Inhalacijski anestetici

Opća anestezija definirana je kao reverzibilna depresija središnjeg živčanog sustava izazvana lijekovima, što rezultira odsutnošću tjelesne reakcije na vanjske podražaje.

Povijest upotrebe inhalacijskih anestetika kao općih anestetika započela je javnom demonstracijom prve eterske anestezije 1846. godine. U 1940-ima u praksu su ušli dušikov oksid (Wells, 1844.) i kloroform (Simpson, 1847.). Ovi inhalacijski anestetici korišteni su do sredine 1950-ih.

Godine 1951. sintetiziran je halotan, koji se počeo koristiti u anesteziološkoj praksi u mnogim zemljama, uključujući Rusiju. Otprilike u isto vrijeme dobiven je metoksifluran, ali zbog previsoke topljivosti u krvi i tkivima, spore indukcije, produljene eliminacije i nefrotoksičnosti, lijek trenutno ima povijesno značenje. Hepatotoksičnost halotana prisilila je nastavak potrage za novim anesteticima koji sadrže halogen, što je 1970-ih dovelo do stvaranja tri lijeka: enflurana, izoflurana i sevoflurana. Potonji je, unatoč visokoj cijeni, bio široko korišten zbog niske topljivosti u tkivima i ugodnog mirisa, dobre podnošljivosti i brze indukcije. I konačno, posljednji lijek ove skupine - desfluran, uveden je u kliničku praksu 1993. Desfluran ima još nižu topljivost u tkivima od sevoflurana, te stoga pruža izvrsnu kontrolu nad održavanjem anestezije. U usporedbi s drugim anesteticima ove skupine, desfluran ima najbrži izlazak iz anestezije.

Sasvim nedavno, već krajem 20. stoljeća, u anesteziološku praksu ušao je novi plinoviti anestetik, ksenon. Ovaj inertni plin prirodna je komponenta teške frakcije zraka (na svakih 1000 m3 zraka dolazi 86 cm3 ksenona). Do nedavno je upotreba ksenona u medicini bila ograničena na područje kliničke fiziologije. Radioaktivni izotopi 127Xe i 111Xe korišteni su za dijagnosticiranje bolesti dišnog sustava, krvožilnog sustava i protoka krvi u organima. Narkotička svojstva ksenona predvidio je (1941.) i potvrdio (1946.) N. V. Lazarev. Prva upotreba ksenona u klinici datira iz 1951. (S. Cullen i E. Gross). U Rusiji se upotreba ksenona i njegovo daljnje proučavanje kao anestetika veže uz imena L. A. Buachidzea, V. P. Smolnikova (1962.), a kasnije i N. E. Burove. Monografija N. E. Burove (zajedno s V. N. Potapovom i G. A. Makeevom) „Ksenon u anesteziologiji“ (klinička i eksperimentalna studija), objavljena 2000. godine, prva je u svjetskoj anesteziološkoj praksi.

Trenutno se inhalacijski anestetici koriste uglavnom tijekom razdoblja održavanja anestezije. Za potrebe indukcije anestezije, inhalacijski anestetici se koriste samo kod djece. Danas anesteziolog u svom arsenalu ima dva plinovita inhalacijska anestetika - didušikov oksid i ksenon te pet tekućih tvari - halotan, izofluran, enfluran, sevofluran i desfluran. Ciklopropan, trikloretilen, metoksifluran i eter se ne koriste u kliničkoj praksi u većini zemalja. Dietil eter se još uvijek koristi u nekim malim bolnicama Ruske Federacije. Udio različitih metoda opće anestezije u modernoj anesteziologiji iznosi do 75% ukupnog broja anestezija, preostalih 25% čine različite vrste lokalne anestezije. Dominiraju inhalacijske metode opće anestezije. Intravenske metode opće anestezije čine oko 20-25%.

Inhalacijski anestetici u modernoj anesteziologiji koriste se ne samo kao lijekovi za mononarkozu, već i kao komponente opće uravnotežene anestezije. Sama ideja - koristiti male doze lijekova koji će se međusobno pojačavati i dati optimalni klinički učinak, bila je prilično revolucionarna u eri mononarkoze. Zapravo, upravo je u to vrijeme proveden princip višekomponentne moderne anestezije. Uravnotežena anestezija riješila je glavni problem tog razdoblja - predoziranje narkotičkom tvari zbog nedostatka preciznih isparivača.

Didušikov oksid korišten je kao glavni anestetik, barbiturati i skopolamin pružali su sedaciju, belladonna i opijati inhibirali su refleksnu aktivnost, a opioidi uzrokovali analgeziju.

Danas se za uravnoteženu anesteziju, uz didušikov oksid, koristi ksenon ili drugi moderni inhalacijski anestetici, benzodiazepini su zamijenjeni barbituratima i skopolaminom, stari analgetici su ustupili mjesto modernima (fentanil, sufentanil, remifentanil), pojavili su se novi mišićni relaksanti koji imaju minimalan učinak na vitalne organe. Neurovegetativna inhibicija počela se provoditi neurolepticima i klonidinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Inhalacijski anestetici: mjesto u terapiji

Era mononarkoze korištenjem jednog ili drugog inhalacijskog anestetika postaje stvar prošlosti. Iako se ova tehnika još uvijek koristi u pedijatrijskoj praksi i u manjim kirurškim zahvatima kod odraslih. Višekomponentna opća anestezija dominira anesteziološkom praksom od 1960-ih. Uloga inhalacijskih anestetika ograničena je na postizanje i održavanje prve komponente - isključivanje svijesti i održavanje narkotičkog stanja tijekom operacije. Dubina anestezije trebala bi odgovarati 1,3 MAC odabranog lijeka, uzimajući u obzir sve dodatne adjuvanse koji utječu na MAC. Anesteziolog treba imati na umu da inhalacijska komponenta ima učinak ovisan o dozi na druge komponente opće anestezije, poput analgezije, mišićne relaksacije, neurovegetativne inhibicije itd.

Uvod u anesteziju

Pitanje indukcije anestezije danas je, moglo bi se reći, riješeno u korist intravenskih anestetika s naknadnim prijelazom na inhalacijsku komponentu radi održavanja anestezije. Osnova takve odluke je, naravno, udobnost pacijenta i brzina indukcije. Međutim, treba imati na umu da u fazi prijelaza iz indukcije anestezije u razdoblje održavanja postoji nekoliko zamki povezanih s neadekvatnošću anestezije i, kao rezultat toga, reakcijom tijela na endotrahealnu cijev ili rez kože. To se često opaža kada anesteziolog koristi ultrakratkodjelujuće barbiturate ili hipnotike bez analgetskih svojstava za indukciju anestezije i nema vremena zasititi tijelo inhalacijskim anestetikom ili jakim analgetikom (fentanil). Hiperdinamska reakcija cirkulacije krvi koja prati ovo stanje može biti izuzetno opasna kod starijih pacijenata. Prethodna primjena mišićnih relaksanata čini burnu reakciju pacijenta nevidljivom. Međutim, monitori pokazuju "vegetativnu oluju" u kardiovaskularnom sustavu. Upravo u tom razdoblju pacijenti se često bude sa svim negativnim posljedicama ovog stanja, posebno ako je operacija već započela.

Postoji nekoliko mogućnosti za sprječavanje aktivacije svijesti i nesmetano postizanje razdoblja održavanja. To je pravovremena zasićenost tijela inhalacijskim anesteticima, što omogućuje postizanje MAC-a ili boljeg EDC5 do kraja djelovanja intravenoznog uvodnog sredstva. Druga mogućnost može biti kombinacija inhalacijskih anestetika (didušikov oksid + izofluran, sevofluran ili ksenon).

Dobar učinak uočava se kombinacijom benzodiazepina s ketaminom, didušikovog oksida s ketaminom. Pouzdanje anesteziologa daje dodatna primjena fentanila i mišićnih relaksanata. Kombinirane metode se široko koriste, kada se inhalacijski anestetici kombiniraju s intravenskim. Konačno, upotreba jakih inhalacijskih anestetika sevoflurana i desflurana, koji imaju nisku topljivost u krvi, omogućuje brzo postizanje narkotičkih koncentracija čak i prije nego što indukcijski anestetik prestane djelovati.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Unatoč činjenici da je prošlo oko 150 godina od prve primjene eterske anestezije, mehanizmi narkotičkog djelovanja inhalacijskih anestetika nisu u potpunosti jasni. Postojeće teorije (koagulacija, lipoid, površinska napetost, adsorpcija), predložene krajem 19. i početkom 20. stoljeća, nisu mogle otkriti složeni mehanizam opće anestezije. Na isti način, teorija mikrokristala vode dvostrukog dobitnika Nobelove nagrade L. Paulinga nije odgovorila na sva pitanja. Prema potonjem, razvoj narkotičkog stanja objašnjava se svojstvom općih anestetika da u vodenoj fazi tkiva tvore osebujne kristale, koji stvaraju prepreku kretanju kationa kroz staničnu membranu i time blokiraju proces depolarizacije i stvaranje akcijskog potencijala. U sljedećim godinama pojavile su se studije koje su pokazale da nemaju svi anestetici svojstvo stvaranja kristala, a oni koji imaju, tvore kristale u koncentracijama koje prelaze kliničke. Godine 1906. engleski fiziolog C. Sherrington sugerirao je da opći anestetici svoje specifično djelovanje ostvaruju uglavnom putem sinapsi, vršeći inhibitorni učinak na prijenos sinaptičke ekscitacije. Međutim, mehanizam supresije neuronske ekscitabilnosti i inhibicije sinaptičkog prijenosa uzbuđenja pod utjecajem anestetika nije u potpunosti razjašnjen. Prema nekim znanstvenicima, molekule anestetika tvore svojevrsni plašt na neuronskoj membrani, koji ometa prolaz iona kroz nju i time sprječava proces depolarizacije membrane. Prema drugim istraživačima, anestetici mijenjaju funkcije kationskih "kanala" staničnih membrana. Očito je da različiti anestetici imaju različite učinke na glavne funkcionalne veze sinapsi. Neki od njih inhibiraju prijenos uzbuđenja uglavnom na razini završetaka živčanih vlakana, dok drugi smanjuju osjetljivost membranskih receptora na medijator ili inhibiraju njegovo stvaranje. Pretežni učinak općih anestetika u zoni interneuronalnih kontakata može se potvrditi antinociceptivnim sustavom tijela, koji je u modernom smislu skup mehanizama koji reguliraju osjetljivost na bol i imaju inhibitorni učinak na nociceptivne impulse općenito.

Koncept promjena fiziološke labilnosti neurona, a posebno sinapsi, pod utjecajem narkotičkih tvari omogućio nam je da se približimo razumijevanju da u bilo kojem trenutku opće anestezije stupanj inhibicije funkcije različitih dijelova mozga nije isti. To razumijevanje potvrđeno je činjenicom da je, uz moždanu koru, funkcija retikularne formacije najosjetljivija na inhibitorni učinak narkotičkih tvari, što je bio preduvjet za razvoj "retikularne teorije anestezije". Ovu teoriju potvrdili su podaci da uništavanje određenih područja retikularne formacije uzrokuje stanje blisko snu ili anesteziji izazvanoj lijekovima. Danas se formirala ideja da je učinak općih anestetika rezultat inhibicije refleksnih procesa na razini retikularne tvari mozga. U ovom slučaju, eliminira se njegov uzlazni aktivacijski utjecaj, što dovodi do deaferentacije viših dijelova središnjeg živčanog sustava. Unatoč popularnosti "retikularne teorije anestezije", ona se ne može prepoznati kao univerzalna.

Mora se priznati da je na ovom području učinjeno mnogo. Međutim, još uvijek postoje pitanja na koja nema pouzdanih odgovora.

Minimalna alveolarna koncentracija

Izraz "minimalna alveolarna koncentracija" (MAC) uveli su 1965. godine Eger i suradnici kao standard za potentnost (jačinu, moć) anestetika. To je MAC inhalacijskih anestetika koji sprječava motoričku aktivnost kod 50% ispitanika kojima se daje bolni podražaj. MAC za svaki anestetik nije statična vrijednost i može varirati ovisno o dobi pacijenta, temperaturi okoline, interakciji s drugim lijekovima, prisutnosti alkohola itd.

Na primjer, uvođenje narkotičkih analgetika i sedativa smanjuje MAC. Konceptualno, može se povući paralela između MAC-a i prosječne učinkovite doze (ED50), baš kao što je ED95 (odsutnost pokreta kao odgovor na podražaj boli u 95% pacijenata) ekvivalentna 1,3 MAC-u.

Minimalna alveolarna koncentracija inhalacijskih anestetika

• Didušikov oksid - 105
• Ksenon - 71
• Hapotan - 0,75
• Enfluran - 1,7
• Izofluran - 1,2
• Sevofluran - 2
• Desfluran - 6

Za postizanje MAC = 1 potrebni su hiperbarični uvjeti.

Dodatak 70% didušikovog oksida, ili dušikovog oksida (N20), enfluranu smanjuje MAC potonjeg s 1,7 na 0,6, halotana s 0,77 na 0,29, izoflurana s 1,15 na 0,50, sevoflurana s 1,71 na 0,66, desflurana s 6,0 na 2,83. Osim gore navedenih uzroka, MAC se smanjuje metaboličkom acidozom, hipoksijom, hipotenzijom, a2-agonistima, hipotermijom, hiponatremijom, hipoosmolarnošću, trudnoćom, alkoholom, ketaminom, opioidima, mišićnim relaksansima, barbituratima, benzodiazepinima, anemijom itd.

Sljedeći čimbenici ne utječu na MAC: trajanje anestezije, hipo- i hiperkarbija u rasponu PaCO2 = 21-95 mm Hg, metabolička alkaloza, hiperoksija, arterijska hipertenzija, hiperkalemija, hiperosmolarnost, propranolol, izoproterenol, nalokson, aminofilin itd.

Učinak na središnji živčani sustav

Inhalacijski anestetici uzrokuju vrlo značajne promjene na razini središnjeg živčanog sustava: gubitak svijesti, elektrofiziološke poremećaje, promjene u cerebralnoj hemodinamici (protok krvi u mozgu, potrošnja kisika u mozgu, tlak cerebrospinalne tekućine itd.).

Prilikom inhalacije inhalacijskih anestetika, odnos između cerebralnog protoka krvi i cerebralne potrošnje kisika narušava se s povećanjem doze. Važno je imati na umu da se ovaj učinak opaža kada je cerebralna vaskularna autoregulacija netaknuta na pozadini normalnog intrakranijalnog arterijskog tlaka (KT) (50-150 mm Hg). Povećana cerebralna vazodilatacija s naknadnim povećanjem cerebralnog protoka krvi dovodi do smanjenja cerebralne potrošnje kisika. Ovaj učinak se smanjuje ili nestaje s padom KT.

Svaki jaki inhalacijski anestetik smanjuje metabolizam moždanog tkiva, uzrokuje vazodilataciju moždanih žila, povećava tlak cerebrospinalne tekućine i volumen cerebralne krvi. Didušikov oksid umjereno povećava opći i regionalni cerebralni protok krvi, tako da nema značajnog povećanja intrakranijalnog tlaka. Ksenon također ne povećava intrakranijalni tlak, ali u usporedbi sa 70%-tnim didušikovim oksidom, gotovo udvostručuje brzinu cerebralnog protoka krvi. Obnavljanje prethodnih parametara događa se odmah nakon prestanka dovoda plina.

U budnom stanju, cerebralni protok krvi je jasno povezan s potrošnjom kisika u mozgu. Ako se potrošnja smanji, smanjuje se i cerebralni protok krvi. Izofluran može održavati ovu korelaciju bolje od drugih anestetika. Povećanje cerebralnog protoka krvi anesteticima ima tendenciju postupne normalizacije na početnu razinu. Konkretno, nakon indukcijske anestezije halotanom, cerebralni protok krvi se normalizira unutar 2 sata.

Inhalacijski anestetici imaju značajan utjecaj na volumen cerebrospinalne tekućine, utječući i na njezinu proizvodnju i na reapsorpciju. Dakle, dok enfluran povećava proizvodnju cerebrospinalne tekućine, izofluran praktički nema utjecaja ni na proizvodnju ni na reapsorpciju. Halotan smanjuje brzinu proizvodnje cerebrospinalne tekućine, ali povećava otpornost na reapsorpciju. U prisutnosti umjerene hipokapnije, manja je vjerojatnost da će izofluran uzrokovati opasno povećanje spinalnog tlaka u usporedbi s halotanom i enfluranom.

Inhalacijski anestetici imaju značajan utjecaj na elektroencefalogram (EEG). S povećanjem koncentracije anestetika, frekvencija bioelektričnih valova se smanjuje, a njihov napon raste. Pri vrlo visokim koncentracijama anestetika mogu se uočiti zone električne tišine. Ksenon, kao i drugi anestetici, u koncentraciji od 70-75% uzrokuje depresiju alfa i beta aktivnosti, smanjuje frekvenciju EEG oscilacija na 8-10 Hz. Udisanje 33% ksenona tijekom 5 minuta radi dijagnosticiranja stanja cerebralnog protoka krvi uzrokuje niz neuroloških poremećaja: euforiju, vrtoglavicu, zadržavanje daha, mučninu, utrnulost, obamrlost, težinu u glavi. Smanjenje amplitude alfa i beta valova koje se uočava u ovom trenutku je prolazno, a EEG se obnavlja nakon prestanka opskrbe ksenonom. Prema NE Burovu i suradnicima (2000.), nisu uočeni negativni učinci ksenona na moždane strukture ili metabolizam. Za razliku od drugih inhalacijskih anestetika, enfluran može uzrokovati ponovljenu aktivnost valova visoke amplitude s oštrim rubovima. Ova aktivnost se može neutralizirati smanjenjem doze enflurana ili povećanjem PaCOa.

Učinak na kardiovaskularni sustav

Svi jaki inhalacijski anestetici depresivno djeluju na kardiovaskularni sustav, ali njihovi hemodinamski učinci variraju. Klinička manifestacija kardiovaskularne depresije je hipotenzija. Konkretno, kod halotana, taj je učinak uglavnom posljedica smanjenja kontraktilnosti miokarda i učestalosti njegovih kontrakcija uz minimalno smanjenje ukupnog vaskularnog otpora. Enfluran uzrokuje depresiju kontraktilnosti miokarda i smanjuje ukupni periferni otpor. Za razliku od halotana i enflurana, učinak izoflurana i desflurana uglavnom je posljedica smanjenja vaskularnog otpora i ovisan je o dozi. Povećanjem koncentracije anestetika na 2 MAC, krvni tlak može se smanjiti za 50%.

Negativni kronotropni učinak karakterističan je za halotan, dok enfluran češće uzrokuje tahikardiju.

Podaci eksperimentalnih studija Skovstera i suradnika iz 1977. pokazali su da izofluran potiskuje i vagalne i simpatičke funkcije, ali zbog činjenice da su vagalne strukture u većoj mjeri potisnute, opaža se porast broja otkucaja srca. Treba napomenuti da se pozitivan kronotropni učinak češće opaža kod mladih ispitanika, a kod pacijenata starijih od 40 godina njegov se intenzitet smanjuje.

Srčani minutni volumen se smanjuje prvenstveno smanjenjem udarnog volumena halotanom i enfluranom, a u manjoj mjeri izofluranom.

Halotan ima najmanji učinak na srčani ritam. Desfluran uzrokuje najizraženiju tahikardiju. Budući da se krvni tlak i minutni volumen srca ili smanjuju ili ostaju stabilni, srčani rad i potrošnja kisika miokarda smanjuju se za 10-15%.

Didušikov oksid ima različite učinke na hemodinamiku. Kod pacijenata sa srčanim bolestima, didušikov oksid, posebno u kombinaciji s opioidnim analgeticima, uzrokuje hipotenziju i smanjenje srčanog minutnog volumena. To se ne događa kod mladih ispitanika s normalno funkcionirajućim kardiovaskularnim sustavom, gdje aktivacija simpatoadrenalnog sustava neutralizira depresivni učinak didušikovog oksida na miokard.

Učinak didušikovog oksida na plućnu cirkulaciju također je varijabilan. Kod pacijenata s povišenim tlakom u plućnoj arteriji, dodatak didušikovog oksida može ga dodatno povećati. Zanimljivo je primijetiti da je smanjenje plućnog vaskularnog otpora s izofluranom manje od smanjenja sistemskog vaskularnog otpora. Sevofluran utječe na hemodinamiku u manjoj mjeri od izoflurana i desflurana. Prema literaturi, ksenon ima blagotvoran učinak na kardiovaskularni sustav. Uočava se sklonost bradikardiji i određeno povišenje krvnog tlaka.

Anestetici imaju izravan učinak na jetrenu cirkulaciju i na vaskularni otpor u jetri. Konkretno, dok izofluran uzrokuje vazodilataciju jetrenih žila, halotan to ne čini. Oba smanjuju ukupni protok krvi u jetri, ali je potreba za kisikom niža kod anestezije izofluranom.

Dodatak didušikovog oksida halotanu dodatno smanjuje splanhnički protok krvi, a izofluran može spriječiti bubrežnu i splanhničku vazokonstrikciju povezanu sa somatskom ili visceralnom stimulacijom živaca.

Učinak na srčani ritam

Srčane aritmije mogu se uočiti u više od 60% pacijenata pod inhalacijskom anestezijom i kirurškim zahvatom. Enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran, didušikov oksid i ksenon rjeđe uzrokuju poremećaje ritma nego halotan. Aritmije povezane s hiperadrenalinemijom izraženije su kod odraslih pod halotanskom anestezijom nego kod djece. Hiperkapnija doprinosi aritmijama.

Atrioventrikularni nodalni ritam često se opaža tijekom inhalacije gotovo svih anestetika, možda s izuzetkom ksenona. To je posebno izraženo tijekom anestezije enfluranom i didušik oksidom.

Koronarna autoregulacija osigurava ravnotežu između koronarnog protoka krvi i potrebe miokarda za kisikom. Kod pacijenata s ishemijskom bolešću srca (IHS), koronarni protok krvi se ne smanjuje pod anestezijom izofluranom, unatoč smanjenju sistemskog krvnog tlaka. Ako je hipotenzija uzrokovana izofluranom, tada u prisutnosti eksperimentalne stenoze koronarne arterije kod pasa dolazi do teške ishemije miokarda. Ako se hipotenzija može spriječiti, izofluran ne uzrokuje sindrom krađe.

Istodobno, didušikov oksid dodan jakom inhalacijskom anestetiku može poremetiti raspodjelu koronarnog protoka krvi.

Protok krvi kroz bubrege se ne mijenja pod općom inhalacijskom anestezijom. To je olakšano autoregulacijom, koja smanjuje ukupni periferni otpor bubrežnih žila ako se sistemski krvni tlak smanji. Brzina glomerularne filtracije smanjuje se zbog smanjenja krvnog tlaka i, kao rezultat toga, smanjuje se proizvodnja urina. Kada se krvni tlak obnovi, sve se vraća na prvobitnu razinu.

Učinak na dišni sustav

Svi inhalacijski anestetici imaju depresivni učinak na disanje. Povećanjem doze, disanje postaje plitko i učestalo, volumen udisaja se smanjuje, a napetost ugljikovog dioksida u krvi raste. Međutim, ne povećavaju svi anestetici brzinu disanja. Dakle, izofluran može povećati brzinu disanja samo u prisutnosti dušikovog oksida. Ksenon također usporava disanje. Nakon postizanja koncentracije od 70-80%, disanje se usporava na 12-14 u minuti. Treba imati na umu da je ksenon najteži plin od svih inhalacijskih anestetika i ima koeficijent gustoće od 5,86 g/l. U tom smislu, dodavanje narkotičkih analgetika tijekom ksenonske anestezije, kada pacijent samostalno diše, nije indicirano. Prema Tusiewiczu i suradnicima, 1977., učinkovitost disanja je 40% osigurana interkostalnim mišićima, a 60% dijafragmom. Inhalacijski anestetici imaju depresivni učinak ovisan o dozi na spomenute mišiće, koji se značajno povećava kada se kombiniraju s narkotičkim analgeticima ili lijekovima s centralnim mišićnim relaksantnim učinkom. Kod inhalacijske anestezije, posebno kada je koncentracija anestetika dovoljno visoka, može doći do apneje. Štoviše, razlika između MAC-a i doze koja uzrokuje apneju varira među anesteticima. Najmanja je kod enflurana. Inhalacijski anestetici imaju jednosmjerni učinak na tonus dišnih putova - smanjuju otpor dišnih putova zbog bronhodilatacije. Taj je učinak u većoj mjeri izražen kod halotana nego kod izoflurana, enflurana i sevoflurana. Stoga se može zaključiti da su svi inhalacijski anestetici učinkoviti kod pacijenata s bronhijalnom astmom. Međutim, njihov učinak nije posljedica blokiranja oslobađanja histamina, već sprječavanja bronhokonstriktornog učinka potonjeg. Također treba imati na umu da inhalacijski anestetici donekle inhibiraju mukocilijarnu aktivnost, što, zajedno s negativnim čimbenicima poput prisutnosti endotrahealne cijevi i udisanja suhih plinova, stvara uvjete za razvoj postoperativnih bronhopulmonalnih komplikacija.

Učinak na funkciju jetre

Zbog relativno visokog (15-20%) metabolizma halotana u jetri, mišljenje o mogućnosti hepatotoksičnog učinka potonjeg oduvijek je postojalo. I premda su u literaturi opisani izolirani slučajevi oštećenja jetre, ta je opasnost postojala. Stoga je sinteza naknadnih inhalacijskih anestetika imala glavni cilj smanjenje hepatičkog metabolizma novih inhalacijskih anestetika koji sadrže halogen i svođenje hepatotoksičnih i nefrotoksičnih učinaka na minimum. A ako je postotak metabolizacije metoksiflurana 40-50%, a halotana 15-20%, onda je za sevofluran 3%, enfluran - 2%, izofluran - 0,2% i desfluran - 0,02%. Prikazani podaci ukazuju na to da desfluran nema hepatotoksični učinak, za izofluran je to samo teoretski moguće, a za enfluran i sevofluran izuzetno je nisko. Od milijun anestezija sevofluranom provedenih u Japanu, zabilježena su samo dva slučaja oštećenja jetre.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Učinak na krv

Inhalacijski anestetici utječu na hematopoezu, stanične elemente i koagulaciju. Posebno su dobro poznati teratogeni i mijelosupresivni učinci dinitrogen oksida. Dugotrajna izloženost dinitrogen oksidu uzrokuje anemiju zbog inhibicije enzima metionin sintetaze, koji je uključen u metabolizam vitamina B12. Megaloblastne promjene u koštanoj srži otkrivene su čak i nakon 105 minuta udisanja kliničkih koncentracija dinitrogen oksida kod teško bolesnih pacijenata.

Postoje naznake da inhalacijski anestetici utječu na trombocite i time potiču krvarenje, bilo utjecajem na glatke mišiće krvnih žila ili utjecajem na funkciju trombocita. Postoje dokazi da halotan smanjuje njihovu sposobnost agregacije. Umjereno povećanje krvarenja zabilježeno je kod anestezije halotanom. Ovaj fenomen nije bio prisutan kod inhalacije izoflurana i enflurana.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Učinak na neuromuskularni sustav

Odavno je poznato da inhalacijski anestetici potenciraju djelovanje mišićnih relaksanata, iako mehanizam tog učinka nije jasan. Posebno je utvrđeno da izofluran u većoj mjeri potencira blokadu sukcinilkolina nego halotan. Istodobno je uočeno da inhalacijski anestetici uzrokuju veći stupanj potenciranja nedepolarizirajućih mišićnih relaksanata. Uočava se određena razlika između učinaka inhalacijskih anestetika. Na primjer, izofluran i enfluran potenciraju neuromuskularnu blokadu većeg trajanja nego halotan i sevofluran.

Utjecaj na endokrini sustav

Tijekom anestezije, razina glukoze raste ili zbog smanjenog lučenja inzulina ili zbog smanjenja sposobnosti perifernih tkiva da iskoriste glukozu.

Od svih inhalacijskih anestetika, sevofluran održava koncentraciju glukoze na početnoj razini, te se stoga preporučuje za primjenu kod pacijenata s dijabetesom.

Pretpostavka da inhalacijski anestetici i opioidi uzrokuju lučenje antidiuretskog hormona nije potvrđena preciznijim istraživačkim metodama. Utvrđeno je da je značajno oslobađanje antidiuretskog hormona dio stresnog odgovora na kiruršku stimulaciju. Inhalacijski anestetici također imaju mali utjecaj na razinu renina i serotonina. Istovremeno, utvrđeno je da halotan značajno smanjuje razinu testosterona u krvi.

Primijećeno je da inhalacijski anestetici tijekom indukcije imaju veći učinak na oslobađanje hormona (adrenokortikotropnih, kortizola, kateholamina) nego lijekovi za intravensku anesteziju.

Halotan povećava razinu kateholamina u većoj mjeri od enflurana. Budući da halotan povećava osjetljivost srca na adrenalin i potiče aritmije, upotreba enflurana, izoflurana i sevoflurana je indiciranija za uklanjanje feokromocitoma.

Učinak na maternicu i fetus

Inhalacijski anestetici uzrokuju opuštanje miometrija i time povećavaju perinatalni gubitak krvi. U usporedbi s anestezijom didušik oksidom u kombinaciji s opioidima, gubitak krvi nakon anestezije halotanom, enfluranom i izofluranom je značajno veći. Međutim, upotreba malih doza 0,5% halotana, 1% enflurana i 0,75% izoflurana kao dodatka anesteziji didušik oksidom i kisikom, s jedne strane, sprječava buđenje na operacijskom stolu, a s druge strane ne utječe značajno na gubitak krvi.

Inhalacijski anestetici prolaze kroz placentu i utječu na fetus. Konkretno, 1 MAC halotana uzrokuje fetalnu hipotenziju čak i uz minimalnu hipotenziju i tahikardiju majke. Međutim, ova fetalna hipotenzija popraćena je smanjenjem perifernog otpora, te kao rezultat toga periferni protok krvi ostaje na dovoljnoj razini. Međutim, izofluran je sigurniji za fetus.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Farmakokinetika

Izravna isporuka plinovitog ili parnog anestetika u pluća pacijenta potiče brzu difuziju lijeka iz plućnih alveola u arterijsku krv i njegovu daljnju distribuciju po vitalnim organima, stvarajući određenu koncentraciju lijeka u njima. Ozbiljnost učinka u konačnici ovisi o postizanju terapijske koncentracije inhalacijskog anestetika u mozgu. Budući da je potonji izuzetno dobro prokrvljen organ, parcijalni tlak inhalacijskog sredstva u krvi i mozgu izjednačava se prilično brzo. Izmjena inhalacijskog anestetika kroz alveolarnu membranu vrlo je učinkovita, pa je parcijalni tlak inhalacijskog sredstva u krvi koja cirkulira kroz plućnu cirkulaciju vrlo blizak onome koji se nalazi u alveolarnom plinu. Dakle, parcijalni tlak inhalacijskog anestetika u tkivima mozga malo se razlikuje od alveolarnog parcijalnog tlaka istog sredstva. Razlog zašto pacijent ne zaspi odmah nakon početka inhalacije i ne probudi se odmah nakon njezina završetka uglavnom je topljivost inhalacijskog anestetika u krvi. Prodiranje lijeka u mjesto njegovog djelovanja može se prikazati u obliku sljedećih faza:

• isparavanje i ulazak u dišne putove;
• prelazak alveolarne membrane i ulazak u krv;
• prijelaz iz krvi kroz tkivnu membranu u stanice mozga i drugih organa i tkiva.

Brzina ulaska inhalacijskog anestetika iz alveola u krv ovisi ne samo o topljivosti anestetika u krvi, već i o alveolarnom protoku krvi i razlici parcijalnih tlakova alveolarnog plina i venske krvi. Prije postizanja narkotičke koncentracije, inhalacijsko sredstvo prolazi sljedeći put: alveolarni plin -> krv -> mozak -> mišići -> masno tkivo, tj. od dobro vaskulariziranih organa i tkiva do slabo vaskulariziranih tkiva.

Što je veći omjer krvi i plinova, to je veća topljivost inhalacijskog anestetika (Tablica 2.2). Posebno je očito da ako halotan ima omjer topljivosti krvi i plinova od 2,54, a desfluran ima omjer od 0,42, tada je brzina početka indukcije anestezije za desfluran 6 puta veća nego za halotan. Ako usporedimo potonji s metoksifluranom, koji ima omjer krvi i plinova od 12, postaje jasno zašto metoksifluran nije prikladan za indukciju anestezije.

Količina anestetika koja se metabolizira u jetri znatno je manja od one koja se izdiše kroz pluća. Postotak metaboliziranog metoksiflurana je 40-50%, halotana - 15-20%, sevoflurana - 3%, enflurana - 2%, izoflurana - 0,2% i desflurana - 0,02%. Difuzija anestetika kroz kožu je minimalna.

Kada se prekine dovod anestetika, njegova eliminacija započinje prema principu suprotnom od indukcije. Što je niži koeficijent topljivosti anestetika u krvi i tkivima, to je brže buđenje. Brzu eliminaciju anestetika olakšava visok protok kisika i, sukladno tome, visoka alveolarna ventilacija. Eliminacija dušikovog oksida i ksenona događa se tako brzo da može doći do difuzijske hipoksije. Potonja se može spriječiti udisanjem 100%-tnog kisika tijekom 8-10 minuta pod kontrolom postotka anestetika u udahnutom zraku. Naravno, brzina buđenja ovisi o trajanju upotrebe anestetika.

Karencija

Oporavak od anestezije u modernoj anesteziologiji je prilično predvidljiv ako anesteziolog ima dovoljno znanja o kliničkoj farmakologiji korištenih lijekova. Brzina oporavka ovisi o nizu čimbenika: dozi lijeka, njegovoj farmakokinetici, dobi pacijenta, trajanju anestezije, gubitku krvi, količini transfuziranih onkotskih i osmotskih otopina, temperaturi pacijenta i okoline itd. Posebno je razlika u brzini oporavka pri korištenju desflurana i sevoflurana 2 puta brža nego pri korištenju izoflurana i halotana. Potonji lijekovi također imaju prednost u odnosu na eter i metoksifluran. Ipak, najkontroliraniji inhalacijski anestetici djeluju dulje od nekih intravenskih anestetika, poput propofola, a pacijenti se bude unutar 10-20 minuta nakon prestanka davanja inhalacijskog anestetika. Naravno, treba uzeti u obzir sve lijekove koji su primijenjeni tijekom anestezije.

Održavanje anestezije

Anestezija se može održavati samo inhalacijskim anestetikom. Međutim, mnogi anesteziolozi i dalje preferiraju dodavanje adjuvansa inhalacijskom sredstvu, posebno analgetika, mišićnih relaksansa, hipotenzivnih sredstava, kardiotonika itd. Imajući u svom arsenalu inhalacijske anestetike s različitim svojstvima, anesteziolog može odabrati sredstvo sa željenim svojstvima i koristiti ne samo njegova narkotička svojstva, već i, na primjer, hipotenzivni ili bronhodilatacijski učinak anestetika. U neurokirurgiji se, na primjer, prednost daje izofluranu, koji održava ovisnost kalibra moždanih žila o naponu ugljikovog dioksida, smanjuje potrošnju kisika u mozgu i blagotvorno utječe na dinamiku cerebrospinalne tekućine, smanjujući njezin tlak. Treba imati na umu da tijekom razdoblja održavanja anestezije inhalacijski anestetici mogu produžiti učinak nedepolarizirajućih mišićnih relaksanata. Posebno je kod anestezije enfluranom potencijacija učinka mišićnog relaksanta vekuronija mnogo jača nego kod izoflurana i halotana. Stoga se doze mišićnih relaksanata trebaju unaprijed smanjiti ako se koriste jaki inhalacijski anestetici.

Kontraindikacije

Uobičajena kontraindikacija za sve inhalacijske anestetike je nedostatak specifičnih tehničkih sredstava za precizno doziranje odgovarajućeg anestetika (dozimetri, isparivači). Relativna kontraindikacija za mnoge anestetike je teška hipovolemija, mogućnost maligne hipertermije i intrakranijalne hipertenzije. Inače, kontraindikacije ovise o svojstvima inhalacijskih i plinovitih anestetika.

Didušikov oksid i ksenon imaju visoku sposobnost difuzije. Rizik od punjenja zatvorenih šupljina plinovima ograničava njihovu upotrebu kod pacijenata sa zatvorenim pneumotoraksom, zračnom embolijom, akutnom crijevnom opstrukcijom, tijekom neurokirurških operacija (pneumocefalus), plastičnih operacija na bubnjiću itd. Difuzija ovih anestetika u manžetu endotrahealne cijevi povećava tlak u njoj i može uzrokovati ishemiju sluznice dušnika. Ne preporučuje se upotreba didušikovog oksida u postperfuzijskom razdoblju i tijekom operacija kod pacijenata sa srčanim manama s kompromitiranom hemodinamikom zbog kardiodepresivnog učinka u ovoj kategoriji pacijenata.

Didušikov oksid također nije indiciran kod pacijenata s plućnom hipertenzijom, jer povećava plućni vaskularni otpor. Didušikov oksid ne smije se koristiti kod trudnica kako bi se izbjegao teratogeni učinak.

Kontraindikacija za upotrebu ksenona je potreba za korištenjem hiperoksičnih smjesa (kardijalna i plućna kirurgija).

Za sve ostale (osim izoflurana) anestetike, stanja povezana s povećanim intrakranijalnim tlakom su kontraindikacije. Teška hipovolemija je kontraindikacija za primjenu izoflurana, sevoflurana, desflurana i enflurana zbog njihovog vazodilatacijskog učinka. Halotan, sevofluran, desfluran i enfluran su kontraindicirani ako postoji rizik od razvoja maligne hipertermije.

Halotan uzrokuje depresiju miokarda, što ograničava njegovu upotrebu kod pacijenata s teškim srčanim bolestima. Halotan se ne smije koristiti kod pacijenata s neobjašnjivom disfunkcijom jetre.

Bolest bubrega i epilepsija su dodatne kontraindikacije za enfluran.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Podnošljivost i nuspojave

Didušikov oksid, nepovratnom oksidacijom atoma kobalta u vitaminu Bi2, inhibira aktivnost enzima ovisnih o B12 poput metionin sintetaze, potrebne za stvaranje mijelina, i timidin sintetaze, potrebne za sintezu DNK. Osim toga, dugotrajna izloženost didušikovom oksidu uzrokuje depresiju koštane srži (megaloblastična anemija), pa čak i neurološki deficit (periferna neuropatija i funičarska mijeloza).

Budući da se halotan oksidira u jetri do svojih glavnih metabolita, trifluoroctene kiseline i bromida, moguće su postoperativne disfunkcije jetre. Iako je halotanski hepatitis rijedak (1 slučaj na 35 000 anestezija halotanom), anesteziolog bi trebao biti svjestan toga.

Utvrđeno je da imunološki mehanizmi igraju važnu ulogu u hepatotoksičnom učinku halotana (eozinofilija, osip). Pod utjecajem trifluoroctene kiseline, mikrosomalni proteini jetre igraju ulogu okidačkog antigena koji pokreće autoimunu reakciju.

Nuspojave izoflurana uključuju umjerenu beta-adrenergičku stimulaciju, povećan protok krvi u skeletnim mišićima, smanjeni ukupni periferni vaskularni otpor (TPVR) i krvni tlak (DE Morgan i MS Mikhail, 1998.). Izofluran također ima depresivni učinak na disanje, u nešto većoj mjeri od drugih inhalacijskih anestetika. Izofluran smanjuje protok krvi u jetri i diurezu.

Sevofluran se razgrađuje pomoću natrijevog vapna, koje se koristi za punjenje apsorbera anesteziološko-respiratornog aparata. Koncentracija konačnog produkta "A" povećava se ako sevofluran dođe u kontakt sa suhim natrijevim vapnom u zatvorenom krugu pri niskom protoku plina. Rizik od razvoja tubularne nekroze bubrega značajno se povećava.

Toksični učinak određenog inhalacijskog anestetika ovisi o postotku metabolizma lijeka: što je on veći, to je lijek lošiji i toksičniji.

Nuspojave enflurana uključuju inhibiciju kontraktilnosti miokarda, smanjeni krvni tlak i potrošnju kisika, povećanu brzinu otkucaja srca (HR) i ukupni periferni vaskularni otpor (TPVR). Osim toga, enfluran senzibilizira miokard na kateholamine, što treba imati na umu te se ne smije koristiti epinefrin u dozi od 4,5 mcg/kg. Ostale nuspojave uključuju respiratornu depresiju pri primjeni 1 MAC lijeka - pCO2 tijekom spontanog disanja povećava se na 60 mm Hg. Hiperventilacija se ne smije koristiti za uklanjanje intrakranijalne hipertenzije uzrokovane enfluranom, osobito ako se primjenjuje visoka koncentracija lijeka, budući da se može razviti epileptiformni napadaj.

Nuspojave ksenonske anestezije opažaju se kod osoba koje su ovisne o alkoholu. U početnom razdoblju anestezije doživljavaju izraženu psihomotornu aktivnost koja se izravnava uvođenjem sedativa. Osim toga, moguć je razvoj sindroma difuzijske hipoksije zbog brzog izlučivanja ksenona i njegovog ispunjavanja alveolarnog prostora. Kako bi se spriječio ovaj fenomen, potrebno je ventilirati pacijentova pluća kisikom 4-5 minuta nakon isključivanja ksenona.

U kliničkim dozama, halotan može uzrokovati depresiju miokarda, posebno u bolesnika s kardiovaskularnim bolestima.

Interakcija

Tijekom razdoblja održavanja anestezije, inhalacijski anestetici mogu produžiti djelovanje nedepolarizirajućih mišićnih relaksanata, značajno smanjujući njihovu potrošnju.

Zbog slabih anestetičkih svojstava, didušikov oksid se obično koristi u kombinaciji s drugim inhalacijskim anesteticima. Ova kombinacija omogućuje smanjenje koncentracije drugog anestetika u respiratornoj smjesi. Kombinacije didušikovog oksida s halotanom, izofluranom, eterom i ciklopropanom široko su poznate i popularne. Kako bi se pojačao analgetski učinak, didušikov oksid se kombinira s fentanilom i drugim anesteticima. Anesteziolog treba biti svjestan još jednog fenomena, kada upotreba visoke koncentracije jednog plina (na primjer, didušikovog oksida) olakšava povećanje alveolarne koncentracije drugog anestetika (na primjer, halotana). Ovaj fenomen naziva se sekundarni plinski učinak. U tom slučaju se povećava ventilacija (posebno protok plina u dušniku) i koncentracija anestetika na alveolarnoj razini.

Budući da mnogi anesteziolozi koriste kombinirane metode inhalacijske anestezije, kada se parni lijekovi kombiniraju s didušik oksidom, važno je znati hemodinamske učinke tih kombinacija.

Posebno, kada se halotanu doda dušikov oksid, smanjuje se srčani minutni volumen, a kao odgovor se aktivira simpatoadrenalni sustav, što dovodi do povećanja vaskularnog otpora i porasta krvnog tlaka. Kada se enfluranu doda dušikov oksid, dolazi do malog ili beznačajnog smanjenja krvnog tlaka i srčanog minutnog volumena. Dušikov oksid u kombinaciji s izofluranom ili desfluranom na razini MAC anestetika dovodi do blagog porasta krvnog tlaka, što je uglavnom povezano s povećanjem ukupnog perifernog vaskularnog otpora.

Didušikov oksid u kombinaciji s izofluranom značajno povećava koronarni protok krvi na pozadini značajnog smanjenja potrošnje kisika. To ukazuje na kršenje mehanizma autoregulacije koronarnog protoka krvi. Slična slika se opaža kada se didušikov oksid doda enfluranu.

Halotan, kada se kombinira s beta-blokatorima i kalcijevim antagonistima, pojačava depresiju miokarda. Potreban je oprez pri kombiniranju inhibitora monoaminooksidaze (MAO) i tricikličkih antidepresiva s halotanom zbog razvoja nestabilnog krvnog tlaka i aritmija. Kombiniranje halotana s aminofilinom je opasno zbog razvoja teških ventrikularnih aritmija.

Izofluran se dobro kombinira s didušik oksidom i analgeticima (fentanil, remifentanil). Sevofluran se dobro kombinira s analgeticima. Ne senzibilizira miokard na aritmogeni učinak kateholamina. Pri interakciji s natrij-vapnom (apsorberom CO2), sevofluran se razgrađuje i stvara nefrotoksični metabolit (A-olefinski spoj). Ovaj spoj se akumulira pri visokim temperaturama respiratornih plinova (anestezija niskog protoka) te se stoga ne preporučuje korištenje protoka svježeg plina manjeg od 2 litre u minuti.

Za razliku od nekih drugih lijekova, desfluran ne uzrokuje senzibilizaciju miokarda na aritmogeni učinak kateholamina (epinefrin se može koristiti do 4,5 mcg/kg).

Ksenon također dobro djeluje s analgeticima, mišićnim relaksansima, neurolepticima, sedativima i inhalacijskim anesteticima. Gore navedena sredstva pojačavaju djelovanje potonjih.