Ehrlihioze

Erlihioza je skupina akutnih zoonotskih, uglavnom prenosivih, zaraznih bolesti karakteriziranih polimorfizmom kliničkih manifestacija.

Epidemiologija erlihioze

Održavanje i širenje uzročnika monocitne i granulocitne erlihioze u prirodi povezani su s iksodidnim krpeljima, a uzročnik sennetsu erlihioze vjerojatno je povezan s mekušcima i ribama.

U SAD-u uzročnika monocitne erlihioze prenose krpelji A. americanum, D. variabilis, I. pacificus, u značajnom dijelu Euroazije - I. persulcatus. Glavni prijenosnik granulocitne anaplazmoze u SAD-u je krpelj I. scapularis, u Europi - I. ricinus, u zapadnosibirskoj regiji - I. persulcatus. Stopa zaraze različitih iksodidnih krpelja erlihijom može varirati od 4,7 do 50%. Osim toga, u tijelu jednog krpelja može koegzistirati nekoliko različitih mikroorganizama (na primjer, erlihija, borelioza i virus krpeljnog encefalitisa) te je moguće da se osoba istovremeno zarazi tim patogenima.

Glavnim rezervoarima domaćina E. canis smatraju se psi, a domaćinima E. chaffeensis su jeleni. Psi i konji također mogu biti mogući rezervoari E. chaffeensis. Antitijela na E. phagocytophila pronađena su u nekoliko vrsta divljih glodavaca, ali očito je u SAD-u glavni domaćin ovih erlihija bjelonogi hrčak, kao i šumski štakori, a u Velikoj Britaniji - srna. U Rusiji i Ukrajini - glavni domaćin Anaplasma phagocytophilum je riđa voluharica.

Ehrlichia ulazi u ljudski organizam slinom zaraženog krpelja. U slučaju sennetsu groznice, infekcija je povezana s konzumiranjem sirove ribe.

Bolesti su podložne osobe bilo koje dobi; među oboljelima prevladavaju muškarci. U SAD-u je utvrđeno da se monocitna erlihioza javlja među stalnim stanovnicima nekih država na jugu zemlje s istom učestalošću kao i pjegava groznica Stjenovitih planina, koja je endemska za ta područja. Lovci, seoski stanovnici i ljudi koji često posjećuju šume i tajgu skloniji su obolijevanju. Moguće su i grupne bolesti.

Erlihioza je trenutno registrirana u mnogim zemljama. U SAD-u je monocitna erlihioza potvrđena serološkim testiranjem u gotovo cijeloj zemlji. Izolirani slučajevi monocitne erlihioze serološki su registrirani u Europi (Španjolska, Belgija, Portugal), kao i u Africi (Mali). Granulocitna anaplazmoza, osim u SAD-u, registrirana je među osobama napadnutim iksodidnim krpeljima u Engleskoj, Italiji, Danskoj, Norveškoj i Švedskoj.

U Rusiji su također otkrivene monocitna i granulocitna erlihioza. PCR studija krpelja prikupljenih u Permskom kraju otkrila je da je I. persulcatus bio zaražen monocitnom erlihijom, koja je klasificirana kao E. muris. Ova vrsta erlihije opisana je u Japanu, ali njezina patogenost za ljude nije bila poznata. Od 1999. do 2002. godine kod pacijenata koje je ugrizao krpelj otkrivena su antitijela na E. muris i E. phagocytophila, kao i na A. phagocytophilum. U Permskom kraju Rusije udio granulocitne anaplazmoze u strukturi infekcija koje prenose krpelji iznosi 23% i drugi je po važnosti nakon krpeljne borelioze; u više od 84% slučajeva ove se bolesti javljaju kao mješovite infekcije.

Stope smrtnosti u Sjedinjenim Državama iznose 3-5% za monocitnu erlihiozu i 7-10% za granulocitni anaplazmozu.

Aktivacija krpelja u toplijim godišnjim dobima određuje sezonalnost monocitne erlihioze: travanj-rujan s vrhuncem u svibnju-srpnju. Granulocitna anaplazmoza karakterizirana je s dva vrha incidencije: najznačajniji vrh u svibnju-lipnju povezan je s aktivnošću nimfalnog stadija nositelja, a drugi vrh u listopadu (do prosinca) povezan je s prevlasti odraslih krpelja u to vrijeme.

Hitna specifična profilaksa treba se provesti u endemskim područjima kada se otkrije ubod krpelja (jednokratna doza od 0,1 g doksiciklina). Nespecifična profilaksa sastoji se od mjera protiv krpelja prije odlaska u područje endemsko za iksodidne krpelje (posebna zatvorena odjeća, tretman sekaricidima). Nakon posjeta endemskom području potreban je međusobni i samopregled radi identifikacije pričvršćenih krpelja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Što uzrokuje erlihiozu?

Generički naziv Ehrlichia predložio je 1945. godine Sh.D. Moshkovsky u čast Paula Ehrlicha. Ehrlichia su nepokretni, gram-negativni organizmi slični rikeciozama, obligatni unutarstanični paraziti koji se razmnožavaju binarnom fisijom i ne tvore spore. Prema modernoj klasifikaciji, tribo Ehrlichia dio je porodice Rickettsiaceae reda Rickettsiales tribo α-proteobakterija. Osim neklasificiranih rodova i samog roda Ehrlichia, tribo uključuje još tri roda bakterija (Anaplasma, Cowdria, Neorickettsia) koje uzrokuju bolesti kod sisavaca. Sam rod Ehrlichia podijeljen je u tri genogrupe. Genogrupa canis ujedinjuje četiri vrste Ehrlichia: E. canis, E. chaffeensis, E. ewingii, E. muris. Genogrupa phagocytophila uključuje E. bovis, E. equi, E. phagocytophila, E. platus. Nekoliko genovrsta Ehrlichia spp. Genogrupa risticii uključuje dvije vrste - E. risticii i E. sennetsu. Neke Ehrlichia još nisu klasificirane i objedinjene su u Ehrlichia spp.

Najmanje četiri vrste ovih bakterija mogu uzrokovati bolest kod ljudi. Dvije vrste Ehrlichia smatraju se etiološkim uzročnicima monocitne ehrlihioze: E. chaffeensis i E. muris. Anaplasma phagocytophilum, uzročnik humane granulocitne ehrlihioze (koja se od 2004. naziva granulocitna anaplazmoza), također je klasificirana kao član plemena Ehrlichia (rod Anaplasma). E. sennetsu, uzročnik sennetsu groznice, visoko je endemski na ograničenom području u južnom Japanu.

Morfološki, sve vrste Ehrlichia su mali pleomorfni kokoidni ili jajoliki mikroorganizmi, koji imaju tamnoplavu ili ljubičastu nijansu kada se boje prema Romanovsky-Giemsi. Nalaze se u vakuolama - fagosomima citoplazme zahvaćenih eukariotskih stanica (uglavnom leukocitne serije) u obliku kompaktnih nakupina pojedinačnih čestica patogena, koje se zbog svog izgleda nazivaju morule. Citoplazmatske vakuole obično sadrže 1-5 Ehrlichia, a broj takvih vakuola može doseći 400 ili više u jednoj stanici. Elektronska mikroskopija Ehrlichia otkrila je ultrastrukturu sličnu Rickettsiji i isti način razmnožavanja - jednostavnu binarnu fisiju. Značajka stanične stijenke pojedine Ehrlichia je zaostajanje vanjske membrane od citoplazmatske membrane i njezin valoviti izgled. Unutarnja membrana održava glatki konturni profil.

Na temelju distribucije ribosoma i DNA fibrila, Ehrlichia, a posebno monocitna Ehrlichioza, predstavljena je s dva tipa stanica koje se morfološki razlikuju.

• S jednoličnom raspodjelom po citoplazmi - stanice retikularnog tipa; imaju dimenzije 0,4-0,6x0,7-2,0 µm.
• S koncentracijom i zbijanjem navedenih komponenti u središtu ćelije. Ova vrsta ćelija ima dimenzije od 0,4-0,8x0,6 µm.

Pretpostavlja se da su stanice retikularnog tipa rana faza razvoja mikroba, a stanice drugog tipa odražavaju stacionarnu fazu životnog ciklusa. Izlazak Ehrlichije događa se kada pukne membrana morule-vakuole, a zatim i stanična stijenka ciljne stanice ili egzocitozom (istiskivanjem) Ehrlichije iz morule ili egzocitozom morule u potpunosti iz stanice.

Što se tiče sastava antigena, Ehrlichia nema zajedničkih svojstava s riketcijama koje prenose krpelji i tifusna skupina, kao ni s borelijama. Unutar same skupine Ehrlichia postoje unakrsni antigeni.

Ehrlichije ne rastu na umjetnim hranjivim medijima. Jedini dostupni supstrat za nakupljanje Ehrlichija radi njihovog proučavanja i pripreme specifičnih antigena su transplantabilne eukariotske stanice slične makrofagima (linija psećih makrofaga DN 82) ili epitelu slične (linija ljudskih endotelnih stanica, VERO, HeLa, LEC stanice). Ovaj proces je radno intenzivan i traje dugo; nakupljanje Ehrlichija u tim stanicama je neznatno. Osim toga, bijeli miševi mogu se koristiti za razmnožavanje E. sennetsu, kod kojeg Ehrlichije uzrokuju generalizirani proces s nakupljanjem patogena u makrofagima peritonealne tekućine i u slezeni.

Patogeneza erlihioze

Patogeneza i patomorfologija ehrlihioza nisu dovoljno proučene zbog ograničene dostupnosti podataka autopsije, ali eksperimentalne studije na makakima omogućile su detaljnije proučavanje ove bolesti na histomorfološkoj razini.

Patogeneza monocitne i granulocitne erlihioze u početnoj fazi uzrokovana je prodiranjem patogena kroz kožu i identična je onoj kod rikecioza. Na mjestu pričvršćivanja krpelja ne ostavlja tragove. Patogen ulazi u temeljna tkiva i hematogeno se širi po cijelom tijelu. Baš kao i kod rikecioza, patogen prodire u stanice, razmnožava se u citoplazmatskoj vakuoli, a zatim izlazi iz nje. Predominantno su zahvaćeni makrofagi slezene, jetre, limfnih čvorova i koštane srži. Fokalna nekroza i perivaskularni limfohistiocitni infiltrati mogu se razviti u mnogim organima i koži. Megakariocitoza i hemofagocitoza razvijaju se u slezeni, jetri, limfnim čvorovima i koštanoj srži, a kao odgovor na to nastaje mijeloidna hipoplazija. Poliorganska perivaskularna infiltracija limfohistiocitima, hemofagocitoza u organima i koštanoj srži, oštećena vaskularna propusnost i razvoj krvarenja u unutarnjim organima i koži posebno su izraženi u teškim slučajevima bolesti. U slučaju smrtonosnog ishoda monocitne erlihioze dolazi do potpunog oštećenja vitalnih organa s nepovratnim oštećenjem njihove funkcije. E. chaffeensis može prodrijeti u cerebrospinalnu tekućinu i uzrokovati meningitis. Promjene u staničnom sastavu krvi opisuju se kao "sindrom hemofagocitoze". Mehanizam supresije imunološke obrane kod erlihioze još uvijek nije poznat, ali smrtni ishod se češće razvija kod pacijenata s kliničkim znakovima sekundarnih lezija gljivične ili virusne prirode. Postoje eksperimentalni podaci koji sugeriraju da bi erlihiju mogao karakterizirati proces L-transformacije.

Kod sennetsu groznice, ulazna vrata nalaze se u usnoj sluznici ili ždrijelu. Infekcija se zatim širi limfnim i krvnim žilama, a prati je generalizirana limfadenopatija, oštećenje koštane srži i leukopenija. Kapilarni endotel ponekad je uključen u infektivni proces, što se očituje pojavom petehijalnog ili eritematoznog osipa.

U erlihiozi se smanjuje proizvodnja citokina, regulatora imunološkog odgovora različitih porodica (TNF-a, IL-6, granulocitno-makrofagni kolinestimulirajući faktor), a povećava proizvodnja IL-1beta, IL-8 i IL-10, što doprinosi smrti fagocitiranih bakterija i ukazuje na sudjelovanje imunokompetentnih stanica u lokalnim upalnim reakcijama.

Simptomi erlihioze

Erlihioze imaju inkubacijsko razdoblje od 1-21 dan, a klinički izražena bolest - 2-3 tjedna, ali ponekad može trajati i do 6 tjedana. Simptomi erlihioza su raznoliki - od asimptomatskih do izražene kliničke slike s teškim, životno opasnim tijekom. Uobičajeni simptomi erlihioza: iznenadni razvoj vrućice, zimica, umor, glavobolja, bolovi u mišićima, anoreksija, mučnina i povraćanje, kao i drugi nespecifični simptomi intoksikacije koji se opažaju kod rikeccijskih infekcija. Kod senetsu erlihioze nisu opisani smrtni ishodi, a osip se rijetko opaža, dok kod monocitne i granulocitne erlihioze smrtnost doseže 3-10%, a eritematozni ili petehijalni osip bilježi se u 2-11 (do 36)% slučajeva. Glavni simptomi senetsu groznice su porast tjelesne temperature na 38-39 °C, generalizirana limfadenopatija i povećan sadržaj monocita u perifernoj krvi.

Trajanje febrilnog razdoblja kod senetsu groznice ne prelazi 2 tjedna, kod monocitne erlihioze - 23 dana, kod granulocitne anaplazmoze - 3-11 tjedana. Budući da erlihioze nemaju kliničke patognomonske znakove, pacijenti se najčešće sumnjaju na različite vrste rikecioze, sepsu, gripu, infekcije gornjih dišnih putova, infektivnu mononukleozu itd.

Kod pacijenata s granulocitnom anaplazmozom, bolest je započela akutno, porastom temperature tijekom prvog dana na 39-40 °C, što je bilo popraćeno zimicom. Istodobno se javljaju jake glavobolje, bolovi u mišićima i velikim zglobovima. Kako je bolest napredovala, pacijenti su se žalili na upornu nesanicu, nemiran san, pospanost tijekom dana. Nijedan od pacijenata nije imao neurološke poremećaje. Zabilježena je tahikardija, hipotenzija, prigušeni srčani tonovi; polovica pacijenata imala je mučninu i povraćanje u prva dva dana bolesti. Prema literaturi, eritematozni, papularni ili petehijalni osip otkriva se u ranijoj fazi kod 10% pacijenata, u prvom tjednu bolesti - kod 23%, a tijekom cijelog razdoblja bolesti - kod 36,2%. Osip se širi po cijelom tijelu, isključujući dlanove i tabane. U Habarovskom kraju osip je registriran u 87% slučajeva; pojavio se 1.-8. dana, češće 3. dana bolesti. Osip je bio pretežno točkast, blijedoružičast, elementi se nisu spajali, veličine nisu prelazile 10 mm. Fenomen osipa nije uočen. Osip se povukao bez rezidualnih učinaka, obično 8.-9. dana. Kod nekih pacijenata, na mjestu pričvršćivanja krpelja, uočen je gusti infiltrat do 20 mm, prekriven u sredini tamnosmeđom krastom (ova lokalna reakcija bila je samo kod pacijenata s dugotrajnim, duljim od 24 sata, pričvršćivanjem krpelja). Nijedan pacijent nije imao limfadenopatiju. Na pozadini visoke temperature uočena je suha usta, anoreksija, zadržavanje stolice nekoliko dana. Potamnjenje urina, ikterus bjeloočnice otkriveni su kod 20% pacijenata; povećana jetra pronađena je kod 33% pacijenata. Najkonstantniji laboratorijski znak kod većine pacijenata s monocitnom i granulocitnom erlihiozom bio je porast aktivnosti jetrenih transferaza u krvnom serumu (ALT - 3-4 puta, AST - 1,5-2,5 puta). U hemogramu su zabilježene leukopenija, neutropenija (ne više od 2,0x10 ⁹ /l) i izražen pomak formule ulijevo. Umjerena trombocitopenija registrirana je u 71% pacijenata, ESR je često bio povećan (u prosjeku do 23 mm/h). Promjene u urinu uočene su u 40% pacijenata, koje su karakterizirale proteinurija (0,033-0,33 g/l) do umjerene leukociturije (do 30-40 u vidnom polju).

Kod pacijenata s monocitnom erlihiozom iz Permskog kraja (1999.-2000.) zabilježeni su gotovo isti simptomi, s izuzetkom kataralnih pojava kod 1/4 pacijenata, povećanih submandibularnih limfnih čvorova do 1,5 cm i razvoja meningitisa kod određenog broja pacijenata. Neki od njih imali su oštećenje facijalnog živca centralnog tipa. Za razliku od pacijenata s granulocitnom anaplazmozom, pacijenti s monocitnom erlihiozom nisu imali osip. Infekcija krvnih žila bjeloočnice i konjunktive zabilježena je kod 42%. Moguća je hepatomegalija, subikterična bjeloočnica i potamnjenje urina s porastom razine bilirubina i aktivnosti aminotransferaza. Kod nekih pacijenata zabilježen je dvovalni tijek bolesti: drugi val imao je teži tijek, koji se manifestirao visokom i dugotrajnom vrućicom, teškom intoksikacijom: kod nekih pacijenata u to vrijeme razvio serozni meningitis. Također je zabilježen porast razine kreatinina, ali nije bilo kliničkih manifestacija zatajenja bubrega. Trombocitopenija, povećana ESR (16-46 mm/h): leukopenija (2,9-4,0x10 ⁹ /l) registrirane su u polovice pacijenata.

Klinički simptomi nestaju 3.-5. dana nakon početka antibiotske terapije. Rekonvalescenti zadržavaju asteniju 4-6 tjedana nakon otpusta. U teškim slučajevima monocitne i granulocitne erlihioze i odsutnosti etiotropne terapije najčešće je zabilježena disfunkcija bubrega, sve do zatajenja bubrega (9%), razvoj DIC sindroma s gastrointestinalnim, plućnim ili višestrukim krvarenjem. U 10% bolesnika s granulocitnom anaplazmozom uočen je razvoj plućnih infiltrata. Neki su bolesnici na početku bolesti imali napadaje, a razvilo se i komatozno stanje.

Dijagnoza erlihioze

Glavni znakovi koji omogućuju dijagnozu erlihioze su klinički i laboratorijski podaci u kombinaciji s epidemiološkom anamnezom: boravak pacijenta u području endemskom za erlihiozu, napad krpelja.

Pregled krvnih razmaza obojenih prema Romanovsky-Giemsi daje pozitivne nalaze (vakuole u citoplazmi neutrofila ili monociti koji sadrže nakupine Ehrlichia) rijetko, i to samo u akutnoj fazi bolesti.

Serološka dijagnostika erlihioze provodi se pomoću RNIF-a, ELISA-e i, rjeđe, imunoblottinga. Serokonverzija se događa tijekom prvog tjedna bolesti, a antitijela otkrivena kod onih koji su se oporavili mogu perzistirati 2 godine. Minimalni dijagnostički titar je 1:64-1:80 pri pregledu jednog uzorka seruma uzetog tijekom febrilnog razdoblja ili ranog rekonvalescencije, kao i unutar razdoblja koje ne prelazi godinu dana nakon početka bolesti. Maksimalni titri antitijela kod monocitne erlihioze u 3.-10. tjednu bolesti bili su 1:640-1:1280. Ako su rezultati serološkog testiranja nejasni, PCR je obećavajući.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diferencijalna dijagnostika erlihioze

Budući da ne postoje patognomonski simptomi erlihioze i bolest može napredovati kao miješana infekcija, diferencijalna dijagnostika je teška. Prilično je teško predložiti kliničku dijagnozu, čak i uzimajući u obzir promjene u krvnoj slici. Informacije o napadu krpelja 1-3 tjedna prije bolesti daju osnovu za sumnju na sistemsku krpeljnu boreliozu (Lyme borelioza), a u endemskim područjima - na druge krpeljne groznice (Colorado, pjegava groznica Stjenovitih planina). Diferencijalna dijagnostika provodi se i s infektivnom mononukleozom, tifusom i tifusom, leptospirozom. Često javljajuća miješana infekcija (erlihioza s klasičnim oblikom krpeljne borelioze i krpeljnim encefalitisom) ostavlja svoj trag na slici bolesti i često nema jasne diferencijalne znakove potrebne za kliničku dijagnozu, međutim, kod granulocitne anaplazmoze, prateći simptomi mogu biti akutni anikterični hepatitis, kao i teška leukopenija, limfopenija i povećanje broja trakastih elemenata na početku bolesti.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Indikacije za konzultacije s drugim specijalistima

Komplikacije opasne po život (teško zatajenje bubrega, masivno krvarenje itd.) zahtijevaju konzultaciju s reanimatorom uz naknadno liječenje pacijenta na jedinici intenzivnog liječenja.

Indikacije za hospitalizaciju

Indikacije za hospitalizaciju smatraju se teškim tijekom bolesti, razvojem komplikacija. Hospitalizaciju zahtijeva 50-60%, pri čemu oko 7% pacijenata zahtijeva intenzivnu njegu.

Liječenje erlihioze

Erlihije su osjetljive na lijekove tetraciklinske serije (tetraciklin, doksiciklin), a u manjoj mjeri na kloramfenikol.

Najučinkovitiji su tetraciklin (0,3-0,4 g četiri puta dnevno tijekom 5-10 dana) ili doksiciklin (0,1 g dva puta prvog dana, zatim jednom): Može se koristiti levomicetin. Liječenje erlihioze treba kombinirati s patogenetskim i simptomatskim sredstvima (detoksikacija, suzbijanje komplikacija itd.).

Klinički pregled

Liječnički pregled nije reguliran. Preporučuje se liječnički nadzor dok se ne vrati radna sposobnost.

[ 18 ], [ 19 ]

Kakva je prognoza za erlihiozu?

Erlihioza ima tešku prognozu kada se razviju teške komplikacije u nedostatku pravovremenog i sveobuhvatnog liječenja.