Fanconi anemija: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Fanconi anemija prvi put je opisala 1927. Godine švicarski pedijatar Guido Fanconi, koji je izvijestio o 3 braće s pancitopenijom i fizičkim poremećajima. Negeli je 1931. Predložio pojam "Fanconi anemija" koji se odnosi na kombinaciju Fanconijeve obiteljske anemije i kongenitalnih tjelesnih malformacija. Danas, kako bi se utvrdila dijagnoza Fanconi anemije, nije neophodno da nema ni malformacija ni Fanconi anemija po sebi. Fanconi anemija je rijetka autosomna recesivna bolest, a frekvencija je 1 za 360.000 djece rođene u omjeru 1,1: 1 u korist dječaka.

Sada se zna o više od 1.200 slučajeva Fanconi anemije i njihov broj ubrzano raste kao rezultat uvođenja laboratorijskih dijagnostičkih metoda za postavljanje dijagnoze bolesti u braće i sestara bolesnika s anemijom Fanconi prije manifestacije aplastične anemije, kao i kod bolesnika s karakterističnim malformacije, ali ne i hematološki anomalije.

[1], [2], [3], [4]

Uzroci anemije Fanconi

Fanconi anemija je autosomna recesivna bolest s promjenljivom penetrancijom i genetskom heterogenostom. Heterozigotni prijevoz se javlja na frekvenciji 1: 300. Kada su limfociti karyotipa i fibroblasti pacijenata anemije Fanconi, otkrivene su abnormalnosti kromosoma u velikom postotku slučajeva. Vjeruje se da su defektni geni odgovorni za smanjenje reparativnih svojstava organizma smješteni u 22. I 20. Kromosomu.

[5], [6]

Patogeneza Fanconi anemije

U koštanoj srži pokazuju smanjenu celularnost, inhibiciju hematopoeze svih klica (eritroidne, mijeloidne, megakarioblastne), rast adipoznog tkiva. Defekt hemopoeze u Fanconi anemiji lokaliziran je na razini matičnih stanica. Hemopoetske stanice imaju povećano vrijeme zrenja. Životni vijek eritrocita u djece s Fanconi anemijom znatno je smanjen (za 2,5-3 puta).

Simptomi anemije Fanconi

Prosječno doba dijagnoze Fanconi anemije je 7,9 godina za dječake i 9 za djevojčice, s 75% dijagnoze Fanconi anemije između 3 i 14 godina. Budnost protiv Fanconi anemije u svakom slučaju ne bi trebao biti ograničen raspon dobi: varijacije u dobi bolesnika kod kojih je uspostavljena dijagnoza, izuzetno je široka - od rođenja do 48 godina, od rođenja do 32 godina za žene i muškarce respektivno.

Klasična izgled pacijenta Fanconi anemija - nizak rast, mikrocefalija, microphthalmia, tamna koža ton ( „stalno tan”) dijelovi hiper i hypopigmentation od kože i sluznica i ružnih I prstima. S Fanconi anemijom, različiti organi i sustavi pogođeni su kongenitalnim malformacijama i razvojnim anomalijama u nejednakoj mjeri. Oko 6% pacijenata uopće nema anomalije. Prije toga, takvi slučajevi su opisani u literaturi kao anemija Oestrich-Dameshek - u ime sponzora, koji je 1947. Godine opisao 2 obitelji s ustavnim aplastične anemije bez malformacija. Dijagnoza Fanconi anemija nužno mora potvrditi testovima za preosjetljivosti kromosoma, pogotovo zbog anomalije može biti zajednički za Fanconi anemiju i druge naslijeđene aplastične anemije, primjerice, kongenitalne dyskeratosis. Jačina malformacija je vrlo promjenjivo, čak i unutar iste obitelji: Znamo mnogo slučajeva Fanconi anemije među braćom i sestrama, od kojih je jedan imao nikakvih malformacija, a drugi je bio.

Laboratorijski znakovi anemije Fanconi

Trohrostkovaya aplazija služi najviše tipičan manifestaciju Fanconi anemije, ali promatranje netaknutih početku hematologically homozigotne pokazali da često trombotsito- ili leukopenija prethoditi razvoj pancitopenije. Prvi hematološki poremećaji u Fanconi anemija, naravno, otkriti nakon respiratornih virusnih infekcija, cijepljenje, hepatitisa ponekad - kao što je tipično za idiopatske aplastične anemije. Za Fanconi anemiju, čak je izražena makrocitoza tipična čak iu predememijskoj fazi, uz značajno povećanje razine fetalnog hemoglobina. Koštane srži točkast obično Unified hematopoetskih stanični elementi se prevladavaju limfocite, u plazmi dogodi, mastociti, i stromalni element - klinička slika se ne mogu razlikovati od idiopatske aplastične anemije. Često, usisavati koštane srži i otkriti dismielopoez dizeritropoez posebno megaloblastoidnost kojim Fanconi anemija zove taj „pernitsioziformnoy”. U uzorcima biopsije koštane srži, rane faze bolesti otkrivaju hipercelularne dijelove aktivne rezidualne hemopoeze koji nestaju dok bolest napreduje.

Jedan od osnovnih pojava karakteristična za krvne stanice pacijenata s Fanconi anemije, - to je njihova sklonost ka stvaranju specifičnih kromosomskih anomalija - diskontinuiteta doje razmjene endoreduplikacija kultiviranjem stanica in vitro. Inkubacija PHA stimulirane limfocitima pacijenata sa Fanconijevu anemiju s bifunkcijskim alkilirajućim sredstvima koja uzrokuju umreživanje DNA između gvanidina baze se nalazi i na jednom i dva komplementarna lancu - dušik, gorušica, platine lijekova, mitomicin C, te posebno diepoxybutane - dramatično povećava broj aberacija. Ova pojava, poznata klastogene učinak, temelj moderne dijagnostike i diferencijalne dijagnoze anemije Fanconi jer spontani lom može oboje biti odsutan u bolesnika s Fanconi anemije, a prisutni u bolesnika s drugim sindromima, posebno Nijmegen sindrom. Pod utjecajem bifunkcionalnim sredstvima za alkiliranje je usporavanje staničnog ciklusa: pacijenti s Fanconijevu anemiju stanica zaustaviti u G2 faze u mitotski ciklus, koji je osnova za izradu drugog dijagnostičkog testa za Fanconijevu anemiju fluorometrijom protoka.

Dob u prvom pojavom Fanconi anemije u istoj obitelji često podudaraju, ali može znatno varirati, uključujući identičnih blizanaca. U prošlosti, u odsutnosti specifičnog liječenja (androgena ili transplantacije koštane srži), a izvođenje samo transfuzijom bolesti stalno napredovala 80% pacijenata je umrlo od komplikacija pancitopenije od 2 godine nakon dijagnoze aplastične anemije i gotovo svi pacijenti umro nakon 4 godine. Treba spomenuti da je broj zabilježenih slučajeva spontanog poboljšanja ili čak potpuni oporavak hematoloških parametara.

Drugi najčešći razvoj hematološke prezentacije Fanconi anemije je akutna leukemija i mijelodisplastični sindromi. Oko 10% bolesnika s Fanconi anemijom, čiji su klinički slučajevi opisani u literaturi, kasnije su razvili akutnu leukemiju. U svim slučajevima, osim za 2, leukemije bile su mijeloidne. Postoje čak i slučajevi dijagnoze Fanconi anemije kod bolesnika s preostalim citopenijem godinama nakon uspješne kemoterapije AML. Nešto niža incidencija mijelodisplastičnog sindroma - oko 5%, a samo petina od tih bolesnika pratiti daljnji razvoj MDS AML, a neki bolesnici s MDS živio više od 10 godina. Prema studijama Međunarodnog registra anemije Fanconi, rizik od razvoja AML ili MDS u bolesnika s Fanconi anemijom je 52 do 40 godina. Često su identificirane kariotipske anomalije (monosomi 7, trisomija 21, brisanje 1) koje nam omogućuju klasificiranje AML i MDS u bolesnika s Fanconi anemijom kao sekundarnim. Zanimljivo je da, iako je rizik od MDS / AML u bolesnika s kromosomskim aberacijama je oko 10 puta više od onih bez, prisutnost kromosomskih aberacija, ne mora značiti razvoj MDS. Klonovi koji nose anomalije mogu spontano nestati ili zamijeniti.

Pored hematoloških abnormalnosti, Fanconi anemija karakterizira tendencija razvijanja tumora. Rizik razvoja malignih tumora u bolesnika s Fanconi anemijom je 10%, od toga 5% pada na tumore jetre i 5% na druge tumore. Tumori su manje uobičajeni kod djece - prosječna dob dijagnostike tumora jetre je 16 godina, a preostali tumori - 23 godina. (. Hepatocelularni karcinom, hepatoma, adenome, itd), tumori jetre i peliosis ( „krvi jezera”) su češće kod muškaraca (omjer 1,6: 1), uz korištenje androgena povećava rizik od njihove pojave. Istodobno, ekstrahepatični tumori su češći kod žena (omjer 3: 1) čak i nakon isključivanja ginekoloških tumora. Najčešći oblik raka s Fanconijevu anemiju - cheshuychatokletochnye karcinom i karcinom jezika jednjaka, koje čine više od 30% ekstrahepatičkom tumora Fanconijevu anemiju, preostale su tumori 5-7 puta manje.

Liječenje Fanconi anemije

Kao što je već navedeno, simptomatsko liječenje aplastične anemije Fanconi anemija ne može radikalno promijeniti prognozu bolesti. Prvi i jedini do sada skupina lijekova koji poboljšavaju kratkoročne i srednjoročne prognoze s Fanconi anemije su androgena. Prvi put su se uspješno koristi za liječenje Fanconi a anemije Shahidi i Diamond 1959, na najpopularniji West androgena s prihvatljivim nuspojava s obzirom da služi oksimetalon (doza 2-5 mg / kg), u Ukrajina dalje pomoću methandrostenolone (doza 0 2-0,4 mg / kg). U liječenju androgena hematološkog odgovora različite kvalitete postiže se u oko 50% bolesnika. Učinak androgena očituje se nakon 1-2 mjeseci, a onda ustati javlja razinu leukocita, te u posljednjem pak povećava broj trombocita, s visoravni kako bi se postigla odgovor trombocita često zahtijeva 6-12 mjeseci. U slučaju otkaza androgena u gotovo svih bolesnika postoji recidiv, bez relapsa nakon prekida pancitopenija androgena opisanih u samo malom broju pacijenata i, u pravilu, što je povezano s početka puberteta. Zato treba paziti da se smanji nakon postizanja maksimalne doze androgenih hematološkim poboljšanjem bez odustajanja uopce. Primjena androgena povećava značajno životni vijek bolesnika koji odgovaraju na liječenje: srednja vrijeme preživljavanja od 9 godina nakon dijagnoze vs 2,5 godine, odnosno za one bolesnika u kojih androgeni tretman nije bio učinkovit. Ranije u cilju sprječavanja kašnjenja u zatvaranju zona rasta zajedno s androgena prednizolona primijenjenog u dozi od 5,10 mg svaki drugi dan, ali nezavisni vrijednost u liječenju Fanconi je anemija glukokortikoidima nemaju.

Trenutno, jedina metoda za konačni izlječenje hematoloških sindroma u Fanconi anemiji je alogena transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (TSCC). Ukupno je provedeno više od 250 transplantacija hemopoetskih stanica za Fanconi anemiju.

Od posebne težine je problem u liječenju leukemije i mijelodisplastičnog sindroma u bolesnika s Fanconi anemije, jer je povećana osjetljivost tkiva tih bolesnika do mnogih kemoterapijskih agenasa i smanjene rezerve koštane srži pogodovati razvoju teškog visceralne i hematološke toksičnosti. Do danas, velika većina od više od 100 bolesnika s Fanconi anemija, leukemija i mijelodisplastičnog sindroma umrlo. Obično, smrt nastupi u roku od 2 mjeseca nakon uspostave dijagnoze leukemije, iako slučajevi Fanconi anemija dijagnoza Mnogo godina nakon uspješnog liječenja akutne leukemije govoriti barem teoretska mogućnost uspješne kemoterapije. Više optimističan prognoze u bolesnika s AML i MDS, koji je održan alogeniču HSCT bez prethodne kemoterapije.

Koja je prognoza anemije Fanconi?

Bez uspješne transplantacije koštane srži, Fanconi anemija ima ozbiljnu prognozu. Istodobno, pacijenti više pate i umiru više nego anemija, već zbog oportunističkih infekcija uzrokovanih neutropenijom i defektom imuniteta ili povećanim krvarenjem zbog trombocitopenije. Djeca s Fanconi anemijom imaju povećan rizik od razvoja ne-limfoidne leukemije (5-10%).