Imunosupresivna terapija kod transplantacije

Imunosupresivi potiskuju odbacivanje transplantata i primarni odgovor na samu transplantaciju. Međutim, potiskuju sve vrste imunološkog odgovora i igraju ulogu u razvoju brojnih komplikacija nakon transplantacije, uključujući smrt od teških infekcija. Osim kada se koriste HLA-identični transplantati, imunosupresivi se koriste dugotrajno nakon transplantacije, ali početne visoke doze mogu se postupno smanjivati unutar nekoliko tjedana nakon postupka, a zatim se niske doze mogu davati neograničeno, osim ako odbacivanje transplantata nije problem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Glukokortikoidi

Visoke doze se obično daju u vrijeme transplantacije, a zatim se postupno smanjuju na dozu održavanja koja se daje neograničeno. Nekoliko mjeseci nakon transplantacije, glukokortikoidi se mogu davati svaki drugi dan; to pomaže u sprječavanju zastoja u rastu kod djece. Ako postoji rizik od odbacivanja, pacijentu se ponovno daju visoke doze.

Inhibitori kalcineurina

Ovi lijekovi (ciklosporin, takrolimus) blokiraju proces transkripcije u T-limfocitima odgovornim za proizvodnju citokina, što rezultira selektivnom supresijom proliferacije i aktivacije T-limfocita.

Ciklosporin se najčešće koristi u transplantacijama srca i pluća. Može se davati sam, ali se obično koristi u kombinaciji s drugim lijekovima (azatioprin, prednizolon), što omogućuje davanje u nižim, manje toksičnim dozama. Početna doza se smanjuje na dozu održavanja ubrzo nakon transplantacije. Ovaj lijek metabolizira enzim citokrom P-450 3A, a na njegovu razinu u krvi utječu mnogi drugi lijekovi. Nefrotoksičnost je najozbiljnija nuspojava; ciklosporin uzrokuje vazokonstrikciju aferentnih (preglomerularnih) arteriola, što dovodi do oštećenja glomerula, nepopravljive glomerularne hipoperfuzije i de facto kroničnog zatajenja bubrega. B-stanični limfomi i poliklonski limfoproliferativni poremećaji B-stanica, moguće povezani s Epstein-Barr virusom, zabilježeni su kod pacijenata koji su primali visoke doze ciklosporina ili kombinacije ciklosporina s drugim imunosupresivima koji ciljaju T limfocite. Ostali štetni učinci uključuju hepatotoksičnost, refraktornu hipertenziju, povećanu učestalost drugih neoplazmi i manje ozbiljne nuspojave (hipertrofija gingive, hirzutizam). Razine ciklosporina u serumu ne koreliraju s učinkovitošću ili toksičnošću.

Takrolimus se najčešće koristi kod transplantacija bubrega, jetre, gušterače i crijeva. Liječenje takrolimusom može se započeti u vrijeme transplantacije ili unutar nekoliko dana nakon toga. Doziranje treba prilagoditi na temelju razina u krvi, na koje mogu utjecati interakcije s drugim lijekovima, poput onih koji utječu na razinu ciklosporina. Takrolimus može biti koristan ako je ciklosporin neučinkovit ili ako se razviju nepodnošljive nuspojave. Nuspojave takrolimusa slične su onima ciklosporina, osim što takrolimus više predisponira za dijabetes; hipertrofija gingive i hirzutizam su rjeđi. Čini se da su limfoproliferativni poremećaji češći kod pacijenata koji primaju takrolimus, čak i nekoliko tjedana nakon transplantacije. Ako se to dogodi i potreban je inhibitor kalcineurina, takrolimus se prekida i počinje se davati ciklosporin.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Inhibitori metabolizma purina

Ova skupina lijekova uključuje azatioprin i mikofenolat mofetil. Liječenje azatioprinom, antimetabolitom, obično se započinje u vrijeme transplantacije. Većina pacijenata ga dobro podnosi onoliko dugo koliko je potrebno. Najozbiljnije nuspojave su supresija koštane srži i, rjeđe, hepatitis. Azatioprin se često koristi u kombinaciji s niskim dozama ciklosporina.

Mikofenolat mofetil (MMF), prekursor koji se metabolizira u mikofenolnu kiselinu, reverzibilno inhibira inozin monofosfat dehidrogenazu, enzim u putu gvanin nukleotida koji je tvar koja ograničava brzinu proliferacije limfocita. MMF se koristi u kombinaciji s ciklosporinom i glukokortikoidima kod transplantacija bubrega, srca i jetre. Najčešće nuspojave su leukopenija, mučnina, povraćanje i proljev.

Rapamicini

Ovi lijekovi (sirolimus, everolimus) blokiraju ključnu regulatornu kinazu u limfocitima, što rezultira zaustavljanjem staničnog ciklusa i supresijom limfocitnog odgovora na stimulaciju citokinima.

Sirolimus se obično daje pacijentima koji uzimaju ciklosporin i glukokortikoidi, a najkorisniji je kod pacijenata s bubrežnim zatajenjem. Nuspojave uključuju hiperlipidemiju, otežano zacjeljivanje rana, supresiju aktivnosti crvene koštane srži s leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Everolimus se obično propisuje za sprječavanje odbacivanja transplantiranog srca; njegove nuspojave slične su onima sirolimusa.

Imunosupresivni imunoglobulini

Ova skupina lijekova uključuje antilimfocitni globulin (ALG) i antitimocitni globulin (ATG), koji su frakcije životinjskog antiseruma dobivene imunizacijom ljudskim limfocitima odnosno timocitima. ALG i ATG potiskuju stanični imunološki odgovor, iako humoralni imunološki odgovor ostaje. Ovi lijekovi se koriste s drugim imunosupresivima, što omogućuje upotrebu ovih lijekova u nižim, manje toksičnim dozama. Upotreba ALG-a i ATG-a pomaže u kontroli akutnog odbacivanja, povećavajući stopu preživljavanja transplantata; njihova upotreba tijekom transplantacije može smanjiti stopu odbacivanja i omogućiti kasniju primjenu ciklosporina, što smanjuje toksični učinak na organizam. Upotreba visoko pročišćenih serumskih frakcija omogućila je značajno smanjenje učestalosti nuspojava (poput anafilaksije, serumske bolesti, glomerulonefritisa izazvanog kompleksom antigen-antitijelo).

Monoklonska antitijela (mAb, mAd)

Anti-T-limfocitna mAb proizvode veće koncentracije anti-T-limfocitnih antitijela i niže količine drugih serumskih proteina od ALG i ATG. Trenutno je jedini mišji mAb koji se koristi u kliničkoj praksi OKTZ. OKTZ inhibira vezanje T-staničnog receptora (TCR) na antigen, što rezultira imunosupresijom. OKTZ se prvenstveno koristi za liječenje akutnih epizoda odbacivanja; može se koristiti i tijekom transplantacije kako bi se smanjila učestalost ili suzbio početak odbacivanja. Međutim, koristi profilaktičke primjene moraju se odvagnuti u odnosu na potencijalne nuspojave, koje uključuju tešku infekciju citomegalovirusom i stvaranje neutralizirajućih antitijela; ovi učinci se eliminiraju kada se OKTZ koristi tijekom stvarnih epizoda odbacivanja. Tijekom prve upotrebe, OKTZ se veže na TKP-CD3 kompleks, aktivirajući stanicu i pokrećući oslobađanje citokina koji dovode do vrućice, zimice, mialgije, artralgije, mučnine, povraćanja, proljeva. Prethodna primjena glukokortikoida, antipiretika, antihistaminika može ublažiti stanje. Reakcija na prvu primjenu rjeđe uključuje bol u prsima, dispneju i piskanje, moguće zbog aktivacije sustava komplementa. Ponavljana primjena dovodi do povećanja učestalosti limfoproliferativnih poremećaja B-stanica uzrokovanih Epstein-Barr virusom. Meningitis i hemolitički uremijski sindrom rjeđi su.

Monoklonska antitijela protiv IL-2 receptora inhibiraju proliferaciju T-stanica blokiranjem učinka IL-2, koji luče aktivirani T limfociti. Baziliksimab i dakrizumab, dva humanizirana antitijela protiv T (HAT), sve se više koriste za liječenje akutnog odbacivanja transplantata bubrega, jetre i crijeva; također se koriste kao dodatak imunosupresivnoj terapiji tijekom transplantacije. Nuspojave uključuju izvješća o anafilaksiji, a izolirana ispitivanja sugeriraju da daklizumab, kada se koristi s ciklosporinom, MMF-om i glukokortikoidima, može povećati smrtnost. Osim toga, studije s antitijelima protiv IL-2 receptora su ograničene i ne može se isključiti povećani rizik od limfoproliferativnih poremećaja.

Zračenje

Zračenje presađenog tkiva, lokaliziranog dijela tkiva primatelja ili oboje može se koristiti za liječenje slučajeva odbacivanja transplantiranog bubrega kada su drugi tretmani (glukokortikoidi, ATG) neučinkoviti. Totalno limfno zračenje je eksperimentalno, ali čini se da sigurno potiskuje stanični imunitet prvenstveno stimuliranjem supresorskih T stanica, a moguće kasnije i klonskim ubijanjem specifičnih stanica koje reagiraju na antigen.

Terapija budućnosti

Trenutno se razvijaju metode i lijekovi koji induciraju toleranciju na presađeni antigen specifičnu za transplantat bez suzbijanja drugih vrsta imunološkog odgovora. Dvije strategije su obećavajuće: blokada kostimulatornog puta T-stanica korištenjem fuzijskog proteina citotoksičnog fuzijskog proteina antigena 4 povezanog s T-limfocitima (CT1_A-4)-1g61; i indukcija himerizma (koegzistencija imunoloških stanica donora i primatelja u kojima se transplantirano tkivo prepoznaje kao vlastito) korištenjem nemijeloablativnih tretmana prije transplantacije (npr. ciklofosfamid, zračenje timusa, ATG, ciklosporin) za induciranje kratkotrajnog iscrpljivanja T-stanica, usađivanja HSC-a donora i naknadne tolerancije na presađene organe od istog donora.