Natrijev oksibat

Natrijev oksibat je natrijeva sol GHB-a; pripada klasi oksikarboksilnih masnih kiselina. Po strukturi je blizak GABA-i, koja sudjeluje u prirodnim metaboličkim procesima mozga sisavaca, jedan je od produkata Krebsovog ciklusa, sudjeluje u procesu sinteze masnih kiselina i aktivira pentozni put metabolizma glukoza-6-fosfata. U najvećim količinama nalazi se u hipotalamusu i bazalnim ganglijima. Osim toga, nalazi se u bubrezima, miokardu i skeletnim mišićima. GHB je otkriven i sintetiziran mnogo prije njegove prve kliničke upotrebe 1960. godine od strane poznatog A. Laborita. GHB ne može prijeći krvno-moždanu barijeru; tu sposobnost mu daje oblik natrijeve soli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Natrijev oksibat: mjesto u terapiji

Prednosti natrijevog oksibata tijekom održavanja anestezije jasno su vidljive tijekom anestezije kod starijih, oslabljenih pacijenata, na pozadini intoksikacije, zatajenja jetre i bubrega. Indiciran je za pacijente s teškom endogenom intoksikacijom, hipoksijom bilo koje etiologije. Također se može kombinirati s bilo kojim inhalacijskim i/ili intravenskim anestetikom. Zbog sporog razvoja hipnotičkog učinka tijekom indukcije, preporučeno je kombinirati ga s barbituratima. No smanjenje ukupne doze natrijevog oksibata lišava ga njegovih očitih prednosti. Zato se natrijev oksibat kao hipnotik sada koristi ograničeno (samo u Rusiji, bivšim sovjetskim republikama i određenim europskim zemljama).

U pedijatriji je natrijev oksibat uzet oralno ili rektalno dobro sredstvo postoperativne sedacije. Na odjelu intenzivnog liječenja koristi se za prilagodbu pacijenta na respirator. Nedavno je ova upotreba natrijevog oksibata kritizirana, što se, međutim, ne bi trebalo povezivati s težinom sedativno-hipnotičkih svojstava lijeka, već s metodologijom respiratorne terapije.

U opstetriciji se natrijev oksibat koristi za takozvanu terapijsku opstetričku anesteziju. Lijek ima trankvilizirajući učinak, opušta cerviks, a istovremeno povećava snagu i učestalost kontrakcija maternice i njezinu osjetljivost na oksitocin. Ima antihipoksični učinak na fetus. Natrijev oksibat pronašao je primjenu u liječenju alkoholizma za ublažavanje uznemirenosti, mamurluka i simptoma odvikavanja.

Natrijev oksibat ne osigurava brzi nastup sna. Međutim, zajedno s etomidatom, u preporučenim dozama praktički nema depresivni učinak na hemodinamiku.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Točan mehanizam djelovanja natrijevog oksibata je kontroverzan. Unatoč afinitetu s GABA-om, ne djeluje izravno na njegove receptore. Natrijev oksibat nije prekursor GABA-e, kako se prije vjerovalo. Pretpostavlja se da glavni mehanizam isključivanja svijesti leži u blokiranju prijenosa na postsinaptičkoj razini u jezgrama retikularne formacije i izravnoj inhibiciji aktivnosti korteksa. Inhibira GABA transaminazu, potiče nakupljanje γ-butirolaktata, što rezultira supresijom neuronske aktivnosti. Na razini leđne moždine inhibira se provođenje pobude i smanjuje se mišićni tonus. Osim toga, natrijev oksibat povećava koncentraciju dopamina u mozgu. Adrenergička komponenta djelovanja natrijevog oksibata potvrđena je smanjenjem njegove aktivnosti pri visokoj razini adrenalina u krvi na pozadini djelovanja propranolola.

Zbog pojave disocijacije između talamokortikalnog i limbičkog sustava, anestezija uzrokovana ketaminom obično se naziva disocijativnom.

Učinak na središnji živčani sustav

Natrijev oksibat ima trankvilizirajući i hipnotički učinak. Analgetička svojstva su slaba. Postoji izražena ovisnost učinka o korištenoj dozi, ali osjetljivost na lijek je individualna. Uspavljivanje se događa glatko, bez faze uzbuđenja. Brzom intravenskom primjenom mogući su mioklonus i motorički nemir. Općenito ima antikonvulzivni učinak.

Elektroencefalografska slika

EEG tijekom anestezije natrijevim oksibatom je uvelike paradoksalan i naglašava dvosmislenost njegovog učinka na interakciju moždane kore i retikularne formacije. Promjene u EEG-u su fazne. Početne faze karakterizira epileptoidna ekscitacija. Kako se anestezija produbljuje, paroksizmalna slika zamjenjuje se depresijom CNS-a s usporavanjem ritma i smanjenjem amplitude. Uočava se disocijacija između elektrofiziološke slike i kliničkog stanja: duboka razina depresije CNS-a prema EEG slici (sigma valovi s razdobljima supresije) klinički je popraćena površinskom anestezijom.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Učinak na kardiovaskularni sustav

Natrijev oksibat uzrokuje određeno usporavanje otkucaja srca, što je posebno vidljivo tijekom duboke anestezije. Učinak na krvni tlak je manje izražen. Ove promjene se izravnavaju tijekom operacije zbog nedovoljne depresije CNS-a.

Općenito, natrijev oksibat ima blagi učinak na kardiovaskularni sustav, a prema mnogim istraživačima čak ima i stabilizirajući učinak. Konkretno, prag srčane fibrilacije se povećava. To određuje upotrebu natrijevog oksibata kod pacijenata s visokim rizikom od razvoja kardiovaskularnih komplikacija i s početnim hemodinamskim poremećajima, uključujući hipovolemiju i hemoragični šok.

Učinak na dišni sustav

Učinak natrijevog oksibata na disanje također nije toliko velik kao kod drugih hipnotika. U terapijskim dozama, respiratorni centar nije depresivan, disanje se usporava, ali postaje dublje. To omogućuje provođenje čak i kratkotrajnih intervencija uz očuvanje samostalnog disanja pacijenta. Međutim, u relativno visokim dozama uzrokuje značajno opuštanje mišića ždrijela i opstrukciju gornjih dišnih putova.

Učinci na gastrointestinalni trakt i bubrege

Natrijev oksibat povećava mezenterični protok krvi (gotovo dvostruko), a također stabilizira bubrežni protok krvi, povećava glomerularnu filtraciju i diurezu. Osim toga, natrijev oksibat optimizira metabolizam jetre aerobnim putem. Kada se uzima sustavno, smanjuje razinu kolesterola i povećava razinu šećera u krvi. Ne utječe na metabolizam proteina ili zgrušavanje krvi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Učinak na endokrini odgovor

Natrijev oksibat uzrokuje privremenu supresiju ulaska dopamina u moždane stanice, značajno povećanje razine somatotropnog hormona i prolaktina. Uz to se aktivira sinteza proteina (anabolički učinak). Razina GCS-a se ne mijenja značajno; javlja se određena hiperinzulinemija. Tipično, razina ACTH se povećava (prednost u odnosu na etomidat u bolesnika sa smanjenom funkcijom kore nadbubrežne žlijezde). Pretpostavlja se da je sklonost natrijevog oksibata hipokalemiji i hipernatremiji povezana s njegovim učinkom na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav.

Natrijev oksibat značajno stimulira funkciju hipofize. Očito je da to određuje njegovu klasifikaciju kao psihoenergetskog sredstva i seksualnog stimulansa (afrodizijaka).

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Učinak na neuromuskularni prijenos

Natrijev oksibat uzrokuje opuštanje skeletnih mišića. Djelovanje je centralno, a ne periferno.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Tolerancija i ovisnost

Pri uporabi natrijevog oksibata ne javlja se fizička ovisnost, ali je moguća psihička ovisnost.

Farmakokinetika

Glavni put primjene natrijevog oksibata je intravenski. Dopuštena je i intramuskularna primjena. Kod djece se lijek primjenjuje oralno ili rektalno.

Spavanje nastupa 4-7 minuta nakon početka intravenske primjene. Maksimalna koncentracija u krvi postiže se nakon 15 minuta. Kada se uzima oralno, učinak počinje nakon 10-20 minuta, vršna koncentracija postiže se nakon 20-60 minuta, trajanje djelovanja je 1-3 sata, a rezidualni učinci mogući su tijekom 2-4 sata. Klirens je 14 ml/kg/min. Natrijev oksibat se gotovo u potpunosti metabolizira u ugljikov dioksid i vodu (oko 90% lijeka) i eliminira se plućima. Razgradnja se događa u Krebsovom ciklusu u tkivima mozga, srca i bubrega. Oko 3-5% nepromijenjenog lijeka izlučuje se bubrezima.

Kontraindikacije

Natrijev oksibat se ne smije koristiti u bolesnika s nekorigiranom hipokalemijom, teškom gestozom, mijastenijom, epilepsijom, tireotoksikozom, feokromocitomom ili preosjetljivošću na njega.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Podnošljivost i nuspojave

Zbog svoje „prirodnosti“ za tijelo, natrijev oksibat ima visoki terapijski indeks. U preporučenim dozama obično se dobro podnosi i nema toksičnih učinaka. Nuspojave su najvjerojatnije kod brze primjene i upotrebe velikih doza lijeka. Prekomjerne doze (više od 5 g) uzrokuju komu. Toksični učinci mogu se povećati kada se kombinira s drugim psihotropnim lijekovima, uključujući alkohol. Nema specifičnih antidota. Primjena analeptika je neučinkovita i stoga nepoželjna.

Bol prilikom umetanja

Kada se primjenjuje natrijev oksibat, praktički nema reakcije venske stijenke.

Pokušaji ubrzanja indukcije povećanjem brzine primjene natrijevog oksibata mogu rezultirati agitacijom, mioklonusom i napadajima. To se može izbjeći propisivanjem benzodiazepina i dodavanjem malih doza barbiturata ili ketamina.

Hemodinamske promjene

Natrijev oksibat samo u visokim indukcijskim dozama (više od 300 mg/kg) utječe na hemodinamiku, što se manifestira sklonošću prema arterijskoj hipotenziji i bradikardiji.

Alergijske reakcije

Natrijev oksibat ne oslobađa histamin i obično ne uzrokuje alergijske reakcije.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Sindrom postoperativne mučnine i povraćanja

Mučnina i povraćanje vjerojatniji su nakon oralnog uzimanja natrijevog oksibata.

Reakcije buđenja

Osim sporog razvoja sna, inercije i loše kontrole, nedostaci anestezije natrijevim oksibatom su i sporo buđenje te vjerojatnost uznemirenosti i povraćanja. Nakon buđenja, pacijenti doživljavaju osjećaj potpunog sna, nalet snage i emocionalne ugode. U postoperativnom razdoblju lijek može uzrokovati vrtoglavicu.

Ostali učinci

Natrijev oksibat aktivno potiče kretanje kalija iz plazme u stanicu. To je popraćeno hipokalemijom i može zahtijevati korekciju. No, dodavanje lijeka u polarizacijsku smjesu izuzetno je korisno kada je potrebno povećati unutarstaničnu koncentraciju kalija. Gore navedeno djelovanje natrijevog oksibata, uz smanjenje stope porasta azotemije, ima pozitivan učinak u liječenju zatajenja bubrega.

Interakcija

Natrijev oksibat se povoljno kombinira s inhalacijskim anesteticima, lijekovima za neuroleptanalgeziju (NLA), ketaminom, lokalnim anesteticima. GHB i narkotički analgetici, anestetici i neuroleptici imaju međusobno potencirajuće djelovanje. Kombinacija s fentanilom povećava hemodinamsku depresiju u usporedbi s njegovom pojedinačnom primjenom.