slučaju neuspjeha.

Fluoksetin. Fluoksetin je jedan od najčešće korištenih antidepresiva danas. Njegovo uvođenje 1988. godine dovelo je do značajnih promjena u praksi liječenja depresije. Fluoksetin je trenutno odobren za upotrebu kod velike depresije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja i bulimije. Osim toga, prema kontroliranim studijama, učinkovit je kod niza drugih afektivnih i anksioznih poremećaja, uključujući disforični poremećaj kasne lutealne faze (predmenstrualni sindrom) i panični poremećaj.

Za razliku od tricikličkih antidepresiva (TCA), koji imaju prilično strmu krivulju doze i učinka za depresiju, fluoksetin ima ravnu krivulju doze i učinka u rasponu od 5 do 80 mg/dan. Određene poteškoće u tumačenju ovog odnosa povezane su s dugim razdobljem polueliminacije fluoksetina i njegovog primarnog metabolita norfluoksetina, koji je također sposoban inhibirati ponovnu pohranu serotonina. Za fluoksetin to je 1-3 dana (na početku liječenja) i 4-6 dana (uz dugotrajnu primjenu). Razdoblje polueliminacije norfluoksetina, bez obzira na trajanje primjene, iznosi 4-16 dana.

Placebo kontrolirana ispitivanja i komparativne studije s drugim antidepresivima, u koje je bilo uključeno tisuće pacijenata s depresijom, dosljedno su pokazale prednosti fluoksetina. Fluoksetin ne uzrokuje nuspojave iz kardiovaskularnog sustava, pa je sigurniji od tricikličkih antidepresiva (TCA). Fluoksetin nema klinički značajan učinak na M-kolinergičke receptore, histaminske H1 receptore, alfa1-adrenergičke receptore, kao ni na serotoninske 5-HT1 i 5-HT2 receptore, što objašnjava povoljniji spektar nuspojava u usporedbi s TCA. Najčešće nuspojave fluoksetina uključuju glavobolju, razdražljivost, nesanicu, pospanost, anksioznost i tremor. Akatizija (osjećaj unutarnjeg nemira koji se smanjuje s motoričkom aktivnošću) i distonija, koje se često javljaju pri uzimanju neuroleptika, rijetke su. Nuspojave iz gastrointestinalnog trakta su česte: mučnina, proljev, suha usta, anoreksija, dispepsija. Nakon što je lijek uveden u praksu, pokazalo se da ne uzrokuje mučninu tako često kao što je zabilježeno u registracijskim studijama. Osim toga, mučnina se može smanjiti ako se lijek uzima tijekom ili nakon obroka, a početna doza se smanji kod pacijenata koji su na njega posebno osjetljivi. U pravilu, mučnina je prolazna.

Naprotiv, učestalost seksualne disfunkcije u registracijskim studijama bila je niža nego što se pokazala u praksi. To može biti posljedica činjenice da u ranim studijama pacijenti nisu bili pitani o takvim poremećajima. SSRI-ji mogu uzrokovati odgođeni nastup orgazma ili anorgazmije, smanjen libido. Predložene su različite mjere za ispravljanje ove nuspojave: smanjenje doze, prekid uzimanja lijekova (za lijekove s relativno kratkim poluživotom) i dodatna primjena buspirona, johimbina, amantadina, ciproheptadina ili bupropiona.

Preporučena početna doza fluoksetina je 20 mg/dan, iako pacijenti koji su preosjetljivi na njegove nuspojave mogu započeti s nižom dozom. Kod mnogih pacijenata s depresijom ili distimijom, doza od 20 mg/dan vraća eutimiju, ali drugim pacijentima su potrebne veće doze. Dozu treba titrirati vrlo sporo, budući da se stanje dinamičke ravnoteže nakon svakog povećanja doze uspostavlja nakon 40-80 dana. Ako se antidepresivni učinak smanji tijekom dugotrajne terapije SSRI-jem, često se može pojačati povećanjem ili smanjenjem doze. Za liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja često su potrebne veće doze fluoksetina nego za veliku depresiju.

Sertralin. Bio je drugi SSRI koji se koristio u Sjedinjenim Državama za liječenje depresije. Također je odobren za liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja i paničnog poremećaja. Sertralin se ne metabolizira u aktivne spojeve s terapijskim učincima.

U brojnim kliničkim ispitivanjima dokazano je da je sertralin učinkovit kod velike depresije. Mala studija otkrila je da je sertralin učinkovitiji od fluvoksamina u sprječavanju ponovljenih epizoda depresije. Veća studija otkrila je da je sertralin u prosječnoj dozi od 139,6 ± 58,5 mg/dan ekvivalentan imipraminu u dozi od 198,8 ± 91,2 mg/dan u liječenju distimije.

Najčešće nuspojave sertralina su gastrointestinalne tegobe poput mučnine, proljeva i dispepsije. Osim toga, često uzrokuje tremor, vrtoglavicu, nesanicu, pospanost, znojenje, suha usta i seksualnu disfunkciju.

Preporučuje se započeti liječenje dozom od 50 mg/dan. Međutim, mnogi pacijenti bolje podnose nižu početnu dozu: 25 mg/dan tijekom 4 dana, zatim 50 mg/dan tijekom 5 dana, a potom 100 mg/dan. U kontroliranoj, slijepoj studiji s fleksibilnom dozom u bolesnika s depresijom, prosječna učinkovita doza premašila je 100 mg/dan, pri čemu je mnogim pacijentima bila potrebna doza u rasponu od 100 do 200 mg/dan.

Paroksetin. U SAD-u se koristi za liječenje depresije od 1993. Kasnije su registrirane i druge indikacije: opsesivno-kompulzivni i panični poremećaji. Učinkovitost paroksetina kod velike depresije uvjerljivo je dokazana u nizu dvostruko slijepih, placebom kontroliranih studija. Usporedba učinkovitosti različitih doza kod velike depresije pokazala je da paroksetin ima ravnu krivulju doze i učinka - u rasponu doza od 20 do 50 mg/dan. Međutim, kod nekih pacijenata povećanje doze dovodi do povećanja učinka. Komparativne studije kod ambulantnih pacijenata pokazale su da paroksetin nije inferioran u učinkovitosti u odnosu na imipramin, klomipramin, nefazodon i fluoksetin. Dvije komparativne studije provedene u bolničkom okruženju pokazale su da paroksetin nije inferioran u učinkovitosti u odnosu na imipramin i amitriptilin. Međutim, u drugoj komparativnoj studiji provedenoj u bolničkom okruženju, paroksetin je bio inferioran u učinkovitosti u odnosu na klomipramin. U svim komparativnim studijama paroksetin je uzrokovao manje nuspojava od tricikličkih antidepresiva (TCA). U 12-mjesečnoj studiji, produljeni učinak paroksetina bio je usporediv s učinkom imipramina, ali triciklički antidepresivi (TCA) imali su dvostruko veći broj odustajanja od terapije zbog nepodnošljivih nuspojava nego paroksetin.

Najčešće nuspojave paroksetina su mučnina, suha usta, glavobolja, astenija, zatvor, vrtoglavica, nesanica, proljev i seksualna disfunkcija. Treba napomenuti da je glavobolja bila vrlo česta i kod pacijenata koji su uzimali placebo. Kao i kod drugih SSRI-a, mučnina tijekom liječenja paroksetinom može se smanjiti uzimanjem lijeka tijekom ili nakon obroka. Kod većine pacijenata mučnina je prolazna. Preporučena početna doza paroksetina je 20 mg/dan. Kod pacijenata koji su posebno osjetljivi na njegove nuspojave, bolje je započeti liječenje nižom dozom od 10 mg/dan, a nakon 4 dana može se povećati na 20 mg/dan. Kontrolirana klinička ispitivanja pokazala su da je minimalna učinkovita doza 20 mg/dan. Ako je potrebna veća doza, povećava se u intervalima od 1 tjedna.

Fluvoksamin. U Sjedinjenim Državama se koristi za liječenje opsesivno-kompulzivnog poremećaja. Ali kao i drugi SSRI-ji, fluvoksamin je također učinkovit kod velike depresije. Terapijska doza obično se kreće od 100 do 250 mg/dan.

Venlafaksin. Inhibira ponovni unos i serotonina i norepinefrina. Prema nekim podacima, disfunkcija i noradrenergičkog i serotonergičkog sustava važna je u patogenezi depresije. Venlafaksin utječe na oba ova sustava, ali je lišen nuspojava karakterističnih za TCA i ne zahtijeva ograničenja u uzimanju drugih lijekova i prehrani, kao što to čine MAO inhibitori. U tom smislu, venlafaksin ima niz jedinstvenih svojstava koja ga razlikuju od drugih antidepresiva. Za razliku od SSRI-a, pri liječenju depresije venlafaksinom, krivulja doze i učinka je linearna, kao i kod TCA.

Ambulantna ispitivanja pokazala su da je venlafaksin jednako učinkovit kao imipramin i trazodon. Klinička studija provedena u bolničkom okruženju pokazala je da je venlafaksin (u prosječnoj dozi od 200 mg/dan) bio učinkovitiji od fluoksetina (u prosječnoj dozi od 40 mg/dan) nakon 4 i 6 tjedana terapije. Jedna studija pokazala je da venlafaksin može biti koristan kod depresije otporne na liječenje. U ovoj studiji, depresija se smatrala otpornom na liječenje ako je:

1. tri različita antidepresiva, čije je djelovanje pojačano adjuvansima, ili
2. EKT i dva različita antidepresiva s adjuvansima. U 12. tjednu terapije venlafaksinom, približno 20% pacijenata pokazalo je ili potpuni odgovor (rezultat Hamiltonove ljestvice za ocjenjivanje depresije < 9) ili djelomični odgovor (smanjenje rezultata Hamiltonove ljestvice za ocjenjivanje depresije za najmanje 50%).

Spektar nuspojava venlafaksina sličan je onome kod SSRI-a, a najčešće su astenija, znojenje, mučnina, zatvor, anoreksija, povraćanje, pospanost, suha usta, vrtoglavica, razdražljivost, anksioznost, tremor, poremećaj akomodacije, poremećaj ejakulacije/orgazma i smanjena potencija kod muškaraca. Kliničko iskustvo s lijekom pokazalo je da se seksualna disfunkcija može pojaviti i kod žena. Mnoge od ovih nuspojava, posebno mučnina, mogu se smanjiti započinjanjem liječenja nižom dozom od preporučene u uputama za lijek. Mnogi pacijenti dobro podnose venlafaksin ako je početna doza 18,75 mg (polovica tablete od 37,5 mg) dva puta dnevno. Nakon 6 dana doza se povećava na 37,5 mg dva puta dnevno. Učinkovita doza venlafaksina kreće se od 75 do 375 mg/dan.

Oblik venlafaksina s produljenim oslobađanjem (effexor XR) sada je dostupan u obliku kapsula koje sadrže 37,5 mg, 75 mg i 150 mg aktivne tvari. Liječenje ovim lijekom započinje dozom od 37,5 mg/dan, koja se nakon tjedan dana povećava na 75 mg/dan. Učinkoviti raspon doze u ovom slučaju vjerojatno je isti kao i kod redovnog oblika venlafaksina, iako je venlafaksin XR testiran u kliničkim ispitivanjima u dozama do 225 mg/dan. Oblik s produljenim oslobađanjem uzrokuje manje nuspojava od redovnog oblika venlafaksina.

Nefazodon (Serzone) je antidepresiv sličan trazodonu po svojoj kemijskoj strukturi. Nefazodon je slab inhibitor ponovne pohrane serotonina i norepinefrina te antagonist serotonin 5-HT2 receptora. Osim toga, nefazodon blokira alfa1-adrenergičke receptore, uzrokujući time ortostatsku hipotenziju. Očito je da nefazodon nema klinički značajan učinak na alfa1- i beta-adrenergičke receptore, M-kolinergičke receptore, 5-HT1A receptore, dopaminske receptore i GABA receptore. Nefazodon se metabolizira u niz aktivnih spojeva, uključujući hidroksinefazodon (koji je po svojim farmakološkim svojstvima sličan matičnom spoju), metaklorofenilpiperazin (mCPP), koji je agonist 5-HT, β- i 5-HT1C receptora te antagonist 5-HT2- i 5-HT3 receptora, te metabolit triazolediona, čija svojstva nisu dobro shvaćena. Koncentracije nefazodona u plazmi postižu stabilno stanje unutar 4-5 dana, pri čemu se nefazodon i hidroksinefazodon akumuliraju do koncentracija 2-4 puta većih od onih uočenih nakon jedne doze lijeka. Uzimanje nefazodona s hranom usporava njegovu apsorpciju, što rezultira smanjenjem vršnih koncentracija u plazmi za 20%.

U Sjedinjenim Američkim Državama, nefazodon je dobio odobrenje FDA kao lijek za liječenje velike depresije. Njegova učinkovitost kod velike depresije dokazana je u placebo kontroliranim studijama. Prosječna terapijska doza za liječenje velike depresije je 400-600 mg/dan, podijeljena u dvije doze. Ambulantno liječenje preporučuje se započeti dozom od 50 mg 2 puta dnevno, a zatim se povećava svakih 4-7 dana.

Najčešće nuspojave nefazodona uključuju: pospanost, suha usta, mučninu, vrtoglavicu, zatvor, asteniju, konfuziju i poremećaj akomodacije.

Nefazodon inhibira aktivnost citokroma P450 3A i može stupiti u interakciju s lijekovima koji su supstrati ovog enzima. Osim toga, stupa u interakciju s onim lijekovima koji se vežu na proteine plazme. Stoga proizvođači ne preporučuju kombiniranje nefazodona s terfenadinom (seldan), astemizolom (gismanal), cisapridom (propulsid). Kada se uzima istodobno s digoksinom kod mladih muškaraca, nefazodon povećava svoju maksimalnu i minimalnu koncentraciju za 29 odnosno 27%, dok se površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) povećava za 15%. Triazol (halcion) i alprazolam (xanax) treba kombinirati s nefazodonom s oprezom, jer inhibiraju metabolizam benzodiazepina. MAO inhibitori se ne mogu kombinirati s nefazodonom. Prilikom prelaska s MAO inhibitora na nefazodon (ili obrnuto) potrebno je prilično dugo razdoblje ispiranja. Nefazodon je dostupan u tabletama od 100 mg, 150 mg, 200 mg i 250 mg.

Mirtazapin (Remeron) je tetraciklički antidepresiv s piperazin-azepinskom strukturom. Terapijski učinak mirtazapina objašnjava se pojačanjem noradrenergičke i serotonergičke transmisije u središnjem živčanom sustavu. U jednom eksperimentu je pokazano da mirtazapin blokira alfa1-adrenergičke receptore, što dovodi do povećanja oslobađanja norepinefrina i serotonina iz živčanih završetaka. Osim toga, mirtazapin je antagonist 5-HT2- i 5-HT3-receptora, ali ne djeluje na 5-HT1A- i 5-HT1B-receptore. Blokada histaminskih H1-receptora vjerojatno je uzrok izraženog sedativnog učinka koji se javlja pri uzimanju nižih doza lijeka. Ortostatska hipotenzija se opaža relativno rijetko i može biti posljedica umjerenog alfa-adrenergičkog blokirajućeg učinka lijeka na periferiji.

Vršne koncentracije mirtazapina u plazmi postižu se 2-4 sata nakon primjene. Poluvrijeme eliminacije je 20-40 sati. Mirtazapin se metabolizira demetilacijom i hidroksilacijom nakon čega slijedi konjugacija glukuronida. Hidroksilacija se odvija putem izoenzima citokroma P450 1A2 i 2D6, dok izoenzim 3A katalizira stvaranje N-desmetil i N-oksid metabolita. Postoji linearni odnos između doze i koncentracije lijeka u plazmi u rasponu doza od 15 do 80 mg/dan. Srednje poluvrijeme eliminacije mirtazapina dulje je kod žena (37 sati) nego kod muškaraca (26 sati), iako klinički značaj ove razlike nije utvrđen.

Učinkovitost mirtazapina kod velike depresije dokazana je u četiri placebom kontrolirane studije na odraslim ambulantnim pacijentima. Prosječna učinkovita doza u tim studijama kretala se od 21 do 32 mg/dan. Najčešći štetni učinci mirtazapina uključuju pospanost, povećan apetit, debljanje i vrtoglavicu. Petnaest posto pacijenata koji su uzimali mirtazapin iskusilo je porast kolesterola za više od 20% nakon obroka (u usporedbi s normalnom vrijednošću). U registracijskim studijama, dva od 2796 pacijenata razvila su agranulocitozu, a treći pacijent neutropeniju. Mirtazapin se ne smije kombinirati s MAO inhibitorima, a pri prelasku s njega na MAO inhibitore (ili obrnuto) potrebno je prilično dugo razdoblje ispiranja. Nema podataka o klinički značajnim interakcijama mirtazapina sa sustavom citokroma P450, a to pitanje nije dovoljno proučeno.

Mirtazapin je dostupan u tabletama od 15 mg i 30 mg. Početna doza je obično 15 mg/dan, a zatim se povećava svakih 7-14 dana. Ako se pri dozi od 7,5-15 mg/dan primijeti pospanost, ona često prolazi nakon povećanja doze na 30-45 mg/dan. Kod starijih osoba, kao i u slučajevima bolesti jetre i bubrega, dozu mirtazapina treba smanjiti.

Farmakokinetika i interakcije lijekova

Antidepresivi nove generacije značajno se razlikuju u trajanju razdoblja polueliminacije (varira od nekoliko sati do nekoliko dana) i stupnju vezanja na proteine plazme.

Mogućnost interakcija lijekova između antidepresiva nove generacije i drugih lijekova privlači sve veću pozornost. Međutim, još uvijek nema dovoljno informacija o kliničkom značaju i učestalosti interakcija između ovih lijekova. Dvije vrste interakcija lijekova posebno su česte kod antidepresiva: istiskivanje drugih lijekova iz vezanja na proteine plazme i inhibicija citokroma P450. Indukcija enzima citokroma P450 antidepresivima je rjeđa. U plazmi se lijekovi nespecifično vežu prvenstveno na albumin ili kisele alfa1-glikoproteine. Kada se tvar istisne iz vezanja na proteine, koncentracija aktivnog lijeka se povećava, što može dovesti do povećanog učinka pri istoj dozi. Postoji još više podataka o interakcijama lijekova koje nastaju inhibicijom enzima citokroma P450.

Interakcije lijekova treba uzeti u obzir kada se terapijski ili štetni učinci pojave pri nižoj od uobičajene doze. Neke interakcije lijekova nisu klinički evidentne i prolaze nezapaženo sve dok ne uzrokuju ozbiljne komplikacije. U konačnici, farmakokinetičke interakcije dovode do farmakodinamičkih rezultata.

Klinički značaj inhibicije citokroma P450 ovisi o nizu čimbenika. Čimbenici rizika za interakcije lijekova uključuju uzimanje velikog broja različitih lijekova, oštećenu funkciju bubrega i jetre te dob. Čimbenici rizika također uključuju uzimanje aktivnih inhibitora citokroma P450 poput kinidina i ketokonazola. Svijest o mogućim interakcijama lijekova i njihovo pažljivo praćenje optimalna je taktika za poboljšanje ishoda liječenja i smanjenje vjerojatnosti nuspojava.