Genetski probir

Genetsko testiranje može se koristiti kada postoji rizik od pojave određenog genetskog poremećaja u obitelji. Takvo testiranje je prihvatljivo samo kada je genetski obrazac nasljeđivanja poremećaja dobro shvaćen, kada je moguća učinkovita terapija te kada se koriste pouzdane, valjane, visoko osjetljive, specifične i bezopasne metode testiranja. Prevalencija u određenoj generaciji mora biti dovoljno visoka da opravda trud uložen u testiranje.

Genetsko testiranje može biti usmjereno na identifikaciju heterozigota koji nose gen za recesivni poremećaj, ali ga ne eksprimiraju (npr. Tay-Sachsova bolest kod aškenaskih Židova, anemija srpastih stanica kod crnaca, talasemija kod nekoliko etničkih skupina). Ako heterozigotni par također ima heterozigota, par je u riziku od rađanja djeteta s tom bolešću.

Testiranje može biti potrebno prije pojave simptoma ako postoji obiteljska anamneza većeg nasljednog poremećaja koji se manifestira kasnije u životu (npr. Huntingtonova bolest, rak dojke). Testiranjem se određuje rizik od razvoja poremećaja, tako da osoba kasnije može poduzeti preventivne mjere. Ako test pokaže da je osoba nositelj poremećaja, može donijeti i odluke o tome hoće li imati potomstvo.

Prenatalno testiranje može uključivati i amniocentezu, uzimanje uzoraka korionskih resica, testiranje krvi iz pupkovine, testiranje krvi majke, testiranje majčinog seruma ili inkarceraciju fetusa. Uobičajeni razlozi za prenatalno testiranje uključuju dob majke (preko 35 godina); obiteljsku anamnezu poremećaja koji se može dijagnosticirati prenatalnim testiranjem; abnormalne rezultate testiranja majčinog seruma; i određene simptome koji se javljaju tijekom trudnoće.

Probir novorođenčadi omogućuje korištenje profilakse (posebna prehrana ili nadomjesna terapija) za fenilpiruvičnu oligofreniju, galaktozni dijabetes i hipotireozu.

Izrada obiteljske genealogije. Genetsko savjetovanje široko koristi izradu obiteljske genealogije (obiteljskog stabla). U ovom slučaju, konvencionalni simboli se koriste za označavanje članova obitelji i pružanje potrebnih informacija o njihovom zdravlju. Neki obiteljski poremećaji s identičnim fenotipovima imaju nekoliko modela nasljeđivanja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Abnormalnosti mitohondrijske DNA

Mitohondrij sadrži jedinstveni okrugli kromosom koji nosi informacije o 13 proteina, raznim RNA i nekoliko regulatornih enzima. Međutim, informacije o više od 90% mitohondrijskih proteina sadržane su u nuklearnim genima. Svaka stanica sadrži nekoliko stotina mitohondrija u svojoj citoplazmi.

Mitohondrijski poremećaji mogu biti posljedica mitohondrijskih abnormalnosti ili abnormalnosti nuklearne DNA (npr. poremećaja, duplikacija, mutacija). Visokoenergetska tkiva (npr. mišići, srce, mozak) posebno su izložena riziku od disfunkcije zbog mitohondrijskih abnormalnosti. Različite vrste disfunkcije tkiva koreliraju sa specifičnim abnormalnostima mitohondrijske DNA.

Mitohondrijske abnormalnosti uočavaju se kod mnogih uobičajenih poremećaja, poput nekih oblika Parkinsonove bolesti (koja može uzrokovati raširene mutacije mitohondrijske delecije u stanicama bazalnih ganglija) i mnogih drugih vrsta mišićnih poremećaja.

Abnormalnosti mitohondrijalne DNA određene su majčinim nasljeđivanjem. Cijeli mitohondriji nasljeđuju se iz citoplazme jajne stanice, pa su svi potomci oboljele majke izloženi riziku od nasljeđivanja poremećaja, ali ne postoji rizik od nasljeđivanja poremećaja od oboljelog oca. Raznolikost kliničkih manifestacija je pravilo, što se djelomično može objasniti varijabilnosti kombinacija naslijeđenih mutacija i normalnog mitohondrijskog genoma (heteroplazme) stanica i tkiva.

Mitohondrijski poremećaji

Kršenje	Opis
Kronična progresivna vanjska oftalmoplegija	Progresivna paraliza ekstraokularnih mišića, obično prethodi bilateralno, simetrično, progresivno spuštanje, koje počinje mjesecima ili godinama prije paralize
Kearns-Sayreov sindrom	Multisistemska varijanta kronične progresivne vanjske oftalmoplegije koja također uzrokuje srčani blok, degeneraciju pigmenta mrežnice i degeneraciju središnjeg živčanog sustava.
Leberova nasljedna optička neuropatija	Povremeni, ali često razoran bilateralni gubitak vida koji se najčešće javlja u adolescenciji zbog točkaste mutacije u mitohondrijskoj DNA
Murphov sindrom	Mioklonički napadaj, hrapava crvena vlakna, demencija, ataksija i miopatija
Sindrom melase	Mitohondrijska encefalomiopatija, laktična acidoza i napadi slični moždanom udaru
Pearsonov sindrom	Sideroblastična anemija, insuficijencija gušterače i progresivna bolest jetre koja počinje u prvim mjesecima života i često završava smrću djeteta

Defekti pojedinačnih gena

Genetski poremećaji uzrokovani defektom samo jednog gena ("Mendelovi poremećaji") najjednostavniji su za analizu i do danas najtemeljitije proučeni. Znanost je opisala mnoge specifične poremećaje ove vrste. Defekti jednog gena mogu biti autosomni ili X-vezani, dominantni ili recesivni.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autosomno dominantna osobina

Samo jedan autosomni alel gena potreban je za izražavanje autosomno dominantne osobine; to znači da su pogođeni i heterozigot i homozigot abnormalnog gena.

Općenito, ovdje vrijede sljedeća pravila:

• Bolesna osoba ima bolesnog roditelja.
• Heterozigotni oboljeli roditelj i zdravi roditelj imaju u prosjeku isti broj oboljele i zdrave djece, što znači da je rizik od razvoja bolesti 50% za svako dijete.
• Zdrava djeca bolesnog roditelja ne prenose tu osobinu na svoje potomstvo.
• Muškarci i žene imaju jednak rizik od razvoja bolesti.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Autosomno recesivna osobina

Autosomno recesivna osobina zahtijeva dvije kopije abnormalnog alela da bi se ispoljila. U nekim generacijama postotak heterozigota (nositelja) je visok zbog inicijatorskog učinka (tj. grupu je započelo nekoliko ljudi, od kojih je jedna bila nositelj) ili zato što nositelji imaju selektivnu prednost (npr. heterozigotnost za anemiju srpastih stanica štiti od malarije).

Općenito, primjenjuju se sljedeća pravila nasljeđivanja:

• Ako zdravi roditelji imaju bolesno dijete, oba roditelja su heterozigotna i u prosjeku će jedno od četvero njihove djece biti bolesno, jedno od dvoje bit će heterozigotno, a jedno od četvero zdravo.
• Sva djeca oboljelog roditelja i genotipski normalne osobe su fenotipski normalni heterozigoti.
• U prosjeku, 1/2 djece bolesne osobe i jednog heterozigotnog nositelja je zaraženo, 1/3 su heterozigotni.
• Sva djeca dvoje bolesnih roditelja će oboljeti.
• Muškarci i žene su podjednako izloženi riziku od infekcije.
• Heterozigotni nositelji su fenotipski normalni, ali su nositelji osobine. Ako je osobina uzrokovana defektom u specifičnom proteinu (kao što je enzim), heterozigotna osoba obično ima ograničenu količinu tog proteina. Ako je poremećaj poznat, molekularno-genetske tehnike mogu identificirati heterozigotne, fenotipski normalne osobe.

Rođaci imaju veću vjerojatnost da će naslijediti isti mutirani alel, zbog čega brakovi između bliskih rođaka (krvni brakovi) povećavaju vjerojatnost rađanja bolesne djece. U paru roditelj-dijete ili brat-sestra rizik od rađanja bolesnog djeteta povećava se zbog prisutnosti 50% istih gena.

[ 13 ], [ 14 ]

X-vezani dominantni

X-vezane dominantne osobine nose se na X kromosomu. Većina ih je vrlo rijetka. Muškarci su obično teže pogođeni, ali žene koje nose samo jedan abnormalni alel također su pogođene, ali manje teško.

Općenito, primjenjuju se sljedeća pravila nasljeđivanja:

• Bolestan muškarac prenosi tu osobinu na sve svoje kćeri, ali ne i na sinove; međutim, ako se bolesnik oženi bolesnom ženom, mogu imati bolesnog sina.
• Pogođene heterozigotne žene prenose tu osobinu na polovicu svoje djece, bez obzira na spol.
• Homozigotne ženke koje boluju od te bolesti prenose tu osobinu na svu svoju djecu.
• Dvostruko više bolesnih žena nego muškaraca nosi tu osobinu, osim ako nije uzrokovala smrt kod muškaraca.

X-vezano dominantno nasljeđivanje može biti teško razlikovati od autosomno dominantnog nasljeđivanja bez upotrebe molekularnih testova. To zahtijeva velike rodovnike s posebnom pažnjom na djecu oboljelih roditelja, budući da prijenos osobine s muškarca na muškarca isključuje X-vezu (muškarci prenose samo Y kromosome svojim sinovima). Neki X-vezani dominantni poremećaji uzrokuju smrtnost kod muškaraca.

X-vezani recesivni gen

X-vezane recesivne osobine nose se na X kromosomu.

Općenito, primjenjuju se sljedeća pravila nasljeđivanja:

• Gotovo svi pacijenti su muškog spola.
• Heterozigotne žene su obično fenotipski normalne, ali kao nositeljice mogu prenijeti abnormalnost na svoju djecu (međutim, ta osobina može predstavljati novu mutaciju u tijelu muškarca).
• Bolestan čovjek nikada ne prenosi tu osobinu na svoje sinove.
• Sve kćeri bolesnog muškarca su nositeljice te osobine.
• Ženska nositeljica prenosi vraga na polovicu svojih sinova.
• Osobina se ne prenosi na kćeri majke nositeljice (osim ako nisu naslijedile osobinu - poput sljepoće za boje - od oca), ali polovica njih su nositeljice.

Zahvaćena žena obično mora biti vlasnica abnormalnog gena na oba X kromosoma (homozigotna) da bi se osobina ispoljila, tj. mora imati zahvaćenog oca i majku s mutacijom na heterozigotan ili homozigotan način.

Povremeno se gen do određene mjere eksprimira kod žena koje su heterozigotne za X-vezane mutacije, ali takve su žene rijetko toliko teško pogođene kao muškarci koji imaju samo jedan par gena (hemizignoti). Heterozigotne žene mogu postati pogođene ako postoji strukturna kromosomska preuređenost (npr. translokacija X-autosoma, nedostajući ili uništeni X kromosom) ili iskrivljena X-inaktivacija. Potonja se javlja rano u razvoju i obično uključuje nasumičnu, ali uravnoteženu inaktivaciju X kromosoma naslijeđenog od oca ili majke. Ponekad se, međutim, većina inaktivacije događa na X kromosomu naslijeđenom od jednog roditelja; taj se fenomen naziva iskrivljena X-inaktivacija.

Kodominacija

Kod kodominantnog nasljeđivanja, fenotip heterozigota razlikuje se od fenotipa oba homozigota. Svaki alel na genetskom lokusu obično ima različit učinak. Na primjer, kodominacija se prepoznaje u antigenima krvne grupe (npr. AB, MN), leukocitnim antigenima (npr. DR4, DR3), serumskim proteinima s različitim elektroforetskim pokretljivostma (npr. albumin, taktilni globulin) i enzimskim procesima (npr. paraoksonaza).

[ 15 ], [ 16 ]

Multifaktorsko nasljeđivanje

Mnoge osobine (poput visine) raspoređene su duž parabolične krivulje (normalna distribucija); ova distribucija je u skladu s poligenskom definicijom osobine. Svaka osobina dodaje ili oduzima od osobine, neovisno o drugim genima. U ovoj distribuciji, vrlo malo ljudi je na ekstremima, a većina je u sredini, budući da ljudi ne nasljeđuju više faktora koji svi djeluju u istom smjeru. Različiti čimbenici okoline koji ubrzavaju ili usporavaju krajnji rezultat doprinose normalnoj distribuciji.

Mnogi relativno česti kongenitalni poremećaji i obiteljske bolesti rezultat su multifaktorskog nasljeđivanja. Kod oboljele osobe poremećaj je zbroj genetskih i okolišnih čimbenika. Rizik od razvoja ove osobine značajno je veći kod srodnika prvog stupnja (koji dijele 50% gena oboljele osobe) nego kod udaljenijih srodnika, koji vjerojatno naslijede samo nekoliko abnormalnih gena.

Uobičajeni poremećaji uzrokovani višestrukim čimbenicima uključuju hipertenziju, aterosklerozu, dijabetes, rak, bolesti leđne moždine i artritis. Mogu se dijagnosticirati mnogi specifični geni. Čimbenici genetske predispozicije, uključujući obiteljsku anamnezu, biokemijske i molekularne parametre, mogu pomoći u identificiranju osoba s rizikom od razvoja bolesti kako bi se mogle poduzeti preventivne mjere.

Nekonvencionalno nasljeđivanje

Mozaicizam. Mozaicizam je prisutnost dviju ili više staničnih linija koje se razlikuju u genotipu ili fenotipu, ali potječu iz iste zigote. Vjerojatnost mutacije je visoka tijekom stanične diobe u bilo kojem velikom višestaničnom organizmu. Svaki put kada se stanica podijeli, procjenjuje se da se u genomu događaju četiri ili pet promjena. Dakle, svaki veliki višestanični organizam ima podklonove stanica s malo drugačijim genetskim sastavom. Ove somatske mutacije - mutacije koje se javljaju tijekom mitotičke stanične diobe - možda neće rezultirati jasno definiranim svojstvom ili bolešću, ali se mogu klasificirati kao poremećaji koji rezultiraju neujednačenim promjenama. Na primjer, McCune-Albrightov sindrom uzrokuje neujednačene displastične promjene u kostima, abnormalnosti endokrinih žlijezda, neujednačene pigmentne promjene i, vrlo rijetko, srčane ili jetrene abnormalnosti. Ako bi se takva mutacija dogodila u svim stanicama, uzrokovala bi ranu smrt, ali mozaici (himere) preživljavaju jer normalna tkiva podupiru abnormalna tkiva. Ponekad se čini da roditelj s poremećajem jednog gena ima blagi oblik bolesti, ali zapravo je mozaik. Potomstvo može biti teže pogođeno ako naslijedi embrionalnu stanicu s mutacijom u alelu i stoga ima abnormalnost u svakoj stanici. Kromosomski mozaicizam javlja se kod nekih embrija i može se otkriti u posteljici uzorkovanjem korionskih resica. Većina embrija i fetusa s kromosomskim abnormalnostima spontano se pobaci. Međutim, prisutnost normalnih stanica u ranoj fazi razvoja može poduprijeti neke kromosomske abnormalnosti, omogućujući da se dijete rodi živo.

Genomski imprinting. Genomski imprinting je diferencijalna ekspresija genetskog materijala ovisno o tome je li naslijeđen od majke ili oca. Razlika u ekspresiji rezultat je diferencijalne aktivacije gena. Genomski imprinting ovisi o tkivu i razvojnom stadiju. Bialelna ili biparentalna ekspresija alela može se pojaviti u nekim tkivima, s ekspresijom alela naslijeđenog od jednog roditelja u drugim tkivima. Ovisno o tome je li genetska ekspresija naslijeđena majčinski ili očevo, može nastati novi sindrom ako je gen genomski imprintiran. Posebnu pozornost treba posvetiti genomskom imprintingu ako su se poremećaji ili bolesti prenosili kroz generacije.

Uniparentalna disomija. Uniparentalna disomija nastaje kada se dva kromosoma iz para nasljeđuju samo od jednog roditelja. To je izuzetno rijetko i smatra se da je posljedica trisomskog bijega. To znači da je zigota izvorno imala tri kromosoma, ali je jedan izgubljen, što je rezultiralo dotičnom disomijom u jednoj trećini slučajeva. Učinci imprintinga mogu se pojaviti jer nema informacija o drugom roditelju. Također, ako postoje kopije istog kromosoma (izodizomija) koje sadrže abnormalni alel za autosomno recesivni poremećaj, pogođene osobe su u riziku od razvoja poremećaja iako ga nosi samo jedan roditelj.

Poremećaji tripletnog (trinukleotidnog) ponavljanja. Nukleotidni triplet se često javlja i ponekad ima mnogo ponavljanja. Događa se da se broj tripleta u genu povećava iz generacije u generaciju (normalan gen ima relativno malo tripletnih ponavljanja). Kada se gen prenosi s jedne generacije na drugu, ili ponekad kao rezultat diobe stanica u tijelu, tripletno ponavljanje može rasti i povećavati se, sprječavajući normalno funkcioniranje gena. Ovo povećanje može se otkriti molekularnim testiranjem, ova vrsta genetske promjene nije česta, ali se javlja kod nekih poremećaja (npr. distrofična miotonija, mentalna retardacija fragilnog X), posebno onih koji zahvaćaju središnji živčani sustav (npr. Huntingtonova bolest).

Anticipacija. Anticipacija se javlja kada bolest ima ranu fazu početka i izraženija je u svakoj sljedećoj generaciji. Anticipacija se može pojaviti kada je roditelj mozaik (himera), a dijete ima potpunu mutaciju u svim stanicama. Također se može manifestirati u tripletnoj ponavljajućoj ekspanziji ako se broj ponavljanja, a time i težina oštećenja fenotipa, povećava sa svakim sljedećim potomkom.