Etomidat

Etomidat je karboksilirani derivat imidazola. Sastoji se od dva izomera, ali samo je 11(+)-izomer aktivna tvar. Poput midazolama, koji sadrži imidazolni prsten, lijekovi podliježu intramolekularnom preuređenju pri fiziološkom pH, uslijed čega se prsten zatvara i molekula postaje topljiva u lipidima. Zbog netopljivosti u vodi i nestabilnosti u neutralnoj otopini, lijek se uglavnom proizvodi kao 2%-tna otopina koja sadrži propilen glikol 35% svog volumena. Za razliku od natrijevog tiopentala, etomidat je kemijski kompatibilan s mišićnim relaksansima, lidokainom i vazoaktivnim lijekovima.

Etomidat: mjesto u terapiji

Uveden u kliničku praksu 1972. godine, etomidat je brzo stekao popularnost među anesteziolozima zbog svojih povoljnih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih svojstava. Kasnije su česte nuspojave dovele do ograničenja njegove upotrebe. Međutim, posljednjih godina omjer koristi i nuspojava je preispitan, a etomidat je ponovno ušao u kliničku upotrebu jer:

• Etomidat uzrokuje brzi nastup sna i ima minimalan utjecaj na hemodinamiku
• vjerojatnost i težina nuspojava pokazale su se pretjeranima;
• racionalna kombinacija s drugim lijekovima neutralizira njegove nuspojave;
• Pojava novog otapala (emulzije masti) smanjila je učestalost nuspojava.

Trenutno se koristi uglavnom kada je potrebna brza sekvencijalna indukcija i intubacija kod pacijenata s kardiovaskularnom patologijom, reaktivnim bolestima dišnih putova i intrakranijalnom hipertenzijom.

Prije se etomidat koristio i u fazi održavanja anestezije. Sada se, zbog nuspojava, koristi u tu svrhu samo kod kratkotrajnih intervencija i dijagnostičkih postupaka, gdje je brzina buđenja posebno važna. Brzina oporavka psihomotornih funkcija bliska je onoj kod metoheksitala. Trajanje sna nakon jednokratne indukcijske primjene linearno ovisi o dozi - svakih 0,1 mg/kg primijenjenog lijeka osigurava približno 100 sekundi sna. Iako ne postoje uvjerljivi podaci koji potvrđuju antiishemijska svojstva etomidata, on se široko koristi u neurokirurškim vaskularnim intervencijama. U ovom slučaju, uzima se u obzir i njegova sposobnost smanjenja povišenog intrakranijalnog tlaka. Kod pacijenata s traumom na pozadini upotrebe alkohola i/ili droga, etomidat ne uzrokuje hemodinamsku depresiju i ne komplicira postoperativnu procjenu mentalnog stanja. Kada se koristi tijekom elektrokonvulzivne terapije, konvulzije mogu biti dulje nego nakon primjene drugih hipnotika.

Sedacija kontinuiranom infuzijom etomidata trenutno je ograničena vremenskim ograničenjima. Kratkotrajna sedacija je poželjnija kod srčanih bolesnika s hemodinamskom nestabilnošću.

Etomidat se ne preporučuje za održavanje anestezije ili produljenu sedaciju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Učinak na središnji živčani sustav

Etomidat ima hipnotički učinak koji je 6 puta jači od metoheksitala i 25 puta jači od natrijevog tiopentala. Nema analgetsko djelovanje. Nakon intravenske primjene indukcijske doze lijeka, san nastupa brzo (u jednom ciklusu podlaktica-mozak).

Učinak na cerebralni protok krvi

Etomidat ima vazokonstriktorni učinak na moždane žile i smanjuje MC (za oko 30%) i PMOa (za 45%). Početno povišeni intrakranijski tlak značajno se smanjuje (do 50% nakon primjene velikih doza), približavajući se normalnom i ostaje takav nakon intubacije. AT se ne mijenja, stoga se CPP ne mijenja niti povećava. Reakcija žila na razinu ugljikovog dioksida je očuvana. Indukcijska doza etomidata smanjuje intraokularni tlak (za 30-60%) tijekom razdoblja hipnotičkog djelovanja lijeka.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Učinak na kardiovaskularni sustav

Minimalni učinak etomidata na cirkulaciju krvi njegova je glavna prednost u odnosu na druga indukcijska sredstva. Glavni hemodinamski parametri ostaju nepromijenjeni pri primjeni konvencionalnih indukcijskih doza (0,2-0,4 mg/kg) u nekardijalnoj kirurgiji kod srčanih bolesnika. Pri primjeni velikih doza i kod bolesnika s koronarnom bolešću, hemodinamske promjene su minimalne. Krvni tlak može se smanjiti za 15% zbog smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora. Učinci na kontraktilnost i funkciju provođenja su beznačajni. U bolesnika s bolešću mitralne ili aortne valvule, krvni tlak se smanjuje za približno 20% i može se pojaviti tahikardija. U gerijatrijskih bolesnika, indukcija etomidatom, kao i njegova infuzija održavanja, uzrokuje 50%-tno smanjenje protoka krvi i potrošnje kisika u miokardu.

Hemodinamska stabilnost djelomično je određena slabom stimulacijom simpatičkog živčanog sustava i baroreceptora etomidatom. Zbog nedostatka analgetskih svojstava lijeka, indukcija etomidatom ne sprječava simpatički odgovor na laringoskopiju i trahealnu intubaciju.

Učinak na dišni sustav

Učinak etomidata na disanje je mnogo slabiji nego kod barbiturata. Opaža se kratko (3-5 min) razdoblje hiperventilacije zbog tahipneje. Ponekad se opaža kratko razdoblje apneje, posebno kod brze primjene lijeka. U tom slučaju, PaCO2 se lagano povećava, ali PaO2 se ne mijenja. Vjerojatnost apneje značajno se povećava nakon premedikacije i koindukcije.

Učinci na gastrointestinalni trakt i bubrege

Etomidat ne utječe na funkciju jetre i bubrega čak ni nakon ponovljene primjene.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Učinak na endokrini odgovor

Podaci koji su se pojavili 1980-ih o sposobnosti etomidata da inhibira sintezu steroida poslužili su kao glavni razlog za skepticizam u vezi s upotrebom ovog lijeka. Međutim, kasnije komparativne studije dovele su do zaključka da:

• nakon indukcije etomidatom, adrenokortikalna supresija je relativno kratkotrajna pojava;
• nema uvjerljivih dokaza o štetnom kliničkom ishodu povezanom s indukcijom etomidatom;
• Etomidat je siguran za upotrebu kod velikih traumatskih operacija u smislu pojave infektivnih komplikacija, infarkta miokarda i hemodinamskih poremećaja.

[ 21 ], [ 22 ]

Učinak na neuromuskularni prijenos

Postoje dokazi o učinku etomidata na neuromuskularni blok uzrokovan nedepolarizirajućim mišićnim relaksansima.

Posebno je smanjen učinak pankuronija, dok je učinak rokuronija pojačan.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetika

Etomidat se primjenjuje samo intravenski, nakon čega se brzo distribuira u tijelu, vežući 75% na proteine plazme. Topljivost lijeka u lipidima je umjerena; pri fiziološkom pH krvi lijek ima nizak stupanj ionizacije. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je velik i kreće se od 2,5 do 4,5 L/kg. Kinetiku etomidata najbolje opisuje model s tri sektora. U početnoj fazi distribucije, T1/2 je približno 2,7 min, u fazi preraspodjele - 29 min, a u fazi eliminacije - 2,9-3,5 h. Etomidat se metabolizira u jetri, uglavnom hidrolizom esterazom do odgovarajuće karboksilne kiseline (glavni neaktivni metabolit), kao i N-dealkilacijom. Hipotermija i smanjeni protok krvi u jetri mogu značajno usporiti metabolizam etomidata.

Zbog intenzivnog metabolizma, jetreni klirens je prilično visok (18-25 ml/min/kg). Ukupni klirens etomidata je približno 5 puta veći od klirensa natrijevog tiopentala. Oko 2-3% lijeka izlučuje se nepromijenjeno putem bubrega, ostatak se izlučuje kao metabolit u urinu (85%) i žuči (10-13%).

Hipoproteinemija može uzrokovati povećanje slobodne frakcije etomidata u krvi i povećanje farmakološkog učinka. Kod ciroze jetre, Vdss se udvostručuje, ali se klirens ne mijenja, pa se T1/2beta povećava približno dva puta. S godinama se volumen distribucije i klirens etomidata smanjuje. Glavni mehanizam brzog prestanka hipnotičkog učinka etomidata je njegova preraspodjele u druga, slabije perfuzirana tkiva. Stoga, disfunkcija jetre ne utječe značajno na trajanje učinka. Akumulacija lijeka je neznatna. Intenzivan metabolizam u kombinaciji s već navedenim značajkama etomidata omogućuje primjenu lijeka u ponovljenim dozama ili produljenom infuzijom.

Elektroencefalografska slika

EEG tijekom anestezije etomidatom nalikuje učinku barbiturata. Početno povećanje amplitude alfa valova zamjenjuje se aktivnošću gama valova. Daljnje produbljivanje anestezije popraćeno je periodičnim izljevima supresije. Za razliku od natrijevog tiopentala, B valovi se ne bilježe. Etomidat uzrokuje povećanje latencije ovisno o dozi i smanjenje amplitude ranih kortikalnih odgovora na slušne impulse. Amplituda i latencija SSEP-ova se povećavaju, što povećava pouzdanost njihovog praćenja. Kasni odgovori moždanog debla se ne mijenjaju. Amplituda MEP-ova smanjuje se u manjoj mjeri nego kod propofola.

Etomidat povećava aktivnost napadaja u epileptičkom fokusu i može izazvati epileptičke napadaje. Koristi se za topografsko razjašnjenje područja koja podliježu kirurškom uklanjanju. Visoka učestalost miokloničkih pokreta pri primjeni etomidata nije povezana s epileptiformnom aktivnošću. Pretpostavlja se da uzrok može biti neravnoteža u procesima inhibicije i ekscitacije u talamokortikalnoj interakciji, uklanjanje supresivnog učinka dubokih subkortikalnih struktura na ekstrapiramidalnu motoričku aktivnost.

Etomidat također smanjuje oslobađanje glutamata i dopamina u ishemijskoj zoni. Aktivacija NMDA receptora uključena je u ishemijsko oštećenje mozga.

[ 28 ], [ 29 ]

Interakcija

Odsutnost analgetskog učinka etomidata određuje potrebu za njegovom kombiniranom primjenom s drugim lijekovima, prvenstveno s opioidima. Opioidi neutraliziraju neke od neželjenih učinaka etomidata (bol pri primjeni, mioklonus), ali derivati fentanila usporavaju eliminaciju etomidata. Biološki inhibitori (BI) također pomažu u smanjenju vjerojatnosti mioklonusa i, za razliku od opioida, ne povećavaju rizik od PONV-a. Moguće je pojačati učinke antihipertenzivnih lijekova kada se koriste zajedno s etomidatom.

Kombinirana primjena etomidata s ketaminom titriranjem doza smanjuje fluktuacije krvnog tlaka, otkucaja srca i koronarnog perfuzijskog tlaka u bolesnika s koronarnom bolešću srca. Kombinirana primjena s drugim intravenskim ili inhalacijskim anesteticima, opioidima, neurolepticima, trankvilizatorima mijenja vremenske karakteristike oporavka prema povećanju. Uzimanje alkohola pojačava učinak etomidata.

Posebne reakcije

Bol prilikom umetanja

Bol osjeća 40-80% pacijenata kada se etomidat primjenjuje otopljen u propilen glikolu (usporedivo s diazepamom). Površinski tromboflebitis može se razviti nakon 48-72 sata. Kao i kod drugih sedativno-hipnotičkih lijekova (diazepam, propofol), vjerojatnost boli smanjuje se primjenom većih vena i prethodnom primjenom malih doza lidokaina (20-40 mg) ili opioida. Slučajna intraarterijska primjena etomidata nije praćena lokalnim ili vaskularnim oštećenjem.

Znakovi agitacije i mioklonusa

Primjena etomidata popraćena je pojavom mišićnih pokreta u fazi indukcije anestezije, čija učestalost uvelike varira (od 0 do 70%). Pojava mioklonusa učinkovito se sprječava premedikacijom, uključujući BD ili opioide (uključujući tramadol). Premedikacija također smanjuje vjerojatnost psihomotorne agitacije i postoperativnog delirija, koji se češće javljaju (do 80%) primjenom etomidata nego nakon primjene bilo kojeg drugog intravenskog hipnotika. Učestalost mioklonusa, boli tijekom primjene i tromboflebitisa smanjuju se infuzijskom tehnikom primjene etomidata. Kašalj i štucanje opažaju se kod približno 0-10% pacijenata.

S propofolom se mioklonus javlja rjeđe nego s etomidatom ili metoheksitalom, ali češće nego nakon natrijevog tiopentala. Nakratko se opaža u vrijeme indukcije anestezije ili tijekom održavanja anestezije uz očuvano spontano disanje. Ekscitacija se rijetko opaža.

Respiratorna depresija

Etomidat rijetko uzrokuje apneju i blago inhibira ventilaciju i izmjenu plinova.

Apneja s natrijevim oksibatom javlja se kada se postigne stadij kirurškog sna (doza LS 250-300 mg/kg). Zbog sporog buđenja nakon kratkotrajnih intervencija, potrebno je održavati prohodnost dišnih putova i pomoćnu mehaničku ventilaciju.

Hemodinamske promjene

Etomidat ima mali učinak na hemodinamske parametre.

Alergijske reakcije

Prilikom primjene etomidata, alergijske reakcije su rijetke i ograničene na kožne osipe. Lijek ne uzrokuje oslobađanje histamina kod zdravih osoba ili kod pacijenata s reaktivnim respiratornim bolestima. Učestalost kašlja i štucanja usporediva je s onom kod indukcije metoheksitalom.

[ 30 ], [ 31 ]

Sindrom postoperativne mučnine i povraćanja

Tradicionalno se etomidat smatrao lijekom koji često uzrokuje PONV sindrom. Prema prethodnim studijama, incidencija ovog sindroma bila je 30-40%, što je dvostruko češće nego nakon upotrebe barbiturata. Kombinirana primjena s opioidima samo je povećala vjerojatnost PONV-a. Međutim, nedavne studije dovele su u sumnju visoku emetogenost etomidata.

Reakcije buđenja

Kod etomidatne anestezije, buđenje se događa najbrže, s jasnom orijentacijom, jasnim obnavljanjem svijesti i mentalnih funkcija. U rijetkim slučajevima moguća je agitacija, neurološki i mentalni poremećaji, astenija.

Ostali učinci

Dugotrajna infuzija visokih doza etomidata može dovesti do hiperosmolarnog stanja zbog otapala propilen glikola (osmolarnost lijeka je 4640-4800 mOsm/l). Ovaj neželjeni učinak je mnogo manje izražen u novom obliku doziranja etomidata (još nije registriran u Rusiji), izrađenom na bazi triglicerida srednjeg lanca, zbog čega je osmolarnost lijeka smanjena na 390 mOsm/l.

Mjere opreza

Sljedeći čimbenici moraju se uzeti u obzir:

• dob. Trajanje djelovanja etomidata može se neznatno povećati s dobi. U djece i starijih bolesnika indukcijska doza etomidata ne smije biti veća od 0,2 mg/kg;
• trajanje intervencije. Kod dulje upotrebe etomidata moguća je inhibicija steroidogeneze u nadbubrežnim žlijezdama, hipotenzija, neravnoteža elektrolita i oligurija;
• istodobne kardiovaskularne bolesti. U bolesnika s hipovolemijom i uz uvođenje velikih indukcijskih doza etomidata (0,45 mg/kg), smanjenje krvnog tlaka može biti značajno i popraćeno smanjenjem srčanog minutnog volumena. Za kardioverziju je etomidat poželjniji s gledišta hemodinamske stabilnosti, ali može zakomplicirati procjenu elektrokardiograma (EKG-a) ako se pojavi mioklonus;
• istodobne respiratorne bolesti nemaju značajan utjecaj na režim doziranja etomidata;
• istodobne bolesti jetre. Kod ciroze se volumen distribucije etomidata povećava, a klirens se ne mijenja, pa se njegov T1/2 može značajno povećati;
• bolesti praćene hipoalbuminemijom uzrok su pojačanih učinaka etomidata. GHB može neizravno povećati diurezu;
• Nema podataka o sigurnosti etomidata za fetus. Pojedinačni nalazi ukazuju na njegove kontraindikacije za primjenu tijekom trudnoće i dojenja. Njegova upotreba za ublažavanje boli tijekom poroda nije prikladna zbog nedostatka analgetskog djelovanja;
• intrakranijalna patologija. Etomidat treba koristiti s oprezom u bolesnika s anamnezom napadaja;
• anestezija u ambulantnim uvjetima. Unatoč izvrsnim farmakokinetičkim karakteristikama, široko rasprostranjena upotreba etomidata u ambulantnim uvjetima ograničena je visokom učestalošću reakcija ekscitacije. Kombinirana upotreba opioida i BD-a produžuje razdoblje oporavka. To lišava etomidat njegovih prednosti kada se koristi u dnevnim bolnicama;

[ 32 ], [ 33 ]