Fiziološki učinci hormona štitnjače i njihov mehanizam djelovanja

Hormoni štitnjače imaju širok spektar djelovanja, ali njihov utjecaj je najveći na staničnu jezgru. Mogu izravno utjecati na procese koji se odvijaju u mitohondrijima, kao i u staničnoj membrani.

Kod sisavaca i ljudi, hormoni štitnjače su posebno važni za razvoj središnjeg živčanog sustava i za rast organizma u cjelini.

Stimulirajući učinak ovih hormona na brzinu potrošnje kisika (kalorogeni učinak) cijelog organizma, kao i pojedinačnih tkiva i subcelularnih frakcija, odavno je poznat. Značajnu ulogu u mehanizmu fiziološkog kalorigenog učinka T4 _i T3 _može igrati stimulacija sinteze takvih enzimskih proteina koji u procesu svog funkcioniranja koriste energiju adenozin trifosfata (ATP), na primjer, membranske natrij-kalij-ATPaze osjetljive na oubain, koja sprječava unutarstanično nakupljanje natrijevih iona. Hormoni štitnjače u kombinaciji s adrenalinom i inzulinom sposobni su izravno povećati unos kalcija u stanice i povećati koncentraciju cikličke adenozin monofosforne kiseline (cAMP) u njima, kao i transport aminokiselina i šećera kroz staničnu membranu.

Hormoni štitnjače igraju posebnu ulogu u regulaciji kardiovaskularnog sustava. Tahikardija kod tireotoksikoze i bradikardija kod hipotireoze karakteristični su znakovi poremećaja statusa štitnjače. Ove (kao i mnoge druge) manifestacije bolesti štitnjače dugo su se pripisivale povećanju simpatičkog tonusa pod utjecajem hormona štitnjače. Međutim, sada je dokazano da prekomjerne razine potonjih u tijelu dovode do smanjenja sinteze adrenalina i noradrenalina u nadbubrežnim žlijezdama i smanjenja koncentracije kateholamina u krvi. Kod hipotireoze se povećava koncentracija kateholamina. Podaci o usporavanju razgradnje kateholamina u uvjetima prekomjernih razina hormona štitnjače u tijelu također nisu potvrđeni. Najvjerojatnije se zbog izravnog (bez sudjelovanja adrenergičkih mehanizama) djelovanja hormona štitnjače na tkiva mijenja osjetljivost potonjih na kateholamine i medijatore parasimpatičkih utjecaja. Doista, kod hipotireoze opisan je porast broja beta-adrenergičkih receptora u brojnim tkivima (uključujući srce).

Mehanizmi prodiranja hormona štitnjače u stanice nisu dovoljno proučeni. Bez obzira na to odvija li se pasivna difuzija ili aktivni transport, ovi hormoni prilično brzo prodiru u ciljne stanice. Mjesta vezanja za T3 _i T4 nalaze _se ne samo u citoplazmi, mitohondrijima i jezgri, već i na staničnoj membrani; međutim, nuklearni kromatin stanica sadrži mjesta koja najbolje zadovoljavaju kriterije hormonskih receptora. Afinitet odgovarajućih proteina prema različitim analozima T4 obično _je proporcionalan biološkoj aktivnosti potonjih. Stupanj zauzetosti takvih mjesta u nekim je slučajevima proporcionalan veličini staničnog odgovora na hormon. Vezanje hormona štitnjače (prvenstveno T3) u jezgri ostvaruje se nehistonskim kromatinskim proteinima, čija je molekularna težina nakon solubilizacije približno 50 000 daltona. Nuklearno djelovanje hormona štitnjače vjerojatno ne zahtijeva prethodnu interakciju s citosolnim proteinima, kao što je opisano za steroidne hormone. Koncentracija nuklearnih receptora obično je posebno visoka u tkivima za koja se zna da su osjetljiva na hormone štitnjače (prednja hipofiza, jetra), a vrlo niska u slezeni i testisima, za koje se navodi da ne reagiraju na _T4 i _T3.

Nakon interakcije hormona štitnjače s kromatinskim receptorima, aktivnost RNA polimeraze se prilično brzo povećava, a povećava se i stvaranje visokomolekularne RNA. Pokazalo se da, osim generaliziranog utjecaja na genom, T3 može selektivno stimulirati sintezu RNA koja kodira stvaranje specifičnih proteina, na primjer, alfa2-makroglobulina u jetri, hormona rasta u hipofizicitima i, moguće, mitohondrijskog enzima alfa-glicerofosfat dehidrogenaze i citoplazmatskog jabučnog enzima. Pri fiziološkoj koncentraciji hormona, nuklearni receptori su više od 90% vezani za T3 _, dok je T4 prisutan u kompleksu s receptorima u vrlo malim količinama. To opravdava mišljenje o T4 kao prohormonu i T3 _kao pravom hormonu štitnjače.

Regulacija sekrecije. T4 _i T3 _mogu ovisiti ne samo o hipofiznom TSH, već i o drugim čimbenicima, posebno o koncentraciji jodida. Međutim, glavni regulator aktivnosti štitnjače i dalje je TSH, čija je sekrecija pod dvostrukom kontrolom: hipotalamičkim TRH i perifernim hormonima štitnjače. U slučaju povećanja koncentracije potonjih, reakcija TSH na TRH je potisnuta. Sekreciju TSH inhibiraju ne samo T3 _i T4 _, već i hipotalamički čimbenici - somatostatin i dopamin. Interakcija svih ovih čimbenika određuje vrlo finu fiziološku regulaciju funkcije štitnjače u skladu s promjenjivim potrebama tijela.

TSH je glikopeptid molekularne težine 28 000 daltona. Sastoji se od 2 peptidna lanca (podjedinice) povezanih nekovalentnim silama i sadrži 15% ugljikohidrata; alfa podjedinica TSH ne razlikuje se od ostalih polipeptidnih hormona (LH, FSH, humani korionski gonadotropin). Biološka aktivnost i specifičnost TSH određene su njegovom beta podjedinicom, koju zasebno sintetiziraju hipofizni tireotrofi, a potom se pridružuje alfa podjedinici. Ova interakcija se događa prilično brzo nakon sinteze, budući da sekretorne granule u tireotrofima sadrže uglavnom gotov hormon. Međutim, mali broj pojedinačnih podjedinica može se osloboditi pod djelovanjem TRH u neravnotežnom omjeru.

Izlučivanje TSH u hipofizi vrlo je osjetljivo na promjene koncentracija T4 i T3 u serumu. Smanjenje ili povećanje ove koncentracije za čak 15-20% dovodi do recipročnih promjena u izlučivanju TSH i njegovom odgovoru na egzogeni TRH. Aktivnost T4-5 dejodinaze _uhipofizi je posebno visoka, pa se serumski T4 tamo aktivnije pretvara u T3 _negou drugim organima. To je vjerojatno razlog zašto smanjenje razine T3 ₍ uz održavanje normalne koncentracije T4 _u serumu), zabilježeno kod teških bolesti koje nisu povezane sa štitnjačom, rijetko dovodi do povećanja izlučivanja TSH. Hormoni štitnjače smanjuju broj TRH receptora u hipofizi, a njihov inhibitorni učinak na izlučivanje TSH samo je djelomično blokiran inhibitorima sinteze proteina. Maksimalna inhibicija izlučivanja TSH javlja se dugo nakon postizanja maksimalne koncentracije T4 _i T3 _u serumu. Suprotno tome, nagli pad razine hormona štitnjače nakon tireoidektomije rezultira obnavljanjem bazalnog izlučivanja TSH i njegovog odgovora na TRH tek nakon nekoliko mjeseci ili čak kasnije. To treba uzeti u obzir prilikom procjene stanja osi hipofize i štitnjače u bolesnika koji se liječe od bolesti štitnjače.

Hipotalamički stimulator lučenja TSH, tireoliberin (tripeptid piroglutamilhistidilprolinamid), prisutan je u najvećoj koncentraciji u medijalnoj eminenciji i arkuatnoj jezgri. Međutim, nalazi se i u drugim područjima mozga, kao i u gastrointestinalnom traktu i otočićima gušterače, gdje je njegova funkcija malo proučena. Poput drugih peptidnih hormona, TRH interagira s membranskim receptorima hipofize. Njihov broj se smanjuje ne samo pod utjecajem hormona štitnjače, već i s povećanjem razine samog TRH ("smanjenje regulacije"). Egzogeni TRH stimulira lučenje ne samo TSH, već i prolaktina, a kod nekih pacijenata s akromegalijom i kroničnom disfunkcijom jetre i bubrega i stvaranje hormona rasta. Međutim, uloga TRH u fiziološkoj regulaciji lučenja ovih hormona nije utvrđena. Poluživot egzogenog TRH u ljudskom serumu je vrlo kratak - 4-5 min. Hormoni štitnjače vjerojatno ne utječu na njegovo lučenje, ali problem njegove regulacije ostaje praktički neproučen.

Osim gore spomenutog inhibitornog učinka somatostatina i dopamina na lučenje TSH, moduliraju ga brojni steroidni hormoni. Dakle, estrogeni i oralni kontraceptivi povećavaju reakciju TSH na TRH (moguće zbog povećanja broja TRH receptora na membrani stanica prednjeg režnja hipofize), ograničavaju inhibitorni učinak dopaminergičnih sredstava i hormona štitnjače. Farmakološke doze glukokortikoida smanjuju bazalnu sekreciju TSH, njegovu reakciju na TRH i porast njegove razine u večernjim satima. Međutim, fiziološki značaj svih ovih modulatora sekrecije TSH nije poznat.

Dakle, u sustavu regulacije funkcije štitnjače središnje mjesto zauzimaju tireotrofi prednje hipofize, koji luče TSH. Potonji kontrolira većinu metaboličkih procesa u parenhimu štitnjače. Njegov glavni akutni učinak svodi se na poticanje proizvodnje i lučenja hormona štitnjače, a kronični učinak na hipertrofiju i hiperplaziju štitnjače.

Na površini membrane tireocita nalaze se receptori specifični za alfa-podjedinicu TSH. Nakon što hormon stupi u interakciju s njima, odvija se manje-više standardni slijed reakcija za polipeptidne hormone. Kompleks hormon-receptor aktivira adenilat ciklazu, koja se nalazi na unutarnjoj površini stanične membrane. Protein koji veže gvaninske nukleotide najvjerojatnije igra ulogu spajanja u interakciji kompleksa hormon-receptor i enzima. Faktor koji određuje stimulirajući učinak receptora na ciklazu može biti β-podjedinica hormona. Mnogi učinci TSH očito su posredovani stvaranjem cAMP-a iz ATP-a pod djelovanjem adenilat ciklaze. Iako se ponovno primijenjeni TSH i dalje veže za receptore tireocita, štitnjača je refraktorna na ponovljene primjene hormona tijekom određenog razdoblja. Mehanizam ove autoregulacije cAMP odgovora na TSH nije poznat.

CAMP nastao pod djelovanjem TSH stupa u interakciju u citosolu s podjedinicama protein kinaza koje vežu cAMP, što dovodi do njihovog odvajanja od katalitičkih podjedinica i aktivacije potonjih, tj. do fosforilacije niza proteinskih supstrata, što mijenja njihovu aktivnost i time metabolizam cijele stanice. Štitnjača također sadrži fosfoproteinske fosfataze koje obnavljaju stanje odgovarajućih proteina. Kronično djelovanje TSH dovodi do povećanja volumena i visine epitela štitnjače; zatim se povećava i broj folikularnih stanica, što uzrokuje njihovo izbočenje u koloidni prostor. U kulturi tireocita, TSH potiče stvaranje mikrofolikularnih struktura.

TSH u početku smanjuje kapacitet štitnjače za koncentraciju jodida, vjerojatno zbog povećanja propusnosti membrane posredovanog cAMP-om koje prati depolarizaciju membrane. Međutim, kronično djelovanje TSH naglo povećava unos jodida, na što očito neizravno utječe povećana sinteza molekula nosača. Velike doze jodida ne samo da inhibiraju transport i organizaciju potonjih, već i smanjuju cAMP odgovor na TSH, iako ne mijenjaju njegov učinak na sintezu proteina u štitnjači.

TSH izravno stimulira sintezu i jodiranje tireoglobulina. Pod utjecajem TSH, potrošnja kisika od strane štitnjače se brzo i naglo povećava, što je vjerojatno povezano ne toliko s povećanjem aktivnosti oksidativnih enzima, koliko s povećanjem dostupnosti adenin difosforne kiseline - ADP-a. TSH povećava ukupnu razinu piridin nukleotida u tkivu štitnjače, ubrzava cirkulaciju i sintezu fosfolipida u njemu, povećava aktivnost fosfolipaze A1, što utječe na količinu prekursora prostaglandina - arahidonske kiseline.

Kateholamini stimuliraju aktivnost tireoidne adenilat ciklaze i protein kinaza, ali njihovi specifični učinci (stimulacija stvaranja koloidnih kapljica i lučenje T4 _i T3 ₎ jasno se manifestiraju samo na pozadini smanjene razine TSH. Osim učinka na tireocite, kateholamini utječu na protok krvi u štitnjači i mijenjaju metabolizam hormona štitnjače na periferiji, što pak može utjecati na njezinu sekretornu funkciju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]