Imuran

Imuran je imunosupresivni lijek s aktivnim sastojkom azatioprinom.

[ 1 ]

Indikacije Imurana

Koristi se u kombinaciji s kortikosteroidima ili drugim lijekovima s imunosupresivnim djelovanjem - kao sredstvo za sprječavanje razvoja odbacivanja u tijelu nakon transplantacije pojedinih organa (srca, bubrega ili jetre), a osim toga - za smanjenje potrebe za prisutnošću kortikosteroida u tijelu nakon transplantacije bubrega.

Kao monoterapijski lijek ili u kombinaciji s GCS-om ili drugim lijekovima, često se koristi za liječenje sljedećih bolesti:

• reumatoidni artritis u teškom obliku;
• SKV;
• polimiozitis s dermatomiozitisom;
• aktivni autoimuni hepatitis u kroničnoj fazi razvoja;
• vulgarni pemfigus;
• poliarteritis nodosa;
• hemolitički oblik anemije autoimunog podrijetla;
• refraktorna kronična ITP;
• multipla skleroza u recidivnom obliku.

Otpustite obrazac

Otpuštanje u tabletama, u količini od 25 komada unutar blister pakiranja. Unutar kutije nalaze se 4 blister ploče.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodinamiku

Azatioprin je derivat 6-MP-a, koji nema aktivnost, ali djeluje kao antagonist purina, a za proces imunosupresije potrebna je apsorpcija kroz stanice i naknadni unutarstanični anabolizam s nastankom NTG elemenata u tom procesu. Ove komponente, zajedno s drugim produktima raspada (na primjer, ribonukleotidi 6-MP-a), inhibiraju de novo vezanje purina, kao i međusobnu transformaciju purinskih nukleotida. Osim toga, NTG se ugrađuju u nukleinske kiseline, što pomaže u pojačavanju imunosupresivnih svojstava tableta.

Drugi mogući mehanizmi djelovanja uključuju supresiju većine biosintetskih puteva unutar nukleinskih kiselina, što rezultira odgodom proliferacije stanica (onih stanica koje sudjeluju u amplifikaciji i određivanju imunoloških odgovora).

Uzimajući u obzir ovaj mehanizam djelovanja, ljekoviti učinak uzimanja tableta razvija se nakon nekoliko tjedana ili čak mjeseci.

Nije bilo moguće definitivno utvrditi kako djeluje metilnitroimidazol (produkt razgradnje azatioprina, a ne 6-MP). Ali u nekim sustavima ima jači učinak na aktivnost tvari azatioprina nego element 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetika

Razine 6-MP i azatioprina u plazmi ne koreliraju jasno s učinkovitošću ili toksičnošću lijeka.

Apsorpcija.

Azatioprin se apsorbira varijabilno i nepotpuno. Prosječna bioraspoloživost elementa 6-MP pri uzimanju 50 mg lijeka je 47% (raspon 27-80%). Volumen apsorpcije je ujednačen u cijelom gastrointestinalnom traktu (to uključuje želudac s cekumom i tanko crijevo). Međutim, volumen apsorpcije 6-MP nakon uzimanja azatioprina je varijabilan, pa se može razlikovati na različitim mjestima apsorpcije. U tom slučaju, apsorpcija će biti najveća u tankom crijevu, umjerena u želucu, a najniža u cekumu.

Iako nisu provedena ispitivanja interakcije s hranom tijekom upotrebe azatioprina, provedena su istraživanja farmakokinetičkih parametara 6-MP-a, koji su povezani s azatioprinom. Srednja relativna bioraspoloživost elementa 6-MP smanjena je za približno 26% nakon unosa mlijeka ili hrane u usporedbi s neuzimanjem hrane noću. Nestabilnost elementa 6-MP u mlijeku posljedica je ksantin oksidaze (30% razgradnje događa se unutar pola sata). Tablete treba uzimati najmanje 60 minuta prije ili 3 sata nakon unosa mlijeka/hrane.

Distribucija.

Ravnotežna vrijednost volumena distribucije lijeka nije poznata. Njena prosječna ravnotežna vrijednost (± vjerojatnost standardne devijacije) za 6-MP element iznosi 0,9±0,8 l/kg, iako ta vrijednost može biti podcijenjena jer se 6-MP komponenta ne distribuira isključivo unutar jetre, već po cijelom tijelu.

Prilikom oralnog uzimanja lijeka ili intravenske injekcije, koncentracije 6-MP komponente u cerebrospinalnoj tekućini su prilično niske ili čak beznačajne.

Metabolički procesi.

Azatioprin se in vivo brzo razgrađuje djelovanjem GST tvari, pretvarajući se u 6-MP i metilnitroimidazol. Element 6-MP brzo prodire u staničnu membranu i, prolazeći dalje višerazinskim putovima, podvrgava se opsežnom metabolizmu s pretvorbom u aktivne i neaktivne produkte raspada (treba napomenuti da se nijedan enzim ne smatra predominantnim). Zbog složenog metabolizma, inhibicija jednog enzima ne može objasniti sve postojeće slučajeve slabih učinaka ili jake mijelosupresije.

Najčešće su enzimi odgovorni za metabolizam tvari 6-MP ili njezinih naknadnih produkata raspada: TPMT s ksantin oksidazom, kao i GPRT i IMPDH. Ostali enzimi koji sudjeluju u procesima stvaranja aktivnih i neaktivnih produkata raspada su GMPS, koji potiče stvaranje NTG-a, kao i ITPaza.

Komponenta azatioprin se također metabolizira aldehid oksidazom i tvori jedinicu 8-hidroksiazatioprin, koja može imati ljekovito djelovanje. Međutim, postoje mnogi neaktivni produkti razgradnje koji nastaju drugim putovima.

Postoje dokazi da genski polimorfizam (geni koji kodiraju različite enzimske sustave uključene u metabolizam aktivne tvari lijeka) može predvidjeti nuspojave od upotrebe tableta.

Izlučivanje.

Kada je primijenjeno 100 mg ^35S -azatioprina, približno 50% radioaktivnosti izlučilo se urinom, a dodatnih 12% stolicom nakon 24 sata. U urinu je glavni sastojak često neaktivni oksidirani produkt razgradnje tiourične kiseline. Manje od 2% tvari izlučuje se urinom kao 6-MP ili azatioprin. Azatioprin ima visoku brzinu izlučivanja, s ukupnim klirensom većim od 3 L/min kod dobrovoljaca. Nema podataka o bubrežnom klirensu ili poluvijeku komponente. Bubrežni klirens i poluvijek 6-MP iznose 191 mL/min/m2 ^{, odnosno} 0,9 sati.

[ 5 ], [ 6 ]

Doziranje i administracija

Tablete se uzimaju najmanje 20 minuta prije jela ili nakon što prođu 3 sata (to uključuje i pijenje mlijeka).

Doziranje za odrasle u slučaju transplantacije organa.

Uzimajući u obzir režim imunosupresije, prvog dana terapije dopušteno je uzimati do 5 mg/kg dnevno u 2-3 doze. Doza održavanja je 1-4 mg/kg/dan i propisuje se uzimajući u obzir hematološku toleranciju tijela, kao i kliničku sliku stanja pacijenta.

Rezultati ispitivanja pokazuju da liječenje Imuranom treba biti dugotrajno, bez određenog vremenskog okvira, čak i kada se lijek uzima u malim dozama, jer postoji rizik od odbacivanja transplantiranog organa.

Veličine doza za liječenje multiple skleroze.

Za intermitentnu multiplu sklerozu (recidivni tip) preporučuje se uzimanje 2-3 mg/kg/dan u 2-3 doze. Da bi liječenje bilo učinkovito, može biti potrebno uzimati lijek dulje od 12 mjeseci. Moguće je započeti praćenje napredovanja patologije nakon 2 godine terapijskog ciklusa.

Veličine doza za druge patologije.

Standardna početna doza je 1-3 mg/kg/dan, ali je treba prilagoditi na temelju kliničkog odgovora (koji se javlja nakon nekoliko tjedana ili mjeseci terapije) i hematološke tolerancije.

Nakon razvoja ljekovitog učinka, potrebno je smanjiti dozu održavanja na minimalne količine održavanja. Ako nakon 3 mjeseca kure nema poboljšanja, potrebno je odlučiti o preporučljivosti upotrebe lijeka.

Doza održavanja lijeka je unutar 1-3 mg/kg/dan. Preciznija doza ovisi o individualnom odgovoru pacijenta, kao i o njegovom stanju i hematološkoj toleranciji.

Djeca.

Doziranje za djecu za sprječavanje odbacivanja nakon transplantacije organa ne razlikuje se od doziranja za odrasle.

[ 9 ]

Koristite Imurana tijekom trudnoće

Kod transplantacije bubrega kod osoba s bubrežnim zatajenjem, u kombinaciji s Imuranom, opaža se povećanje plodnosti i kod žena i kod muškaraca.

Zabranjeno je propisivati tablete trudnicama bez prethodne procjene omjera koristi i rizika njihove primjene.

Ne postoje nedvosmislene informacije o teratogenosti lijeka kod ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazuju da primjena lijeka tijekom organogeneze uzrokuje razvoj kongenitalnih anomalija različite težine. Kao i u slučaju uzimanja drugih citotoksičnih lijekova, tijekom razdoblja korištenja lijeka od strane jednog od spolnih partnera, oboje moraju koristiti visokokvalitetne kontraceptive.

Postoje izvješća o prijevremenim porođajima i bebama niske porođajne težine kada su žene uzimale lijek tijekom trudnoće, posebno u kombinaciji s GCS-om. Osim toga, postoje izvješća o pobačajima nakon upotrebe Imurana od strane majke ili oca.

Također je otkriven značajan prijenos aktivne komponente s produktima razgradnje s majke na dijete kroz placentu.

Neke dojenčadi čije su majke koristile lijek tijekom trudnoće razvile su trombocitopeniju i leukopeniju. Stoga je potrebno pažljivo pratiti krvnu sliku trudnica.

Ako je moguće, potrebno je izbjegavati uzimanje tableta tijekom trudnoće, jer lijek može imati negativan učinak na fetus. Također je zabranjeno propisivati ga trudnicama koje pate od reumatoidnog artritisa. Prilikom odluke o uzimanju lijeka tijekom trudnoće ili u slučaju začeća već tijekom terapije, potrebno je odmah upozoriti pacijenticu na visoku vjerojatnost rizika za dijete.

Dojilje trebaju biti svjesne da nakon uzimanja lijeka element 6-MP prodire u majčino mlijeko. Stoga se preporučuje prekid dojenja tijekom uzimanja lijeka.

Kontraindikacije

Kontraindikacije uključuju: preosjetljivost na 6-MP, kao i azatioprin i druge komponente lijeka. Lijek se također ne smije propisivati djeci koja boluju od multiple skleroze.

[ 7 ]

Nuspojave Imurana

Uzimanje tableta može izazvati razvoj određenih nuspojava:

• komplikacije invazivnog ili infektivnog tipa: često se kod osoba nakon transplantacije organa, liječenih Imuranom u kombinaciji s drugim imunosupresivima, razvijaju infekcije gljivičnog, virusnog ili bakterijskog podrijetla. Ponekad se povećava osjetljivost pacijenata na bakterije i viruse s gljivicama (to uključuje teške infekcije i atipične poremećaje uzrokovane virusom vodenih kozica, herpes zostera i drugim infektivnim sojevima). Subkortikalna encefalopatija progresivnog tipa povezana s JC virusom zabilježena je samostalno;
• Maligni i benigni tumori (uključujući polipe s cistama): Rijetko se javljaju tumori, uključujući melanom (i druge vrste raka kože), NHL, sarkome (uključujući Kaposi i druge vrste), rak vrata maternice, kao i akutnu mijeloičnu leukemiju i mijelodisplaziju. Vjerojatnost razvoja NHL-a i drugih malignih tumora (uglavnom raka kože), raka vrata maternice ili sarkoma povećava se kod osoba liječenih imunosupresivima, posebno nakon transplantacije organa. Stoga se liječenje treba provoditi u minimalnim učinkovitim dozama. Povećana vjerojatnost razvoja NHL-a kod osoba s reumatoidnim artritisom koje uzimaju imunosupresivne lijekove najvjerojatnije je povezana sa samom bolešću;
• Limfa i sistemska cirkulacija: često se opaža leukopenija ili supresija funkcije koštane srži. Trombocitopenija se razvija prilično često. Ponekad se razvija anemija. Pancitopenija, megaloblastična ili aplastična anemija, kao i agranulocitoza i eritroidna hipoplazija javljaju se rijetko. Ovi poremećaji su posebno karakteristični za osobe s tendencijom razvoja mijelotoksičnosti - na primjer, kod osoba s nedostatkom TPMT elementa, a uz to i s bubrežnom/jetrenom insuficijencijom. Osim toga, takvi poremećaji mogu se razviti kod onih koji, kada se kombiniraju s alopurinolom, nisu smanjili dozu Imurana. Tijekom liječenja otkriveno je i izlječivo povećanje volumena crvenih krvnih stanica (ovisno o dozi) i povećanje sadržaja hemoglobina unutar crvenih krvnih stanica. Istodobno su zabilježene megaloblastične promjene u funkciji koštane srži, iako se teški poremećaji razvijaju prilično rijetko;
• Imunološki poremećaji: ponekad se javljaju reakcije intolerancije. TEN ili Stevens-Johnsonov sindrom pojavljuju se izolirano. Povremeno, uzimanje tableta uzrokuje razvoj pojedinačnih kliničkih manifestacija koje su simptomi preosjetljivosti. Među njima su povraćanje, zimica, vrtoglavica, proljev, osjećaj opće malaksalosti, mučnina, osip, vrućica, vaskulitis s egzantemom, kao i artralgija s mialgijom, funkcionalni poremećaji bubrega/jetre, snižen krvni tlak i kolestaza. Vrlo često, nakon ponovljene upotrebe lijeka, ove nuspojave su se ponovno pojavile. Često je trenutni prekid uzimanja lijeka i (ako je potrebno) potporne mjere liječenja pomogle pacijentu da se oporavi. S razvojem drugih značajnih promjena u tijelu zabilježeni su izolirani slučajevi smrti. Ako pacijent razvije intoleranciju, potrebno je pažljivo procijeniti preporučljivost nastavka liječenja;
• lezije u području pluća, kao i sternuma: razvoj izlječivog pneumonitisa primjećuje se sporadično;
• Lezije gastrointestinalnog trakta: često se javlja mučnina (ovaj poremećaj se može izbjeći uzimanjem lijeka nakon obroka). Ponekad se razvija pankreatitis. Sporadično se opažaju divertikulitis ili kolitis, kao i perforacija crijeva nakon transplantacije organa i teški proljev kod osoba s upalom crijeva;
• Hepatobilijarna disfunkcija: ponekad se može javiti disfunkcija jetre ili kolestaza, vjerojatno povezana s preosjetljivošću (ako se pojave ovi poremećaji, stanje se obično normalizira nakon prestanka uzimanja lijeka). Rijetko se razvija oštećenje jetre opasno po život (s kroničnim uzimanjem lijekova, posebno nakon transplantacije organa). Histološki testovi pokazuju purpuru jetre, dilataciju sinusoida, a također i trombozu i nodularnu hiperplaziju regenerativnog tipa. Bilo je slučajeva kada je prekid uzimanja Imurana uzrokovao prolazno ili stabilno poboljšanje histoloških manifestacija u jetri. Hepatotoksična svojstva očituju se u obliku povišenog bilirubina, alkalne fosfataze i serumskih transaminaza;
• oštećenje potkožnog sloja i kože: povremeno se javlja alopecija. Često je takav poremećaj nestajao sam od sebe, čak i uz nastavak liječenja. Nije bilo moguće pronaći 100%-tnu vezu između upotrebe lijekova i razvoja alopecije;
• ostali poremećaji i manifestacije: razvoj aritmije, meningitisa, pojava glavobolja ili parestezija, pojava lezija na usnama i u ustima, pogoršanje bolesti poput dermatomiozitisa ili mijastenije gravis, kao i poremećaji receptora okusa ili mirisa.

[ 8 ]

Predozirati

Među manifestacijama predoziranja: pojava čireva unutar grla, kao i krvarenje s modricama i infekcijama - to su glavni znakovi trovanja lijekom, koji se razvijaju zbog supresije funkcije koštane srži. Maksimalni učinak javlja se nakon 9-14 dana. Takvi se simptomi češće javljaju kod kroničnog trovanja nego kao posljedica akutnog trovanja. Postoje podaci o žrtvi koja je uzela jednu dozu od 7,5 g lijeka. Rezultat je bilo trenutno povraćanje s mučninom i proljevom. Zatim su se razvili leukopenija i disfunkcija jetre. Tijekom oporavka nisu se pojavile komplikacije.

Budući da lijek nema antidot, potrebno je pažljivo pratiti krvnu sliku, kao i provoditi opće potporne postupke. Takve aktivne mjere poput upotrebe aktivnog ugljena mogu biti neučinkovite ako se ne poduzmu unutar 1 sata nakon trovanja.

Potporno liječenje provodi se u skladu sa stanjem unesrećenog i nacionalnim preporukama za terapiju u slučajevima opijenosti.

Nema podataka o tome koliko je dijaliza učinkovita u liječenju trovanja lijekovima, ali poznato je da se azatioprin djelomično dijalizuje.

[ 10 ], [ 11 ]

Interakcije s drugim lijekovima

Cjepiva.

Imunosupresivna svojstva lijeka mogu imati atipičan i potencijalno negativan učinak na djelovanje živih cjepiva, te je stoga cijepljenje osoba koje se liječe Imuranom zabranjeno.

Može se pojaviti blaga reakcija na neživa cjepiva - to je zabilježeno kod cjepiva protiv hepatitisa B kada je ubrizgano osobama liječenim kombinacijom lijeka i kortikosteroida.

Rezultati malog kliničkog ispitivanja pokazali su da pri uzimanju standardnih medicinskih doza lijeka ne dolazi do oštećenja tjelesnog odgovora na injekciju polivalentnog pneumokoknog cjepiva (na temelju procjene prosječnih vrijednosti specifičnih antitijela antikapsularnog tipa).

Kombinacije lijeka s drugim lijekovima.

Ribavirin.

Ribavirin inhibira enzim IMPDH, što rezultira smanjenjem količine proizvedenog aktivnog 6-TGN-a. Tijekom kombinirane primjene Imurana s ovim lijekom uočen je razvoj teške mijelosupresije. Stoga je kombiniranje ovih lijekova zabranjeno.

Mijelosupresivi s citostaticima.

Preporučuje se izbjegavanje kombinirane primjene lijekova s lijekovima koji imaju mijelosupresivna svojstva (npr. penicilamin), kao i s citostaticima. Postoje informacije o razvoju teških hematoloških poremećaja pri primjeni lijeka s kotrimoksazolom.

Također postoje dokazi o mogućoj pojavi hematoloških abnormalnosti tijekom kombinirane primjene azatioprina s ACE inhibitorima.

Također je moguće očekivati pojačavanje mijelosupresivnih svojstava indometacina s cimetidinom u slučaju kombinirane primjene s Imuranom.

Alopurinol s tiopurinolom i oksipurinolom.

Aktivnost ksantin oksidaze inhibirana je gore navedenim tvarima, što rezultira smanjenjem stupnja pretvorbe bioaktivne 6-tioinozinske kiseline u 6-tiouransku kiselinu, koja nema biološku aktivnost. Stoga, kada se gore navedeni lijekovi kombiniraju s azatioprinom ili 6-MP, dozu potonjeg treba smanjiti za 25%.

Aminosalicilati.

Postoje dokazi da derivati aminosalicilata in vitro, kao i in vivo (poput meslazina s olsalazinom ili sulfosalazinom), inhibiraju enzim TPMT. Zbog toga, kada se kombiniraju s ovim komponentama, potrebno je uzeti u obzir moguću potrebu za smanjenjem doze Imurana.

Metotreksat.

Oralna primjena 20 mg/m2 ^{povećala je} prosječnu razinu 6-MP u urinu za približno 31%, a intravenska injekcija metotreksata u dozi od 2 ili 5 g/m2 ^{povećala je} te vrijednosti za 69% odnosno 93%. Stoga je pri primjeni azatioprina u kombinaciji s metotreksatom u visokim dozama potrebno prilagoditi dozu lijeka kako bi se održao potreban broj bijelih krvnih stanica u krvi.

Učinak lijeka na druge lijekove.

Antikoagulansi.

Postoje informacije o supresiji antikoagulacijskog učinka acenokumarola i varfarina kada se kombiniraju s azatioprinom. To može zahtijevati uzimanje većih doza antikoagulanata. U tom smislu, prilikom kombiniranja ovih lijekova potrebno je pažljivo pratiti očitanja koagulacijskih testova.

Uvjeti skladištenja

Imuran se čuva izvan dohvata djece na temperaturi ne višoj od 25°C.

[ 12 ], [ 13 ]

Posebne upute

Recenzije

Imuran ima prilično pomiješane recenzije. Postoje pacijenti koji su uzimali lijek za uklanjanje autoimunih bolesti i bili su potpuno zadovoljni učinkom lijeka. Također su primijetili odsutnost teških negativnih reakcija (u usporedbi s primjenom hormonskih sredstava). Ali postoji i druga skupina pacijenata kojima lijek uopće nije pomogao, zbog čega su prešli na korištenje drugih lijekova.

Treba napomenuti da je Imuran indiciran za liječenje prilično ozbiljnih bolesti, stoga ga može propisati samo kvalificirani stručnjak s iskustvom u liječenju takvih poremećaja. U tom smislu, samoliječenje ovim lijekom je strogo zabranjeno. Prije propisivanja lijeka morate proći sveobuhvatan pregled, na temelju čijih će rezultata liječnik odrediti prikladnost korištenja ovog lijeka.

[ 14 ]

Rok trajanja

Imuran se smije koristiti 5 godina od datuma puštanja lijeka u promet.

[ 15 ], [ 16 ]