Fanconijeva anemija: uzroci, simptomi, dijagnoza, liječenje

Fanconijevu anemiju prvi je put opisao 1927. švicarski pedijatar Guido Fanconi, koji je izvijestio o trojici braće s pancitopenijom i tjelesnim nedostacima. Izraz Fanconijeva anemija predložio je Naegeli 1931. kako bi opisao kombinaciju obiteljske Fanconijeve anemije i kongenitalnih tjelesnih nedostataka. Danas dijagnoza Fanconijeve anemije ne zahtijeva prisutnost kongenitalnih malformacija ili same Fanconijeve anemije. Fanconijeva anemija je rijedak autosomno recesivni poremećaj s incidencijom od 1 na 360 000 rođenih, s omjerom 1,1:1 u korist dječaka.

Do danas je poznato više od 1200 slučajeva Fanconijeve anemije, a njihov broj brzo raste kao rezultat uvođenja laboratorijskih dijagnostičkih metoda koje omogućuju postavljanje dijagnoze bolesti kod braće i sestara pacijenta s Fanconijevom anemijom čak i prije manifestacije aplastične anemije, kao i kod pacijenata s karakterističnim malformacijama, ali bez hematoloških anomalija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Uzroci Fanconijeve anemije

Fanconijeva anemija je autosomno recesivna bolest s varijabilnom penetracijom i genetskom heterogenošću. Heterozigotno nositeljstvo javlja se s učestalošću 1:300. Kariotipizacija limfocita i fibroblasta pacijenata s Fanconijevom anemijom otkriva kromosomske abnormalnosti u velikom postotku slučajeva. Vjeruje se da se defektni geni odgovorni za smanjenje reparativnih svojstava tijela nalaze u kromosomima 22 i 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Patogeneza Fanconijeve anemije

U koštanoj srži otkriva se smanjena celularnost, supresija svih hematopoetskih klica (eritroidnih, mijeloidnih, megakariocitnih) i proliferacija masnog tkiva. Defekt hematopoeze kod Fanconijeve anemije lokaliziran je na razini matične stanice. Hematopoetske stanice imaju povećano vrijeme sazrijevanja. Životni vijek eritrocita kod djece s Fanconijevom anemijom značajno je smanjen (za 2,5-3 puta).

Simptomi Fanconijeve anemije

Prosječna dob pri dijagnozi Fanconijeve anemije je 7,9 godina za dječake i 9 godina za djevojčice, pri čemu se 75% slučajeva Fanconijeve anemije dijagnosticira između 3 i 14 godina. Zabrinutost zbog Fanconijeve anemije ni na koji način ne bi trebala biti ograničena dobi: dob pri dijagnozi znatno varira, od rođenja do 48 godina i od rođenja do 32 godine za žene i muškarce.

Klasičan izgled pacijenta s Fanconijevom anemijom je nizak rast, mikrocefalija, mikroftalmija, taman ten („trajni ten“), područja hiper- i hipopigmentacije kože i sluznica te deformirani prvi prsti. Kod Fanconijeve anemije, različiti organi i sustavi su zahvaćeni kongenitalnim manama i razvojnim anomalijama u nejednakoj mjeri. Oko 6% pacijenata uopće nema anomalija. Takvi su slučajevi prethodno opisani u literaturi pod nazivom Estren-Dameshek anemija - po autorima koji su 1947. opisali 2 obitelji s konstitucijskom hipoplastičnom anemijom bez razvojnih mana. Dijagnoza Fanconijeve anemije mora se potvrditi testovima na preosjetljivost kromosoma, posebno zato što razvojne anomalije mogu biti uobičajene za Fanconijevu anemiju i druge nasljedne aplastične anemije, poput kongenitalne diskeratoze. Težina malformacija može uvelike varirati čak i unutar jedne obitelji: postoje mnogi poznati slučajevi Fanconijeve anemije među braćom i sestrama, od kojih jedno nije imalo malformacije, dok ih je drugo imalo.

Laboratorijski znakovi Fanconijeve anemije

Trolinijska aplazija je najtipičnija manifestacija Fanconijeve anemije, ali opažanja inicijalno hematološki intaktnih homozigota pokazala su da trombocito- ili leukopenija često prethode razvoju pancitopenije. Prve hematološke abnormalnosti kod Fanconijeve anemije redovito se otkrivaju nakon respiratornih virusnih infekcija, cijepljenja, a ponekad i hepatitisa, što je tipično za idiopatske aplastične anemije. Čak i u preanemičkoj fazi, Fanconijeva anemija karakterizira se izraženom makrocitozom, praćenom značajnim porastom razine fetalnog hemoglobina. Punkcija koštane srži obično je iscrpljena hematopoetskim staničnim elementima, prevladavaju limfociti, nalaze se plazma stanice, mastociti i stromalni elementi - klinička slika koja se ne razlikuje od idiopatske aplastične anemije. Aspirati koštane srži često otkrivaju dismijelopoezu i diseritropoezu, posebno megaloblastoidizam, što je navelo Fanconija da ovu anemiju nazove "perniciosiformnom". Biopsije koštane srži u ranim fazama bolesti otkrivaju hipercelularna područja aktivne rezidualne hematopoeze, koja nestaju kako bolest napreduje.

Jedan od temeljnih fenomena karakterističnih za krvne stanice pacijenata s Fanconijevom anemijom je njihova sklonost stvaranju specifičnih kromosomskih abnormalnosti - prekida, sestrinskih zamjena, endoreduplikacija tijekom kultiviranja stanica in vitro. Inkubacija PHA-stimuliranih limfocita pacijenata s Fanconijevom anemijom s bifunkcionalnim alkilirajućim sredstvima koja uzrokuju umrežavanje DNA između gvanidinskih baza smještenih na jednom i dva komplementarna lanca - dušikov iperit, pripravci platine, mitomicin i posebno diepoksibutan - naglo povećava broj aberacija. Ovaj fenomen, nazvan klastogeni učinak, temelj je moderne dijagnostike i diferencijalne dijagnostike Fanconijeve anemije, budući da spontane aberacije mogu biti ili odsutne kod pacijenata s Fanconijevom anemijom ili prisutne kod pacijenata s drugim sindromima, posebno s Nijmegenovim sindromom. Pod utjecajem bifunkcionalnih alkilirajućih sredstava, stanični ciklus se usporava: stanice pacijenata s Fanconijevom anemijom zaustavljaju se u G2 fazi mitotičkog ciklusa, što je poslužilo kao osnova za razvoj još jednog dijagnostičkog testa za Fanconijevu anemiju korištenjem metode protočne fluorimetrije.

Dob prve pojave Fanconijeve anemije u jednoj obitelji često je podudarna, ali može i značajno varirati, uključujući i kod jednojajčanih blizanaca. U prošlosti je, u nedostatku specifičnog liječenja (androgeni ili transplantacija koštane srži) i samo transfuzijama krvi, bolest stalno napredovala: 80% pacijenata umrlo je od komplikacija pancitopenije unutar 2 godine nakon dijagnoze aplastične anemije, a gotovo svi pacijenti umrli su nakon 4 godine. Treba spomenuti da je zabilježeno nekoliko slučajeva spontanog poboljšanja, pa čak i potpunog oporavka hematoloških parametara.

Drugi najčešći hematološki prikaz Fanconijeve anemije su akutna leukemija i mijelodisplastični sindromi. Otprilike 10% pacijenata s Fanconijevom anemijom, čiji su klinički slučajevi opisani u literaturi, naknadno je razvilo akutnu leukemiju. U svim slučajevima, osim 2, leukemija je bila mijeloidna. Postoje čak i slučajevi dijagnoze Fanconijeve anemije kod pacijenta s rezidualnom citopenijom mnogo godina nakon uspješne kemoterapije za AML. Učestalost mijelodisplastičnih sindroma je nešto niža - oko 5%, a samo kod 1/5 tih pacijenata uočena je daljnja evolucija MDS-a u AML, a nekoliko pacijenata s MDS-om preživjelo je više od 10 godina. Prema studijama Međunarodnog registra Fanconijeve anemije, rizik od razvoja AML ili MDS-a kod pacijenata s Fanconijevom anemijom iznosi 52% do 40. godine života. Često se otkrivaju kariotipske abnormalnosti (monosomija 7, trisomija 21, delecija 1), što omogućuje klasificiranje AML i MDS-a kod pacijenata s Fanconijevom anemijom kao sekundarnih. Zanimljivo je da, iako je rizik od razvoja MDS/AML kod pacijenata s kromosomskim abnormalnostima otprilike 10 puta veći nego bez njih, prisutnost kromosomskih aberacija ne znači nužno i razvoj MDS-a. Klonovi koji nose abnormalnosti mogu spontano nestati ili se međusobno zamijeniti.

Osim hematoloških abnormalnosti, pacijenti s Fanconijevom anemijom skloni su razvoju tumora. Rizik od razvoja malignih tumora kod pacijenata s Fanconijevom anemijom iznosi 10%, od čega 5% čine tumori jetre, a 5% ostali tumori. Tumori su rjeđi kod djece - prosječna dob u kojoj se dijagnosticiraju tumori jetre je 16 godina, a za ostale tumore - 23 godine. Tumori jetre (hepatocelularni karcinom, hepatom, adenom itd.), kao i pelioza („krvna jezera“) češći su kod muškaraca (omjer 1,6:1), a primjena androgena povećava rizik od njihove pojave. Istodobno, ekstrahepatični tumori češći su kod žena (omjer 3:1), čak i nakon isključivanja tumora ginekološke sfere. Najčešći oblici raka kod Fanconijeve anemije su pločastocelularni karcinomi jezika i rak jednjaka, koji čine više od 30% svih ekstrahepatičnih tumora kod Fanconijeve anemije; ostali tumori su 5-7 puta rjeđi.

Liječenje Fanconijeve anemije

Kao što je već spomenuto, simptomatsko liječenje aplastične anemije kod Fanconijeve anemije nije u stanju radikalno promijeniti prognozu bolesti. Prva i jedina skupina lijekova do danas koja može poboljšati kratkoročnu i srednjoročnu prognozu kod Fanconijeve anemije su androgeni. Prvi put su ih uspješno upotrijebili za liječenje Fanconijeve anemije Shahidi i Diamond 1959. godine. Na Zapadu je najpopularniji androgen s relativno prihvatljivim nuspojavama oksimetolon (doza 2-5 mg/kg), u Ukrajini se još uvijek koristi metandrostenolon (doza 0,2-0,4 mg/kg). Kada se liječe androgenima, hematološki odgovor različite kvalitete postiže se kod otprilike 50% pacijenata. Učinak androgena očituje se nakon 1-2 mjeseca, zatim dolazi do porasta razine leukocita, a na kraju se povećava i broj trombocita, a često je potrebno 6-12 mjeseci da se postigne plato u odgovoru trombocita. Kada se prekine s liječenjem androgenima, bolest se vraća kod gotovo svih pacijenata; Odsutnost recidiva pancitopenije nakon prekida uzimanja androgena opisana je samo kod malog broja pacijenata i, u pravilu, bila je povezana s početkom puberteta. Zato se, nakon postizanja maksimalnog hematološkog poboljšanja, doza androgena treba pažljivo smanjiti, bez potpunog ukidanja. Primjena androgena značajno povećava očekivano trajanje života kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje: medijan očekivanog trajanja života je 9 godina nakon dijagnoze u odnosu na 2,5 godine za one pacijente kod kojih je liječenje androgenima bilo neučinkovito. Prije, kako bi se spriječilo prerano zatvaranje zona rasta, prednizolon se propisivao u dozi od 5-10 mg svaki drugi dan zajedno s androgenima; međutim, glukokortikosteroidi nemaju samostalnu vrijednost u liječenju Fanconijeve anemije.

Trenutno je jedina metoda konačnog izlječenja hematološkog sindroma kod Fanconijeve anemije alogena transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSCT). Ukupno je diljem svijeta provedeno više od 250 transplantacija hematopoetskih stanica za Fanconijevu anemiju.

Problem liječenja leukemije i mijelodisplastičnih sindroma u bolesnika s Fanconijevom anemijom posebno je težak, budući da povećana osjetljivost tkiva ovih bolesnika na mnoga kemoterapijska sredstva i smanjena rezerva koštane srži predisponiraju razvoj teške visceralne i hematološke toksičnosti. Do danas je velika većina od više od 100 bolesnika s Fanconijevom anemijom s leukemijom i mijelodisplastičnim sindromima umrla. U pravilu, smrt nastupa unutar 2 mjeseca nakon dijagnoze leukemije, iako slučajevi dijagnoze Fanconijeve anemije mnogo godina nakon uspješnog liječenja akutne leukemije ukazuju barem na teoretsku mogućnost uspješne kemoterapije. Optimističnija prognoza je kod bolesnika s AML i MDS-om koji su podvrgnuti alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija bez prethodne kemoterapije.

Kakva je prognoza za Fanconijevu anemiju?

Bez uspješne transplantacije koštane srži, Fanconijeva anemija ima ozbiljnu prognozu. Pacijenti više pate i češće umiru ne od anemije, već od oportunističkih infekcija zbog neutropenije i imunodeficijencije ili povećanog krvarenja zbog trombocitopenije. Djeca s Fanconijevom anemijom imaju povećan rizik od razvoja nelimfoidne leukemije (5-10%).