Gonadotropna insuficijencija

Gonadotropna insuficijencija je oblik anovulacijske neplodnosti karakteriziran oštećenjem središnjih veza reproduktivnog sustava, što dovodi do smanjenja lučenja gonadotropnih hormona.

Lučenje GnRH iz hipotalamusa ključno je za uspostavljanje i održavanje normalne funkcije gonada.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologija

Gonadotropna insuficijencija javlja se kod 15-20% žena s amenorejom.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Faze

Ovisno o rezultatima hormonske studije, razlikuju se sljedeći stupnjevi težine gonadotropne insuficijencije:

• blaga (LH 3,0–5,0 IU/L, FSH 1,75–3,0 IU/L, estradiol 50–70 pmol/L);
• prosjek (LH 1,5–3,0 IU/l, FSH 1,0–1,75 IU/l, estradiol 30–50 pmol/l);
• teški (LH < 1,5 IU/L, FSH < 1,0 IU/L, estradiol < 30 pmol/L).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Obrasci

Razlikuju se sljedeći oblici gonadotropnog deficita:

• hipotalamički;
• hipofiza.

[ 15 ], [ 16 ]

Dijagnostika gonadotropna insuficijencija

Odsutnost utjecaja estrogena na žensko tijelo uzrokuje karakteristične značajke fenotipa: eunuhoidni tip tijela - visok rast, dugi udovi, rijedak rast dlaka na pubisu i u pazuhu, hipoplazija mliječnih žlijezda, usana, smanjena veličina maternice i jajnika. Ozbiljnost kliničkih simptoma ovisi o stupnju gonadotropne insuficijencije.

Klinički, amenoreja je karakteristična za pacijentice s gonadotropnom insuficijencijom: primarna u 70% slučajeva, sekundarna u 30% slučajeva (karakterističnija za hipotalamički oblik).

Posebne metode istraživanja

• Dijagnoza se postavlja na temelju rezultata hormonske pretrage. Tipično, serumske razine LH (< 5 IU/L), FSH (< 3 IU/L) i estradiola (< 100 pmol/L) su niske, uz normalne koncentracije ostalih hormona.
• Ultrazvuk zdjeličnih organa (za određivanje stupnja hipoplazije maternice i jajnika).
• Lipidogram.
• Proučavanje gustoće kostiju (za identifikaciju i sprječavanje mogućih sistemskih poremećaja zbog dugotrajnog hipoestrogenizma).
• Pregled spermograma supružnika i prohodnosti jajovoda žene kako bi se isključili drugi čimbenici neplodnosti.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diferencijalna dijagnoza

Za diferencijalnu dijagnostiku hipotalamičkih i hipofiznih oblika gonadotropne insuficijencije koristi se test s agonistom gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) (npr. triptorelin intravenski 100 mcg jednokratno). Test se smatra pozitivnim ako se kao odgovor na primjenu lijekova (LS) uoči porast koncentracije LH i FSH za najmanje 3 puta u 30-45. minuti studije. Negativan test ukazuje na hipofizni oblik insuficijencije, pozitivan test ukazuje na očuvanu funkciju hipofize i oštećenje hipotalamičkih struktura.

Liječenje gonadotropna insuficijencija

Liječenje neplodnosti uzrokovane gonadotropnom insuficijencijom provodi se u 2 faze:

• 1. faza - pripremna;
• Faza 2 - indukcija ovulacije.

U pripremnoj fazi provodi se ciklička hormonska nadomjesna terapija kako bi se formirao ženski fenotip, povećala veličina maternice, proliferirao endometrij, aktivirao receptorski aparat u ciljnim organima, što povećava učinkovitost naknadne stimulacije ovulacije. Poželjna je upotreba prirodnih estrogena (estradiol, estradiol valerat) i gestagena (didrogesteron, progesteron). Trajanje pripremne terapije ovisi o težini hipogonadizma i iznosi 3-12 mjeseci.

Lijekovi izbora:

• estradiol oralno 2 mg 1-2 puta dnevno, tečaj 15 dana ili
• estradiol valerat oralno 2 mg 1-2 puta dnevno, tečaj 15 dana, zatim
• didrogesteron oralno 10 mg 1-2 puta dnevno, tečaj 10 dana ili
• progesteron oralno 100 mg 2-3 puta dnevno, ili vaginalno 100 mg 2-3 puta dnevno, ili intramuskularno 250 mg 1 put dnevno, tečaj 10 dana. Uvođenje estrogena počinje 3.-5. dana menstrualne reakcije.

Alternativni lijekovi:

Shema 1:

• estradiol 2 mg jednom dnevno, kura 14 dana, zatim
• estradiol/didrogesteron 2 mg/10 mg jednom dnevno, kura 14 dana.

Shema 2:

• estradiol valerat oralno 2 mg jednom dnevno, kura 70 dana, zatim
• estradiol valerat/medroksiprogesteron oralno 2 mg/20 mg jednom dnevno, kura 14 dana, zatim
• placebo 1 put dnevno, tečaj 7 dana. Shema 3:
• estradiol valerat oralno 2 mg jednom dnevno, kura 11 dana;
• estradiol valerat/norgestrel oralno 2 mg/500 mcg jednom dnevno, kura 10 dana, zatim pauza od 7 dana.

Nakon završetka prve faze provodi se indukcija ovulacije, čija su glavna načela adekvatan izbor lijeka i njegove početne doze te pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje stimuliranog ciklusa.

Lijekovi izbora u ovoj fazi su menotropini.

• Menotropini IM 150-300 IU jednom dnevno u isto vrijeme od 3. do 5. dana menstrualno slične reakcije. Početna doza ovisi o težini gonadotropne insuficijencije. Adekvatnost doze procjenjuje se dinamikom rasta folikula (normalno 2 mm/dan). Kod sporog rasta folikula, doza se povećava za 75 IU, kod prebrzog rasta, smanjuje se za 75 IU. Lijek se primjenjuje dok se ne formiraju zreli folikuli promjera 18-20 mm, zatim se jednokratno primjenjuje humani korionski gonadotropin IM 10 000 IU.

Nakon što je potvrđena ovulacija, podržava se lutealna faza ciklusa:

• didrogesteron oralno 10 mg 1-3 puta dnevno, tečaj 10-12 dana ili
• progesteron oralno 100 mg 2-3 puta dnevno, ili vaginalno 100 mg 2-3 puta dnevno, ili intramuskularno 250 mg 1 put dnevno, tečaj 10-12 dana.

U nedostatku simptoma hiperstimulacije jajnika, moguće je koristiti:

• humani korionski gonadotropin intramuskularno 1500–2500 IU jednom dnevno 3,5. i 7. dana lutealne faze.

Ako je prvi ciklus neučinkovit, provode se ponovljeni ciklusi indukcije ovulacije u odsutnosti cista na jajnicima.

Alternativna shema za indukciju ovulacije je primjena agonista GnRH (učinkovitih samo u hipotalamičkom obliku), koji se primjenjuju intravenski od 3. do 5. dana menstrualno slične reakcije tijekom 20-30 dana u pulsirajućem načinu rada (1 doza tijekom 1 minute svakih 89 minuta) pomoću posebnog uređaja. Ako je prvi tečaj neučinkovit, provode se ponovljeni tečajevi indukcije ovulacije u odsutnosti cista na jajnicima.

Nije preporučljivo koristiti antiestrogene za indukciju ovulacije u slučajevima gonadotropne insuficijencije.

Prognoza

Učinkovitost liječenja ovisi o stupnju gonadotropne insuficijencije, dobi žene i adekvatnosti pripremne terapije.

U hipofiznom obliku gonadotropne insuficijencije, indukcija ovulacije menotropinima dovodi do trudnoće u 70–90% žena.

U hipotalamičkom obliku, indukcija ovulacije menotropinima učinkovita je kod 70% žena, a indukcija pulsatilnom primjenom agonista GnRH učinkovita je kod 70–80% žena.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]