Ehlers-Danlosov sindrom: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Ehlers-Danlosov sindrom (EDS; Q79.6) je genetski heterogena bolest uzrokovana različitim mutacijama u genima kolagena ili u genima odgovornim za sintezu enzima uključenih u sazrijevanje kolagenih vlakana.

Epidemiologija

Prava prevalencija nije poznata zbog teškoće provjere i velikog broja blažih oblika. Prevalencija cEDS-a procijenjena je na 1:20 000 [Byers 2001]. Međutim, vjerojatno je da neke osobe s blažim manifestacijama bolesti, prethodno klasificirane kao EDS tip II, ne traže liječničku pomoć i stoga ostaju neotkrivene.

Uzroci Ehlers-Danlosov sindrom

Ehlers-Danlosov sindrom je skupina poremećaja vezivnog tkiva koji se razlikuju po obrascima nasljeđivanja, kliničkim značajkama i biokemijskim defektima. U većini slučajeva nasljeđuje se autosomno dominantno i prati ga smanjenje količine ili promjena strukture kolagena. Opisana je veza između nedostatka proteina Tenascin-X i rizika od razvoja Ehlers-Danlosovog sindroma. [ 1 ]

Postoje dva glavna načina nasljeđivanja Ehlers-Danlosovog sindroma:

1. autosomno dominantno nasljeđivanje (hipermobilnost, klasični i vaskularni EDS) - defektni gen koji uzrokuje EDS prenosi se s jednog roditelja, a svako njihovo dijete ima 50%-tni rizik od razvoja stanja
2. autosomno recesivno nasljeđivanje (kifoskoliotični EDS) - defektni gen se nasljeđuje od oba roditelja, a rizik od razvoja ove bolesti kod svakog od njihove djece je 25%

Osoba s Ehlers-Danlosovim sindromom može prenijeti samo jednu vrstu sindroma svojoj djeci.

Na primjer, djeca osobe s hipermobilnim EDS-om ne mogu naslijediti vaskularni EDS.

Ozbiljnost stanja može varirati unutar obitelji.[ 2 ]

Patogeneza

Proučavanje ovih bolesti pružilo je nove uvide u molekularnu patogenezu EDS-a, implicirajući genetske defekte u biosintezi drugih molekula izvanstanične matrice (ECM) poput proteoglikana i tenascina-X ili genetske defekte u lučenju i sastavljanju ECM proteina. [ 3 ] Mutacije u kolagenu tipa III (EDS IV) identificirane su u vaskularnom tipu EDS-a (Kuivaniemi i sur. 1997.). Strukturne mutacije koje utječu na cijepanje prokolagena I N-proteinazom pronađene su u rijetkim varijantama EDS-a (EDS VII A i B) (Byers i sur. 1997.). [ 4 ]

Trenutno se procjenjuje da otprilike 50% pacijenata s kliničkom dijagnozom klasičnog Ehlers-Danlosovog sindroma ima mutacije u genima COL5A1 i COL5A2, koji kodiraju α1 i α2 lance kolagena tipa V.[ 5 ]

Simptomi Ehlers-Danlosov sindrom

Karakterizira ga hiperelastičnost kože, potkožne sferule, hiperekstenzija zglobova, laka ranjivost tkiva i hemoragični sindrom. [ 6 ]

Koža je krhka, što se očituje prisutnošću ožiljaka i rana nakon relativno manjih trauma, posebno točaka pritiska (koljena, laktovi) i područja sklonih traumama (potkoljenica, čelo, brada). Cijeljenje rana je slabo. Ožiljci postaju široki, s izgledom "cigarete" (papirusa).

Druge dermatološke značajke kod cEDS-a:

• Moluskoidni pseudotumori.
• Potkožne sferoide.
• Piezogene papule: male, bolne, reverzibilne hernijacije temeljnih masnih globula kroz fasciju u dermis, kao što su na medijalnoj i lateralnoj strani stopala pri stajanju.
• Elastoza perforans serpiginosa: rijetka kožna bolest nepoznate etiologije koju karakteriziraju crveni ili eritematozni keratotski papuli, od kojih se neke šire prema van u serpiginoznom ili lučno oblikovanom obliku, ostavljajući blago atrofične lezije.
• Akrocijanoza: Bezbolno stanje uzrokovano sužavanjem ili stezanjem malih krvnih žila u koži (uglavnom na rukama), zbog čega zahvaćena područja postaju plava, hladna i znojna; može se pojaviti lokalni otok.
• Zimica: Ozljede od hladnoće karakterizirane crvenom, otečenom kožom koja je osjetljiva i vruća na dodir te može svrbjeti; mogu se razviti za manje od dva sata na koži izloženoj hladnoći.

Manifestacije generalizirane rastezljivosti i krhkosti tkiva uočavaju se u mnogim organima:

• Cervikalna insuficijencija tijekom trudnoće.
• Inguinalna i umbilikalna kila.
• Hijatalna i postoperativna hernija.
• Ponavljanje rektalnog prolapsa u ranom djetinjstvu.

Zglobovi

• Mogu se pojaviti komplikacije hipermobilnosti zglobova, uključujući dislokacije ramena, patele, prstiju, kuka, radijusa i ključne kosti, koje su obično spontane ili ih pogođena osoba lako liječi. Neke osobe s cEDS-om mogu osjećati kroničnu bol u zglobovima i udovima unatoč normalnim skeletnim rendgenskim snimkama.

Druge značajke uključuju hipotoniju s usporenim motoričkim razvojem, umor i grčeve mišića te lako nastajanje modrica. Prolaps mitralne valvule može biti rijedak.

Obrasci

Ehlers-Danlosovi sindromi obuhvaćaju heterogenu skupinu poremećaja karakteriziranih krhkošću mekog vezivnog tkiva i raširenim manifestacijama na koži, ligamentima i zglobovima, krvnim žilama i unutarnjim organima. Klinički spektar kreće se od blage kožne i zglobne hiperlaksnosti do teškog tjelesnog invaliditeta i životno opasnih vaskularnih komplikacija.

U početku je 11 oblika Ehlers-Danlosovog sindroma nazvano rimskim brojevima kako bi se označili tipovi (tip I, tip II itd.). Godine 1997. istraživači su predložili jednostavniju klasifikaciju (Villefrancheova nomenklatura) koja je smanjila broj tipova na šest i dala im opisna imena na temelju njihovih glavnih karakteristika.[ 7 ]

Trenutna Villefrancheova klasifikacija prepoznaje šest podtipova, od kojih je većina povezana s mutacijama u jednom od gena koji kodiraju fibrilarne proteine kolagena ili enzime uključene u posttranslacijsku modifikaciju tih proteina.[ 8 ]

1. Tip I Klasični tip (OMIM 606408)
2. Tip II Klasični tip, Ehlers-Danlosov sindrom s nedostatkom tenascina X
3. Tip III hipermobilnosti
4. Tip VIA, tip VIB Vaskularni tip (OMIM 225320)
5. Tipovi VIIA i VIIB Tip artrohalazije (OMIM 130060, 617821), Tip VIIC Dermatosparaxis (OMIM 225410), Progeroidni tip
6. Tip VIII parodontitisa, Ehlers-Danlosova varijanta s periventrikularnom heterotopijom

Utvrđivanje ispravnog EDS podtipa ima važne implikacije za genetsko savjetovanje i liječenje, a potkrijepljeno je specifičnim biokemijskim i molekularnim studijama.[ 9 ]

Dijagnostika Ehlers-Danlosov sindrom

Opseg pregleda određen je prisutnošću vodećih kliničkih znakova bolesti. Genealoška istraživanja i molekularno-genetske dijagnostičke metode imaju značajnu važnost.

Za dijagnosticiranje Ehlers-Danlosovog sindroma moraju biti ispunjeni sljedeći uvjeti.

• Za kliničku dijagnozu mora biti prisutan barem jedan glavni kriterij. Ako je moguće, prisutnost jednog ili više glavnih kriterija jamči laboratorijsku potvrdu Ehlers-Danlosovog sindroma.
• Manji kriterij je značajka koja ima nižu razinu dijagnostičke specifičnosti. Prisutnost jednog ili više manjih kriterija doprinosi dijagnozi jedne ili druge vrste Ehlers-Danlosovog sindroma.
• U nedostatku glavnih kriterija, sporedni kriteriji nisu dovoljni za postavljanje dijagnoze. Prisutnost sporednih kriterija sugerira stanje slično Ehlers-Danlosovom sindromu, čija će se priroda razjasniti kada postane poznata njegova molekularna osnova. Budući da je incidencija sporednih kriterija značajno veća od incidencije glavnih kriterija, u potpunosti u skladu s Villefrancheovom revizijom, prisutnost samo sporednih kriterija pruža osnovu za dijagnosticiranje Ehlers-sličnog fenotipa.

Dijagnoza klasičnog sindroma postavlja se kod pacijenta na temelju minimalnih kliničkih i dijagnostičkih kriterija (hiperelastičnost kože i prisutnost atrofičnih ožiljaka) i identifikacije patogenog gena COL5A1, COL5A2 ili COL1A1 molekularno-genetskim testiranjem.

Dijagnostički kriteriji za Morfanov sindrom i Ehlers-Danlosov sindrom uključuju hipermobilnost zglobova. Ako odgovarajući kriteriji nisu ispunjeni, hipermobilnost treba smatrati neovisnim stanjem.

Liječenje Ehlers-Danlosov sindrom

Interdisciplinarni rehabilitacijski program koji je kombinirao fizikalnu i kognitivno-bihevioralnu terapiju pokazao je značajne promjene u percepciji svakodnevnih aktivnosti, značajno povećanje mišićne snage i izdržljivosti te značajno smanjenje kineziofobije. Bilo je manjih promjena u percipiranoj boli. Sudionici su također izvijestili o povećanom sudjelovanju u svakodnevnim aktivnostima.

Prehrana bogata proteinima koja sadrži koštane juhe, želee, jela od želea. Tečajevi masaže, fizioterapije, terapije vježbanjem. [ 10 ] Sindromska terapija ovisno o težini promjena organa. Liječenje lijekovima aminokiselinama (karnitin, nutritini), vitaminima (vitamini D, C, E, B1 _, B2 _, B6 ₎, mineralnim kompleksima (magneB kalcij-D3-Nycomed, magnerot), hondroitin sulfatom oralno i lokalno, glukozaminom, osein-hidroapatitnim kompleksima (osteokea, osteogenon), trofičkim lijekovima (ATP, inozin, lecitin, koenzim Q10). Gore navedeni lijekovi uzimaju se u kombiniranim tečajevima 2-3 puta godišnje tijekom 1-1,5 mjeseci.

Prognoza

Ehlers-Danlosov sindrom tipa IV (EDS) je težak oblik. Pacijenti često imaju kratak životni vijek zbog spontane rupture arterije velikog kalibra (npr. spleničke arterije, aorte) ili perforacije unutarnjih organa. Arterijske aneurizme, prolaps zalistaka i spontani pneumotoraks česte su komplikacije. Prognoza kod ovog tipa je loša.

Drugi tipovi uglavnom nisu toliko opasni i ljudi s ovom dijagnozom mogu voditi zdrav život. Tip VI je također donekle opasan, iako je rijedak.

Djecu treba poticati da odaberu zanimanje koje nije povezano s fizičkim naporom ili radom na nogama.