Hepatitis D - uzroci i patogeneza

Godine 1977. skupina talijanskih istraživača otkrila je prethodno nepoznati antigen u hepatocitima pacijenata s virusnim hepatitisom B. Pretpostavljalo se da je to 4. antigen virusa B (po analogiji s već poznatim antigenima HBs, HBc, HBe), te je u tom smislu nazvan po 4. slovu grčke abecede - delta. Naknadno je eksperimentalna infekcija čimpanza krvnim serumom koji sadrži delta antigen dokazala da se radi o novom virusu. Na prijedlog WHO-a, uzročnik virusnog hepatitisa D nazvan je virus hepatitisa delta - HDV. Većina istraživača ga ne svrstava ni u jednu od poznatih taksonomskih kategorija, smatrajući ga jedinim predstavnikom novog roda - Deltavirusa. Osobitosti HDV-a povezane su s činjenicom da genom delta čestice ne sadrži dijelove koji kodiraju proteine ovojnice virusa. Ova značajka HDV-a, uz nemogućnost izazivanja infekcije bez infekcije drugim virusom (HBV), omogućila je da se u ranim godinama proučavanja ovog zaraznog uzročnika klasificira kao viroid ili virusoid.

HDV (virus hepatitisa D) je sferna čestica promjera oko 36 nm (28 do 39 nm), najmanja od poznatih životinjskih virusa. Sastoji se od nukleokapside (18 nm) izgrađene od približno 70 podjedinica delta antigena (HDAg) i HDV RNA. Vanjsku ovojnicu tvori površinski antigen HBV-a. Vanjsku ovojnicu HDV-a predstavlja HBsAg.

Postoje dvije vrste HDAg s molekularnom težinom od 24 kDa (HDAg-S) i 27 kDa (HDAg-L) s izraženim funkcionalnim razlikama u vitalnoj aktivnosti virusa. Trenutno se vjeruje da je mali oblik - HDAg-S neophodan za replikaciju HDV-a i povećava brzinu replikacije HDV RNA (transaktivator virusne replikacije), a veliki (HDAg-L) sudjeluje u sastavljanju virusne čestice i smanjuje brzinu replikacije HDV-a. Osim toga, HDAg-L sudjeluje u unutarstaničnom kretanju virusnih proteina. Delta antigen lokaliziran je u jezgrama zaraženih hepatocita, u nukleolima i/ili nukleoplazmi. HDAg ima izraženu aktivnost vezanja RNA. Specifičnost ovog vezanja određuje odsutnost interakcije s drugim virusnim i staničnim RNA. Genom HDV-a predstavljen je jednolančanom cikličkom molekulom RNA negativne polarnosti duljine oko 1700 nukleotida.

Interakcija HBV i HDV određuje ne samo formiranje vanjske ovojnice HDV uz pomoć HB-Ag, već i, moguće, druge mehanizme koji još nisu u potpunosti razjašnjeni. Trenutno nema sumnje u sposobnost HDV-a da inhibira replikaciju HBV-a, što dovodi do smanjenja ekspresije HBeAg i HBsAg te supresije aktivnosti DNA polimeraze tijekom akutne infekcije - koinfekcije.

Postoje tri genotipa i nekoliko podtipova HDV-a. Genotip I je uobičajen u svim regijama svijeta i cirkulira uglavnom u Europi, Rusiji, Sjevernoj Americi, regiji Južnog Pacifika i Bliskom istoku. Genotip II je uobičajen na Tajvanu i japanskim otocima. Genotip III se nalazi uglavnom u Južnoj Americi i Srednjoafričkoj Republici. Svi HDV genotipovi pripadaju jednom serotipu.

HDV je otporan na visoke temperature, kiseline i UV zračenje na njega ne utječu. Virus se može inaktivirati lužinama i proteazama. Ponovljeno zamrzavanje i odmrzavanje ne utječe na njegovu aktivnost.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza hepatitisa D

Jednom kada se nađe u tijelu nositelja HBV-a, delta virus pronalazi povoljne uvjete za svoju replikaciju, jer se odmah okružuje ljuskom HBs antigena, a zatim prodire u hepatocite zbog prisutnosti polimeriziranog albumina na njihovoj površini, koji ima afinitet za HBsAg, koji tvori vanjsku ljusku HDV-a. Ekstrahepatična reprodukcija HDV-a nije utvrđena.

Delta virus ima i izravno citopatsko djelovanje i imunološki posredovano djelovanje slično HBV-u. Jedan od dokaza citopatskog djelovanja je značajna prevlast nekrotičnih promjena nad upalnim, otkrivena tijekom morfološkog pregleda jetrenog tkiva pacijenata s virusnim hepatitisom D. Istodobno, dobiveni su podaci o odsutnosti citopatskog djelovanja HDV-a kod teških imunoloških poremećaja, što sugerira prisutnost imunološki posredovanog mehanizma oštećenja hepatocita.

Prilikom infekcije delta virusom moguće su dvije vrste delta infekcije: koinfekcija i superinfekcija. Prva se javlja kada HDV uđe u tijelo zdrave osobe istovremeno s HBV-om. Superinfekcija se razvija kod onih koji su prethodno zaraženi virusom B (kod pacijenata s virusnim hepatitisom B ili nositelja HBsAg) kada su dodatno zaraženi delta virusom.

Hepatitis koji nastaje kao posljedica koinfekcije obično se naziva akutni hepatitis miješane etiologije HBV, HDV ili akutni hepatitis B s delta agensom, naglašavajući sudjelovanje oba virusa u patogenezi bolesti. Proizvodnja HDV-a događa se istovremeno s HBV-om, ali vjerojatno aktivna replikacija delta virusa slijedi razvoj strukturnih komponenti HBV-a (HBsAg), a njezino trajanje ograničeno je trajanjem HBs antigenije. Hepatitis miješane etiologije završava nakon eliminacije oba virusa iz tijela. U slučaju superinfekcije razvija se akutni virusni hepatitis delta, koji se obično naziva akutna delta (super) infekcija nositelja virusnog hepatitisa B.

U ovom slučaju, sudjelovanje HBV-a u razvoju oštećenja jetre je minimalno, a sve rezultirajuće patološke promjene i kliničke manifestacije uzrokovane su djelovanjem delta virusa. Za razliku od koinfekcije, koja obično ima akutni samoograničujući tijek, superinfekciju karakterizira teški progresivni tijek do pojave masivne nekroze jetre ili brzo napredujućeg razvoja ciroze. To je zbog činjenice da se kod kronične HBV infekcije (kod nositelja HBsAg-a, pacijenata s virusnim hepatitisom B), HBsAg stalno stvara u jetri u velikim količinama, a HDV pronalazi vrlo povoljne uvjete za replikaciju i provedbu svog štetnog učinka. Većina istraživača ne pronalazi nikakve specifične patomorfološke znakove svojstvene hepatitisu delta. Kod koinfekcije postoje promjene slične onima kod "čistog" akutnog hepatitisa B, ali je nekrotični proces u hepatocitima obično izraženiji. Kronični virusni hepatitis D karakteriziraju značajne upalne i nekrotične promjene u lobulima s izraženim periportalnim hepatitisom, visoka aktivnost procesa u jetri (prevladava kronični aktivni hepatitis umjerene i teške aktivnosti), brzi poremećaj arhitekture jetre i mogućnost pojave morfoloških znakova ciroze jetre u ranim fazama bolesti (od 2 do 5 godina).