Glukokortikoidi

U kliničkoj praksi koriste se prirodni glukokortikoidi - kortizon i hidrokortizon te njihovi sintetski i polusintetski derivati. Ovisno o prisutnosti ili odsutnosti iona fluora ili klora u strukturi lijeka, glukokortikoidi se dijele na nehalogenirane (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) i halogenirane spojeve (triamcinolon, deksametazon i betametazon).

Prirodni glukokortikoidi imaju mineralokortikoidnu aktivnost, iako slabiju od pravih mineralokortikoida. Nehalogenirani polusintetski glukokortikoidi također imaju mineralokortikoidne učinke, čija je ozbiljnost pak inferiorna u odnosu na učinke prirodnih glukokortikoida. Halogenirani lijekovi praktički nemaju mineralokortikoidnu aktivnost.

Ciljane promjene u strukturi prirodnih glukokortikoida dovele su do povećanja glukokortikoidne aktivnosti i smanjenja mineralokortikoidne aktivnosti. Trenutno, halogenirani metazoni (beklometazon, deksametazon, mometazon) imaju najjaču glukokortikoidnu aktivnost. Kombinacija GCS-a s raznim esterima (sukcinatima i fosfatima) povećava topljivost lijeka i omogućuje parenteralnu primjenu. Depotni učinak postiže se suspenzijom kristala netopljivih u vodi. Ovi glukokortikoidi imaju smanjenu apsorpciju i prikladni su za lokalnu upotrebu.

U anesteziološkoj i reanimacijskoj praksi, glukokortikoidi topljivi u vodi koriste se za intravensku primjenu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Glukokortikoidi: mjesto u terapiji

Za farmakodinamičku terapiju (za razliku od nadomjesne terapije) poželjnije je koristiti lijekove s niskom mineralokortikoidnom aktivnošću. Glukokortikoidi koji se koriste u kliničkoj praksi imaju određene razlike u jačini glavnih terapijskih učinaka, farmakokinetici i spektru nuspojava, što se mora uzeti u obzir prilikom propisivanja.

Glukokortikoidi se koriste u anesteziološkoj i reanimacijskoj praksi u sljedećim stanjima: hipotenzija tijekom masivnog krvarenja i njegovog ponovnog pojavljivanja; hipotenzija tijekom akutnog kardiovaskularnog zatajenja;

• traumatski, hemoragijski
• infektivni toksični šok;
• alergijska ili anafilaktička reakcija (Quinckeov edem, akutna urtikarija, astmatični status, akutne toksično-alergijske reakcije itd.);
• alergijske reakcije na narkotičke analgetike ili druge farmakološke lijekove;
• akutna adrenalna insuficijencija.

Za hitno liječenje stanja poput šoka, alergijskih reakcija, intoksikacije, glukokortikoidi se primjenjuju intravenski. Primjena može biti jednokratna ili ponovljena tijekom nekoliko dana.

Glavna indikacija za primjenu glukokortikoida tijekom anestezije i u ranom postoperativnom razdoblju je smanjenje sistoličkog krvnog tlaka ispod 80 mm Hg, što se može primijetiti u mnogim patološkim stanjima. Intravenska primjena GCS-a tijekom indukcije anestezije i njezinog održavanja omogućuje brzu stabilizaciju hemodinamike na pozadini složenog liječenja unutar 10 minuta od trenutka primjene početne doze.

Obično se tijekom operacije glukokortikoidi koriste u širokom rasponu doza: od 20 do 100 mg kada se preračunaju u doze prednizolona. Istodobno, učinkovitost njihove upotrebe u kompleksnoj terapiji može doseći 96%. Samo u malom broju slučajeva lijekovi su neučinkoviti. Najčešće se odsutnost hemodinamskog učinka primjećuje kod pacijenata sa sniženjem krvnog tlaka kao odgovor na uvođenje lokalnog anestetika (na primjer, trimekaina). Nije uočen učinak kod pojedinačnih doza glukokortikoida kod pacijenata s teškom intoksikacijom ako njen izvor ostane, kao ni u rijetkim slučajevima početne otpornosti tijela na lijekove.

Kod teških poremećaja cirkulacije, terapijski učinak glukokortikoida ostvaruje se povećanom perfuzijom tkiva, povećanim venskim odljevom, normalizacijom perifernog otpora i udarnog volumena, stabilizacijom staničnih i lizosomskih membrana i drugim učincima. Unatoč tradicionalnoj upotrebi glukokortikoida kod različitih vrsta šoka, njihova učinkovitost u tim stanjima ostaje nedokazana. To je zbog složenosti uzimajući u obzir cijelu raznolikost čimbenika koji su u osnovi razvoja šoknog stanja i utječu na učinkovitost terapije. Primjena glukokortikoida u tim stanjima treba se provoditi u kombinaciji s cijelim farmakološkim simptomatskim arsenalom za korekciju komplikacija.

Glukokortikoidi se široko koriste u liječenju alergijskih reakcija koje se javljaju tijekom anesteziološke potpore kirurškim zahvatima. Kod teških manifestacija alergije, intravenska primjena odgovarajućih doza glukokortikoida ima supresivni učinak. Početak djelovanja glukokortikoida kod alergijskih bolesti je odgođen. Na primjer, glavni biološki učinci hidrokortizona razvijaju se samo 2-8 sati nakon njegove primjene. Stoga pacijenti s teškim alergijskim reakcijama trebaju hitnu primjenu adrenalina kako bi se izbjegao bronhospazam.

Glukokortikoidi imaju izražen učinak kod adrenalne insuficijencije koja se razvila prije i tijekom kirurških zahvata. Hidrokortizon, kortizon i prednizolon koriste se za nadomjesnu terapiju.

Kratkotrajna primjena GCS-a dugog djelovanja koristi se za sprječavanje sindroma respiratornog distresa kod nedonoščadi, smanjujući rizik od smrti i komplikacija od ovog stanja za 40-50%.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Glukokortikoidi su hormonski agensi čije se glavno djelovanje ostvaruje na razini nuklearnih struktura stanice i sastoji se u regulaciji ekspresije određenih gena. Glukokortikoidi stupaju u interakciju sa specifičnim proteinskim receptorima ciljnih stanica u citoplazmi stanice (citosolni receptori). Rezultirajući hormonsko-receptorski kompleks seli se u jezgru, gdje se veže na koaktivirajuće molekule i osjetljivi element gena. Kao rezultat toga, u stanicama se aktiviraju procesi transkripcije gena (genomski učinak) i, kao posljedica toga, povećava se brzina stvaranja proteina s protuupalnim učinkom: lipokortin-1 (aneksin-1), IL-10, antagonist IL-1 receptora, inhibitor nuklearnog faktora CARR, neutralna endopeptidaza i neki drugi. Učinak steroidnih hormona ne pojavljuje se odmah, već nakon određenog vremena (nekoliko sati), koje je potrebno za ekspresiju gena i naknadnu sintezu specifičnog proteina. Međutim, mnogi učinci glukokortikoida javljaju se dovoljno brzo da se mogu objasniti samo stimulacijom transkripcije gena i vjerojatno su posljedica ekstragenomskih učinaka glukokortikoida.

Ekstragenomski učinak glukokortikoida sastoji se od interakcije s transkripcijskim faktorima i inhibitornim proteinima. Potonji su regulatori nekoliko gena uključenih u imunološki odgovor i upalu, uključujući gene citokina (IL-1-6, -8, -11, -13, -16-18, faktor nekroze tumora-a (TNF-a), faktor stimulacije kolonija granulocita-makrofaga, eotaksin, upalni protein makrofaga, kemotaktički protein monocita itd.), kao i njihove receptore, adhezijske molekule, proteinaze itd. Rezultat ove interakcije je inhibicija transkripcije proinflamatornih i imunomodulatornih gena.

Protuupalno, antialergijsko i imunosupresivno djelovanje. Glukokortikoidi potiskuju proizvodnju mnogih čimbenika koji su ključni za pokretanje i razvoj upalnog odgovora te time potiskuju prekomjerne reakcije tijela. Djelovanje GCS-a usmjereno je na glavne sudionike u upalnom odgovoru: medijatore upale, vaskularne i stanične komponente upale. Glukokortikoidi smanjuju proizvodnju prostanoida i leukotriena, potiskujući indukciju biosinteze lipokortina, koji inhibira fosfolipazu A2, kao i ekspresiju gena COX-2. Zbog učinka na proizvodnju pro- i protuupalnih medijatora, glukokortikoidi stabiliziraju lizosomske membrane, smanjuju propusnost kapilara, što objašnjava njihov izražen učinak na eksudativnoj fazi upale. Stabilizacija lizosomskih membrana ograničava oslobađanje različitih proteolitičkih enzima izvan lizosoma i sprječava destruktivne procese u tkivima. Smanjuje se nakupljanje leukocita u zoni upale, smanjuje se aktivnost makrofaga i fibroblasta. Inhibicijom proliferacije fibroblasta i njihove aktivnosti u odnosu na sintezu kolagena i sklerotične procese općenito, glukokortikoidi mogu suzbiti proliferativnu fazu upale. Inhibicija sazrijevanja bazofila pod djelovanjem glukokortikoida dovodi do smanjenja sinteze neposrednih medijatora alergije. Dakle, glukokortikoidi mogu suzbiti i rane i kasne manifestacije upalne reakcije te inhibirati proliferacijske reakcije kod kronične upale.

Protuupalni učinak glukokortikoida je nespecifičan i razvija se kao odgovor na bilo kakve štetne podražaje: fizičke, kemijske, bakterijske ili patološke imunološke, poput preosjetljivosti ili autoimunih reakcija. Nespecifična priroda protuupalnog učinka GCS-a čini ga pogodnim za utjecaj na brojne patološke procese. Iako djelovanje GCS-a ne utječe na uzroke koji leže u osnovi upalne bolesti i nikada je ne liječi, supresija kliničkih manifestacija upale od velike je kliničke važnosti.

Nemoguće je povući jasnu granicu između mehanizama koji pružaju protuupalne i imunosupresivne učinke GCS-a, budući da mnogi čimbenici, uključujući citokine, igraju važnu ulogu u razvoju oba patološka procesa.

Poremećaj proizvodnje regulatornih i efektorskih citokina, kao i ekspresije molekula koje osiguravaju interakciju imunokompetentnih stanica, dovodi do deregulacije imunološkog odgovora i, kao posljedica toga, do njegove nepotpunosti ili potpune blokade. Inhibicijom proizvodnje citokina koji reguliraju različite faze imunološkog odgovora, glukokortikoidi jednako učinkovito blokiraju imunološki odgovor u bilo kojoj fazi njegovog razvoja.

Glukokortikoidi imaju veliku kliničku važnost u liječenju bolesti koje su posljedica neželjenih imunoloških reakcija. Ove bolesti uključuju i stanja koja su pretežno rezultat humoralnog imuniteta (poput urtikarije) i stanja koja su posredovana staničnim imunološkim mehanizmima (poput odbacivanja transplantata). Supresija proizvodnje antitijela događa se samo s vrlo visokim dozama glukokortikoida. Taj se učinak opaža tek nakon tjedan dana terapije.

Drugi mehanizam koji objašnjava imunosupresivno djelovanje glukokortikoida je povećana proizvodnja endonukleaza u stanicama. Aktivacija endonukleaza je središnji događaj kasnih faza apoptoze ili fiziološke programirane stanične smrti. Sukladno tome, izravna posljedica djelovanja GCS-a je smrt velikog broja stanica, posebno leukocita. Apoptoza izazvana glukokortikoidima utječe na limfocite, monocite, bazofile, eozinofile i mastocite. Klinički, apoptogeni učinak GCS-a očituje se kao odgovarajuće vrste citopenija. Učinak glukokortikoida na neutrofile je suprotan, tj. pod utjecajem ovih lijekova, apoptoza neutrofila je potisnuta, a trajanje njihove cirkulacije se povećava, što je jedan od uzroka neutrofilije. Međutim, glukokortikoidi uzrokuju naglo smanjenje funkcionalne aktivnosti neutrofila. Na primjer, pod utjecajem GCS-a, neutrofili gube sposobnost napuštanja krvotoka (inhibicija migracije) i prodiranja u žarišta upale.

Zbog izravne interakcije s DNA, steroidi induciraju ili inhibiraju sintezu enzima koji sudjeluju u regulaciji metabolizma, što je glavni uzrok nuspojava na GCS. Većina nuspojava metaboličkih učinaka ne pojavljuje se odmah, već tek kod dugotrajne terapije GCS-om.

Metabolizam ugljikohidrata

Jedan od važnih učinaka GCS-a je njihov stimulirajući učinak na glukoneogenezu. Glukokortikoidi uzrokuju povećanje stvaranja glikogena i glukoze u jetri, inhibiraju djelovanje inzulina i smanjuju propusnost membrana za glukozu u perifernim tkivima. Kao rezultat toga, mogu se razviti hiperglikemija i glukozurija.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Metabolizam proteina

Glukokortikoidi smanjuju sintezu proteina i povećavaju njihovu razgradnju, što se očituje negativnom ravnotežom dušika. Taj je učinak posebno izražen u mišićnom tkivu, koži i koštanom tkivu. Manifestacije negativne ravnoteže dušika su gubitak težine, slabost mišića, atrofija kože i mišića, strije, krvarenja. Smanjenje sinteze proteina jedan je od razloga kašnjenja regenerativnih procesa. Kod djece je poremećeno stvaranje tkiva, uključujući koštano tkivo, a rast se usporava.

Metabolizam lipida

Glukokortikoidi uzrokuju preraspodjelu masti. Učinak na metabolizam masti očituje se lokalnim lipolitičkim učinkom u udovima, dok se lipogeneza inducira u trupu. Kao rezultat toga, kod sustavne upotrebe lijekova, značajne količine masti nakupljaju se u licu, leđnom dijelu tijela, ramenima uz smanjenje masnog tkiva udova. Glukokortikoidi povećavaju sintezu masnih kiselina i triglicerida, uzrokujući hiperkolesterolemiju.

Metabolizam vode i soli

Dugotrajna primjena GCS-a dovodi do ostvarivanja njihove mineralokortikoidne aktivnosti. Dolazi do povećanja reapsorpcije natrijevih iona iz distalnih dijelova bubrežnih tubula i povećanja tubularne sekrecije kalijevih iona. Zadržavanje natrijevih iona u tijelu uzrokuje postupno povećanje BCC-a i porast krvnog tlaka. Mineralokortikoidni učinci GCS-a su više svojstveni prirodnim GCS-ima - kortizonu i hidrokortizonu, a u manjoj mjeri polusintetskim GCS-ima.

Glukokortikoidi imaju tendenciju uzrokovati negativnu ravnotežu kalcija u tijelu, smanjujući apsorpciju kalcija iz gastrointestinalnog trakta i povećavajući njegovo izlučivanje putem bubrega, što može uzrokovati hipokalcemiju i hiperkalciuriju. Kod dugotrajne primjene, poremećaji metabolizma kalcija povezani s razgradnjom proteinske matrice dovode do razvoja osteoporoze.

Formirani elementi krvi

Glukokortikoidi smanjuju broj eozinofila, monocita i limfocita u krvi. Istodobno se povećava sadržaj eritrocita, retikulocita, neutrofila i trombocita. Većina ovih promjena opaža se nakon uzimanja čak i jedne doze GCS-a s maksimalnim učinkom nakon 4-6 sati. Početno stanje se vraća nakon 24 sata. Kod dugotrajnog liječenja GCS-om, promjene u krvnoj slici traju 1-4 tjedna.

Prema principu povratne veze, glukokortikoidi imaju depresivni učinak na hipotalamičko-hipofizno-adrenalni sustav (HPAS), zbog čega se smanjuje proizvodnja ACTH. Nastala insuficijencija kore nadbubrežne žlijezde može se manifestirati naglim prekidom uzimanja glukokortikoida. Rizik od razvoja insuficijencije nadbubrežne žlijezde značajno se povećava redovitom primjenom glukokortikoida dulje od 2 tjedna.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Antistresni učinak

Glukokortikoidi su adaptivni hormoni koji povećavaju otpornost tijela na stres. Pod jakim stresom, proizvodnja kortizola značajno se povećava (najmanje 10 puta). Postoje dokazi o povezanosti između imunološkog sustava i HPA osi. Ove interakcije mogu predstavljati barem jedan od mehanizama antistresnog učinka glukokortikoida. Pokazalo se da funkciju HPA osi reguliraju mnogi citokini (IL-1, -2, -6, faktor tumorske nekroze TNF-a). Svi oni imaju stimulirajući učinak. Mnogi imaju širok raspon učinaka. Na primjer, IL-1 stimulira oslobađanje kortikotropin-oslobađajućeg hormona iz hipotalamičkih neurona, izravno utječe na hipofizu (povećava oslobađanje ACTH) i nadbubrežne žlijezde (povećava oslobađanje glukokortikoida). Istodobno, glukokortikoidi su sposobni inhibirati mnoge karike imunološkog sustava, poput proizvodnje citokina. Dakle, HPA os i imunološki sustav imaju dvosmjernu komunikaciju tijekom stresa i te interakcije vjerojatno su važne u održavanju homeostaze i zaštiti tijela od potencijalno životno opasnih posljedica opsežnog upalnog odgovora.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Dozvoljena radnja

Glukokortikoidi mogu utjecati na djelovanje drugih hormona, značajno pojačavajući njihove učinke. Taj učinak glukokortikoida na učinke drugih regulatornih hormona naziva se permisivni i odražava promjene u sintezi proteina uzrokovane GCS-om, koje mijenjaju odgovor tkiva na određene podražaje.

Dakle, male doze glukokortikoida uzrokuju značajno pojačavanje lipolitičkog djelovanja kateholamina. Glukokortikoidi također povećavaju osjetljivost adrenoreceptora na kateholamine i pojačavaju presorski učinak angiotenzina II. Smatra se da zbog toga glukokortikoidi imaju tonički učinak na kardiovaskularni sustav. Kao rezultat toga, normalizira se vaskularni tonus, povećava se kontraktilnost miokarda i smanjuje se propusnost kapilara. Naprotiv, nedovoljna proizvodnja prirodnog GCS-a karakterizira se niskim udarnim volumenom (SV), dilatacijom arteriola i slabim odgovorom na adrenalin.

Dokazano je da glukokortikoidi pojačavaju bronhodilatacijski učinak kateholamina, vraćajući osjetljivost beta-adrenergičkih receptora na njih, što je povezano s povećanjem biosinteze adrenergičkih receptora u vaskularnoj stijenci.

Farmakokinetika

Glukokortikoidi su male lipofilne molekule koje lako prolaze kroz stanične barijere jednostavnom difuzijom. Kada se uzimaju oralno, glukokortikoidi se dobro apsorbiraju iz gornjeg jejunuma. Cmax u krvi se stvara za 0,5-1,5 sati. Brzina razvoja učinaka i trajanje djelovanja GCS-a ovise o obliku doziranja, topljivosti i brzini metabolizma lijeka.

Glukokortikoidi se proizvode u mnogim oblicima doziranja. Karakteristike injekcijskih oblika određene su svojstvima samog glukokortikoida i estera vezanog za njega. Sukcinati, hemisukcinati i fosfati topljivi su u vodi i imaju brz, ali relativno kratkotrajan učinak. Mogu se davati intramuskularno i intravenski. Acetati i acetonidi su fino kristalne suspenzije, netopljivi su u vodi i apsorbiraju se sporo, tijekom nekoliko sati. Esteri netopljivi u vodi namijenjeni su za primjenu u zglobnu šupljinu i zglobne vrećice. Njihov učinak doseže maksimum nakon 4-8 dana i traje do 4 tjedna.

U krvi glukokortikoidi tvore komplekse s proteinima plazme - albuminima i transkortinom. Ako se prirodni glukokortikoidi vežu za transkortin 90%, a za albumine - 10%, onda se sintetski glukokortikoidi, s izuzetkom prednizolona, vežu uglavnom za albumin (oko 60%), a oko 40% cirkulira u slobodnom obliku. Slobodne glukokortikoide talože eritrociti i leukociti 25-35%.

Samo su glukokortikoidi koji nisu vezani za proteine biološki aktivni. Lako prolaze kroz sluznice i histohematske barijere, uključujući krvno-moždanu i placentalnu barijeru, te se brzo eliminiraju iz plazme.

Metabolizam glukokortikoida odvija se prvenstveno u jetri, dijelom u bubrezima i drugim tkivima. U jetri se glukokortikoidi hidroksiliraju i konjugiraju s glukuronidom ili sulfatom. Prirodni steroidi kortizon i prednizon stječu farmakološku aktivnost tek nakon metabolizacije u jetri u hidrokortizon, odnosno prednizolon.

Metabolizam sintetskih GCS-a u jetri redukcijom i konjugacijom odvija se sporije u usporedbi s prirodnim steroidima. Uvođenje halogenih iona fluora ili klora u strukturu GCS-a usporava metabolizam lijekova i produžuje njihov T1/2. Zbog toga učinak fluoriranih GCS-a traje dulje, ali istovremeno više potiskuju funkciju kore nadbubrežne žlijezde.

Glukokortikoidi se izlučuju iz tijela putem bubrega glomerularnom filtracijom u obliku neaktivnih metabolita. Većina GCS-a (85%) reapsorbira se u tubulima, a samo oko 15% se izlučuje iz tijela. U slučaju zatajenja bubrega, doza se ne prilagođava.

Kontraindikacije

Relativne kontraindikacije su stanja koja su dio spektra nuspojava same terapije GCS-om. Nema apsolutnih kontraindikacija ako očekivana korist od liječenja glukokortikoidima nadmašuje povećani rizik od komplikacija. To se prvenstveno odnosi na hitne situacije i kratkotrajnu upotrebu glukokortikoida. Relativne kontraindikacije uzimaju se u obzir samo pri planiranju dugotrajne terapije. One uključuju:

• dekompenzirani dijabetes melitus;
• produktivni simptomi kod mentalnih bolesti; i čir na želucu i dvanaesniku u akutnoj fazi; o teška osteoporoza;
• teška arterijska hipertenzija i teško zatajenje srca;
• aktivni oblik tuberkuloze, sifilis; te sistemske mikoze i gljivične lezije kože;
• akutne virusne infekcije;
• teške bakterijske bolesti; i primarni glaukom;
• trudnoća.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Podnošljivost i nuspojave

Općenito, glukokortikoidi se dobro podnose. Vjerojatnost nuspojava uvelike ovisi o trajanju liječenja i propisanoj dozi. Vjerojatnije su kod dugotrajne (više od 2 tjedna) primjene glukokortikoida, posebno u visokim dozama. Međutim, čak ni vrlo visoke doze GCS-a kada se propisuju 1-5 dana ne uzrokuju razvoj neželjenih učinaka. To je zbog činjenice da je značajan dio nuspojava glukokortikoida posljedica metaboličkih poremećaja i potrebno je više vremena za razvoj. Supstitucijska terapija također se smatra sigurnom, budući da se za liječenje koriste vrlo niske doze glukokortikoida, koje ne potiskuju funkciju nadbubrežnih žlijezda i razvoj drugih neželjenih učinaka povezanih s viškom egzogenih glukokortikoida.

Nagli prekid kratkotrajne (7-10 dana) terapije glukokortikoidima ne prati razvoj akutne adrenalne insuficijencije, iako ipak dolazi do određene supresije sinteze kortizona. Dulja terapija glukokortikoidima (tijekom 10-14 dana) zahtijeva postupno ukidanje lijeka.

Prema vremenu i učestalosti razvoja, nuspojave glukokortikoida mogu se podijeliti na:

• karakteristično za početne faze liječenja i u biti neizbježno:
  • nesanica;
  • emocionalna labilnost;
  • povećan apetit i/ili debljanje;
• kasno i razvija se postupno (vjerojatno zbog kumulacije):
  • osteoporoza;
  • katarakta;
  • usporavanje rasta;
  • masna bolest jetre;
• rijetke i nepredvidive:
  • psihoza;
  • benigna intrakranijalna hipertenzija;
  • glaukom;
  • epiduralna lipomatoza;
  • pankreatitis.
  • Prema uvjetima razvoja, mogu se razlikovati sljedeće:
• tipično kod pacijenata s faktorima rizika ili toksičnim učincima drugih lijekova:
  • arterijska hipertenzija;
  • hiperglikemija (do razvoja dijabetesa melitusa);
  • ulceracija u želucu i dvanaesniku;
  • akne;
• očekuje se kod visokih doza i razvija se tijekom duljeg vremenskog razdoblja:
  • "Kušingovski" izgled;
  • supresija hipotalamičko-hipofizno-adrenalne osi;
  • osjetljivost na zarazne bolesti;
  • osteonekroza;
  • miopatija;
  • slabo zacjeljivanje rana.

Kada se uzimaju svakodnevno dulje vrijeme, sintetski analozi glukokortikoida s dugim T1/2 vremenom češće uzrokuju nuspojave od lijekova s kratkim ili srednjim T1/2 vremenom. Nagli prekid liječenja nakon dugotrajne terapije može dovesti do akutne insuficijencije nadbubrežne žlijezde zbog supresije sposobnosti kore nadbubrežne žlijezde da sintetizira kortikosteroide. Potpuna obnova funkcije nadbubrežne žlijezde može zahtijevati od 2 mjeseca do 1,5 godine.

U literaturi postoje izolirani izvještaji o mogućnosti razvoja alergijskih reakcija na primjenu glukokortikoida. Ove reakcije mogu biti uzrokovane komponentama doznih oblika steroidnih lijekova ili mogućim interakcijama s drugim farmakološkim lijekovima.

Interakcija

Glukokortikoidi mogu stupiti u interakciju s mnogim lijekovima. U velikoj većini slučajeva te su interakcije klinički značajne samo tijekom dugotrajne terapije glukokortikoidima.

Mjere opreza

U bolesnika s hipotireozom, cirozom jetre, hipoalbuminemijom, kao i u starijih i senilnih bolesnika, učinak glukokortikoida može biti pojačan.

Glukokortikoidi dobro prodiru kroz placentu. Prirodni i nefluorirani pripravci uglavnom su sigurni za fetus i ne dovode do intrauterinog razvoja Cushingovog sindroma i supresije HPA osi.

Fluorirani glukokortikoidi mogu uzrokovati nuspojave, uključujući deformitete, ako se uzimaju dulje vrijeme. Žena u trudobi koja je uzimala glukokortikoide posljednjih 1,5-2 godine treba dodatno primati hidrokortizon hemisukcinat 100 mg svakih 6 sati kako bi se spriječila akutna adrenalna insuficijencija.

Tijekom dojenja, niske doze glukokortikoida ekvivalentne 5 mg prednizolona nisu opasne za dijete, budući da glukokortikoidi slabo prodiru u majčino mlijeko. Veće doze lijekova i njihova dugotrajna primjena mogu uzrokovati usporavanje rasta i supresiju osi HPA.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]