Genetsko ispitivanje

Genetski pregled može se koristiti u slučaju opasnosti od nastanka ove ili one genetske povrede u obitelji. Takvo ispitivanje je prihvatljivo samo ako je dobro poznata struktura genetskog nasljeđivanja poremećaja, učinkovita terapija je moguća i upotrebljava se pouzdane, pouzdane, visoko osjetljive, specifične i bezopasne metode analize. Pretežnost u određenoj generaciji mora biti dovoljno visoka da opravda napor proveden na testovima.

Genetsko ispitivanje može biti dizajniran za identifikaciju heterozigotnim nosača recesivni poremećaja gena, ali se ne izražava (npr Tay-Sach bolesti u Aškenazi, anemije matičnih stanica, talasemije crne u nekoliko etničkih skupina). Ako heterozigoti par je također heterozigot, supružnici su u opasnosti od bolesnog rođenja djeteta.

Testovi mogu biti neophodni prije nego što se simptomi mogu pojaviti ako se u povijesti obitelji dogodi poremećeni naslijeđeni poremećaj koji se javlja kasnije u životu (npr. Huntingtonova bolest, rak dojke). Testiranje određuje stupanj rizika razvoja kršenja, što znači da osoba može kasnije poduzeti preventivne mjere. Ako test pokazuje da je osoba nositelj prekršaja, tada također može donositi odluke o rođenju potomstva.

Prenatalni ispitivanje može uključivati amniocentezu, placentocenteza resica uzorkovanje, analizu moždine krvi, majčinske krvi, seruma ili analiza majčinska embrionalne izvedbe. Uobičajeni razlozi za prenatalno testiranje su dob majki (preko 35); obiteljska povijest poremećaja, koja se može dijagnosticirati pomoću prenatalnih metoda; abnormalnosti u rezultatima analize majčinog seruma, kao i određenih simptoma koji se očituju tijekom trudnoće.

Ispitivanje novorođenčadi omogućuje uporabu profilakse (posebna prehrana ili zamjenska terapija) fenilpirovične oligofrenije, dijabetesa galaktoze i hipotireoze.

Stvaranje obiteljskog rodoslovlja. U genetskom savjetovanju naširoko se koristi stvaranje obiteljske rodoslovlja (genealoško stablo). U ovom slučaju, uvjetni simboli se koriste za označavanje članova obitelji i pružanje potrebnih informacija o njihovom zdravstvenom statusu. Neki obiteljski poremećaji s istim fenotipima imaju nekoliko uzoraka nasljeđivanja.

[1], [2], [3], [4]

Poremećaji mitohondrijske DNK

Mitohondrija sadrži jedinstveni zaokruženi kromosom, koji nosi informacije o 13 proteina, raznih RNA i nekoliko regulatornih enzima. Međutim, informacije o više od 90% mitohondrijskih proteina sadržane su u nuklearnim genima. Svaka stanica ima nekoliko stotina mitohondrija u svojoj citoplazmi.

Mitohondrijski poremećaji mogu biti posljedica anomalija mitohondrija ili anomalija nuklearne DNA (npr. Uništavanje, umnožavanje, mutacije). Visoka energetska tkiva (na primjer, mišići, srce, mozak) nalaze se u zoni posebnog rizika oštećenih funkcija zbog mitohondrijskih anomalija. Različite vrste poremećaja funkcije tkiva koreliraju s određenim anomalijama mitohondrijske DNA.

Mitohondrijske abnormalnosti javljaju u mnogim zajedničkim poremećaja, na primjer, kada neke vrste Parkinsonove bolesti (što može uzrokovati opsežna mitohondrijski brisanja mutacije u stanicama bazalnih ganglija), i mnoge druge vrste poremećaja mišića.

Anomalije mitohondrija DNA određene su nasljeđivanjem s majčine strane. Sve mitohondriji je naslijedio od citoplazmi jajne stanice, tako da sve potomstvo bolestan majka je u opasnosti da se naslijediti poremećaj, ali ne postoji rizik nasljeđivanja povredu oca pacijenta. Niz kliničkih manifestacija je pravilo koje se može djelomično objasniti varijabilnošću kombinacija naslijeđenih mutacija i normalnih mitohondrijskih genoma (heteroplazma) stanica i tkiva.

Mitohondrijski poremećaji

Povreda	Opis
Kronična progresivna vanjska oftalmoplegija	Progresivna paraliza ektopičnih mišića, kojoj se obično prethodi bilateralni, simetrični, progresivni propust koji počinje mjesecima ili godinama prije paralize
Sindrom Kearns-Seyr	Multi-sistem varijanta kronične progresivne vanjske oftalmoplegije, koja također uzrokuje blokade srca, degeneraciju pigmenta mrežnice i degeneraciju središnjeg živčanog sustava
Nasljedna optička neuropatija Leber	Nestabilan, ali često destruktivan, bilateralni gubitak vida koji se najčešće događa tijekom adolescencije zbog točke mutacije u mitohondrijima DNA
Merrffov sindrom	Myoklonski napadaj, grubo crveno vlakno, demencija, ataksija i miopatija
Sindrom melase	Mitochondrial encephalomyopathy, mliječna kiselina i moždani udar slični moždanom udaru
Pearsonov sindrom	Sideroblastična anemija, insuficijencija gušterače i progresivna bolest jetre koja počinje u prvim mjesecima života i često završava smrću djeteta

Nedostaci jednog gena

Genetski poremećaji, koji su uzrokovani kršenjem samo jednog gena ("Mendelijski poremećaji"), najjednostavniji su za analizu i trenutno se temeljito proučavaju. Znanost je opisao mnoga specifična kršenja takve vrste. Nedostaci jednog gena mogu biti autosomni, ili povezani s X-kromosomom, dominantni ili recesivni.

[5], [6], [7], [8],

Autosomno dominantno obilježje

Samo jedan autosomni alel gena je neophodan za ekspresiju autosomnog dominantnog obilježja; to znači da su pogođeni heterozigot i homozigot abnormalnog gena.

Općenito, ovdje vrijede sljedeća pravila:

• Bolesna osoba ima bolesnog roditelja.
• Heterozigotni bolesni roditelji i zdravi roditelji u prosjeku imaju isti broj bolesnih i zdravih djece; to znači da je rizik od razvoja bolesti 50% za svako dijete.
• Zdrava djeca bolesnog roditelja ne prenose liniju svojim potomcima.
• Muškarci i žene imaju jednak rizik od razvoja bolesti.

[9], [10], [11], [12]

Autosomno recesivno svojstvo

Za izražavanje autosomne recesivne osobine potrebne su dvije kopije abnormalnog alela. Neki postotak generacija heterozigoti (nosače) je visoka zbog utjecaja inicijatora (tj skupina je započela nekoliko osoba, od kojih je jedna bila nosilac) ili s obzirom na činjenicu da su nositelji imaju selektivnu prednost (npr heterozigotnost na srpastih stanica bolest štiti od malarije).

Općenito, primjenjuju se sljedeća pravila o nasljeđivanju:

• Ako je bolesno dijete rođeno zdravim roditeljima, oba roditelja su heterozigotna i prosječno će jedna od četiri djece biti bolesna, jedno od njih je heterozigotno, a četvrto je zdravo. 
• Sva djeca bolesnog roditelja i genotipski normalna osoba su fenotipski normalni heterozigoti.
• U prosjeku polovica djece bolesne osobe i jedan heterozigotni nosač su zaraženi, u 1/3 su heterozigotni.
• Sva djeca dvaju bolesnih roditelja obolijevaju se.
• Muškarci i žene jednako su osjetljivi na infekciju.
• Nositelji heterozigota su fenotipski normalni, ali oni su dirigenti linije. Ako je svojstvo uzrokovano defektom određenog proteina (na primjer enzima), heterozigotna osoba obično ima ograničenu količinu tog proteina. Ako je poremećaj poznat, uz pomoć molekularnih genetičkih tehnika moguće je identificirati heterozigotne, fenotipski normalne ljude.

Roditelji najvjerojatnije nasljeđuju isti mutantni alel, zbog toga, brakovi između bliskih srodnika (single-fingered) povećavaju vjerojatnost bolesne djece. U paru roditelj-dijete ili brat sestru, rizik od bolesnog djeteta povećava se zbog prisutnosti 50% istih gena.

[13], [14],

Dominantan je povezan s X kromosomom

Dominantne značajke povezane s X kromosomom nalaze se u X kromosomu. Većina ih je vrlo rijetka. Obično muškarci postaju zaraženije, ali žene koje nose samo jedan abnormalni alel također su zaražene, samo manje ozbiljno.

Općenito, primjenjuju se sljedeća pravila o nasljeđivanju:

• Bolesnik prolazi liniju svim svojim kćerima, ali ne i svojim sinovima; Međutim, ako se bolesnik uda za bolesnu ženu, može imati bolestan sin.
• Pacijenti heterozigotne žene prolaze liniju do polovice svoje djece, bez spola.
• Bolesne homozigotne žene prolaze cijelu svoju djecu.
• U 2 puta više bolesnih žena nego muškaraca, imaju liniju, osim ako je uzrokovalo smrt kod muškaraca.

Nasljedstvo dominantnog povezanog s X kromosomom može biti teško razlikovati od autosomalnog dominantnog nasljeđa, osim ako se koriste molekularni testovi. To zahtijeva veliku rodoljubinu uz uvjet veće pažnje na djecu bolesnih roditelja, jer prijenos linije od muškog do muškog spola isključuje koheziju s X-kromosomom (muškarci prenose samo Y-kromosome svojim sinovima). Neki poremećaji povezani s X vezanim uzrok smrtnosti kod muškaraca.

Recesivni gen povezan s X kromosomom

Recesivne osobine povezane s X kromosomom nalaze se u X kromosomu.

Općenito, primjenjuju se sljedeća pravila o nasljeđivanju:

• Gotovo svi pacijenti su predstavnici muškog spola. 
• Heterozigotne žene obično su fenotipski normalne, ali kako nositelji mogu prenijeti anomalije svojoj djeci (ali ta osobina može predstavljati novu mutaciju u muškom tijelu).
• Bolesni muškarac nikada ne prolazi ovu osobinu svojim sinovima.
• Sve kćeri bolesnog čovjeka su nositelji crtice.
• Ženska nosač prolazi liniju do polovice njezinih sinova.
• Crtica se ne prenosi kćerima majčinog nosača (osim ako oni nasljeđuju liniju - na primjer, sljepoću boje - od svog oca), ali polovica njih su nositelji.

Bolesna žena obično mora biti vlasnik abnormalnog gena na oba X kromosoma (homozigoti) za crte izraza dobivena, tj. E. Ima bolesnu majku i oca s mutacijom u heterozigot ili homozigot.

Ponekad gen dobiva neki izraz u heterozigotnim ženama za mutacije povezane s X kromosomom, ali takve su žene vrlo rijetko pogođene ozbiljno kao kod muškaraca koji imaju samo jedan par gena (polu-zygotons). Heterozigotne žene mogu se razboljeti ako dođe do strukturne kromosomske pregradnje (na primjer, premještanje X-autosoma, odsutnost ili uništavanje X kromosoma) ili iskrivljena X-inaktivacija. Potonji se odvija u ranoj fazi razvoja; obično uključuje slučajnu, ali uravnoteženu inaktivaciju X kromosoma naslijeđenog od oca ili majke. Ponekad, međutim, najveći udio inaktivacije događa se u X kromosomu naslijedenom od jednog roditelja; ovaj fenomen i zove se iskrivljena X-inaktivacija.

Codominance

U slučaju kodominantne nasljednosti, heterozigotni fenotip je različit od fenotipa oba homozigota. Svaki alel u genetskom mjestu obično ima izražen učinak. Na primjer, otkriven u codominance grupe antigena u krvi (npr, AB, MN), antigeni leukocita (na primjer, DR4, DR3), serumski proteini imaju različite elektroforetsku pokretljivost (na primjer, albumin, globulin taktilni) i enzimskih procesa (na primjer, paraoksonaze ).

[15], [16]

Multifaktorsko naslijeđe

Mnoge se značajke (na primjer, rast) distribuiraju uz paraboličnu zavoj (normalna distribucija); ova je distribucija u skladu s poligenom definicijom linije. Svaka značajka dodaje nešto ili nešto uzima od đavla, bez obzira na druge gene. S takvom distribucijom, vrlo mali broj ljudi otkriva krajnosti, a većina je u sredini, budući da ljudi ne nasljeđuju mnoge čimbenike koji djeluju u jednom smjeru. Različiti čimbenici okoline koji ubrzavaju ili usporavaju krajnji rezultat pridonose normalnoj distribuciji.

Mnogi relativno uobičajeni kongenitalni poremećaji i obiteljske bolesti rezultat su multifaktorske nasljednosti. U bolesnoj osobi poremećaj je zbroj faktora genetike i okoliša. Rizik razvijanja takvog svojstva je mnogo veći među rodbinom prvog stupnja (50% gena bolesne osobe) nego u udaljenijim rodbini, koji će najvjerojatnije naslijediti samo nekoliko abnormalnih gena.

Zajednički poremećaji uzrokovani različitim čimbenicima uključuju hipertenziju, arteriosklerozu, dijabetes, rak, bolesti kralježnične moždine i artritis. Mnogi specifični geni su osjetljivi na dijagnozu. Genetski određeni predisponirajući čimbenici, uključujući obiteljsku anamnezu, biokemijske i molekularne parametre, mogu pomoći identificirati osobe kojima je rizik od razvoja bolesti za poduzimanje preventivnih mjera.

Nekonvencionalna nasljednost

Mozaicizam. Mozaik je prisutnost 2 ili više staničnih linija, koje se razlikuju u genotipu ili fenotipu, ali se vraćaju u isti zigote. Vjerojatnost mutacije je velika tijekom diobe stanica u bilo kojem velikom višestaničnom organizmu. Svaki put kada postoji dioba stanica, u genomu, prema izračunima, postoje 4 ili 5 promjena. Stoga, svaki veliki višestanični organizam ima subklone stanica s neznatno različitim genetskim sastavom. Ove somatskih mutacija - mutacija koje su se dogodile tijekom mitotičke diobe stanice - ne može dovesti do stvaranja jedne izdvojene osobine ili bolest, ali se može kategorizirati kao poremećaja koji su posljedica fragmentiranog promjene. Na primjer, McCune-Albright sindrom uzrokuje fragmentarni promjenu displazije u kosti, endokrinih žlijezda, fragmentarne pigmentacijske promjene i, u rijetkim slučajevima, poremećaje srca ili jetre. Ako takva mutacija dogodila u svim stanicama, to bi uzrokovalo ranu smrt, ali mozaik (himere) preživjeti na temelju toga što je normalno tkivo koje podupiru rad abnormalnog tkiva. Ponekad roditelj s jednim poremećajem gena posjeduje slab oblik bolesti, ali zapravo je mozaik. Potomstvo može utjecati na više teškog oblika, ako se nasljeđuju embrionalne stanice s mutacijom u alela i zbog toga primiti anomalija u svakoj stanici. Mozaik kromosoma je vidljiv u nekim zametcima i može se otkriti u posteljici uzimanjem uzoraka korionskih živica. Većina zametaka i fetusa koji imaju kromosomske abnormalnosti su skloni spontanom pobačaju. Međutim, prisutnost normalnih stanica u ranim fazama razvoja može podržati neke kromosomske abnormalnosti, omogućujući bebi da se rodi živo.

Genomski otisak. Genomsko utiskivanje je diferencirana ekspresija genetskog materijala, ovisno o tome je li naslijeđena od majke ili oca. Razlika u izrazu proizlazi iz različite aktivacije gena. Genomsko utiskivanje ovisi o tkivu i stupnju razvoja. U nekim tkivima može se pojaviti bivalle, ili nasljeđeni od oba roditelja, ekspresiju alela koji je naslijedio jednog roditelja koji se pojavljuje u drugim tkivima. Ovisno o tome je li genetska manifestacija naslijeđena od majke ili od oca, može se pojaviti novi sindrom ako je gen genetski utisnut. Posebna pozornost treba posvetiti genomskom otisku u slučaju da su kršenja ili bolesti prenesene kroz generaciju.

Dysomia jednog od roditelja. Disomija jednog od roditelja nastaje kada su dva kromosoma parova naslijeđena od samo jednog roditelja. To se događa izuzetno rijetko i, kako se obično vjeruje, povezano je s izdavanjem trisomije. To znači da je zygote u početku imala tri kromosoma, ali jedan od njih je izgubljen, što je dovelo do razmatrane disomije u trećini slučajeva. U tom se slučaju mogu pojaviti učinci utiskivanja jer nema informacija o drugom roditelju. Također, ako postoje kopije istog kromosoma (izodisomiya), koji sadrže abnormalan alel autosomno recesivnih bolesti, bolesnici su na rizik za potonji, unatoč činjenici da je nositelj samo jednog roditelja.

Tripletni (trinukleotidni) ponavljajući poremećaji. Često se pojavljuje nukleotidni triplet i ponekad ima mnogo ponavljanja. To se događa da broj trojki u genu raste iz generacije u generaciju (normalan gen ima relativno nisku trojka ponavljanja). Kada je prošao gen s jedne generacije na drugu, ili se ponekad javlja kao rezultat diobe stanica u tijelu, troje ponavljanje se može razmnožavati i rasti, koči normalno funkcioniranje gena. Takav porast može se detektirati u tijeku molekularna ispitivanja, ovaj tip genetske modifikacije nije uobičajeno, ali je potrebno u određenim poremećajima (npr Distrofična miotoniju, fragilnog X-mentalna retardacija), posebno onih koje su povezane sa središnjeg živčanog sustava (na primjer, Huntingtonova bolest).

Predviđanje (anticipacija). Predviđanje se događa kada bolest ima ranu fazu pojave i izraženiji je u svakoj kasnijoj generaciji. Predviđanje se može dogoditi kada je roditelj mozaik (himera), a dijete ima potpunu mutaciju u svim stanicama. Također se može manifestirati u tripletu koji ponavlja ekspanziju ako se broj ponavljanja, a time i ozbiljnost oštećenja fenotipa, povećava sa svakim naknadnim potomstvom.