Cijepljenje protiv tuberkuloze

Tuberkuloza je veliki problem u svijetu, s 24 000 oboljelih i 7 000 umrlih svakodnevno. Cijepljenje protiv tuberkuloze uključeno je u Prošireni program imunizacije SZO-a; provodi se u više od 200 zemalja, od čega preko 150 zemalja u prvim danima nakon rođenja djeteta. Revakcinacija se provodi u 59 zemalja. Brojne razvijene zemlje s niskom (10 na 100 000) incidencijom tuberkuloze (SAD, Kanada, Italija, Španjolska, Njemačka) cijepe samo rizične skupine.

Incidencija tuberkuloze u Rusiji porasla je s 34 u 1991. na 85,4 na 100 000 u 2002., u razdoblju 2004.-2007. neznatno se smanjila i kreće se u rasponu od 70-74 na 100 000. Incidencija djece u dobi od 0-14 godina malo se promijenila posljednjih godina (14-15 na 100 000), među svim oboljelima od tuberkuloze čine 3-4%, a kod djece često postoji prekomjerna dijagnoza zbog tzv. blagih oblika. Incidencija 15-17-godišnjaka je veća, 2007. iznosila je 18,69 na 100 000. Naravno, u uvjetima Rusije nužno je masovno cijepljenje protiv tuberkuloze; Cijepljenje samo djece socijalno rizičnih skupina i kontakata, kao što je slučaj u SAD-u, Njemačkoj i drugim zemljama s niskom incidencijom tuberkuloze, još nije prihvatljivo za naše uvjete, iako je, uzimajući u obzir učestalost BCG osteitisa, preporučljivo cijepljenje u prosperitetnijim područjima prenijeti na stariju dob.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikacije za cijepljenje protiv tuberkuloze

Cijepljenje se provodi na praktički zdravoj novorođenčadi cjepivom BCG-M u dobi od 3-7 dana. BCG cjepivo se koristi kod novorođenčadi u subjektima Ruske Federacije s incidencijom iznad 80 na 100 tisuća stanovnika, kao i u prisutnosti oboljelih od tuberkuloze u okruženju.

BCG cjepiva registrirana u Rusiji

Cjepivo	Sadržaj	Doziranje
BCG - živo liofilizirano cjepivo protiv tuberkuloze, Microgen, Rusija	1 doza - 0,05 mg u 0,1 ml otapala (0,5-1,5 milijuna živih stanica)	Ampule 0,5 ili 1,0 mg (10 ili 20 doza), otapalo - fiziološka otopina 1,0 ili 2,0 ml
BCG-M - živo liofilizirano cjepivo protiv tuberkuloze sa smanjenim brojem mikrobnih stanica, Microgen, Rusija	1 doza cijepljenja - 0,025 mg u 0,1 ml otapala (0,5-0,75 živih stanica, tj. s donjom granicom, poput BCG-a)	Ampule cjepiva od 0,5 mg (20 doza), otapalo (0,9%-tna otopina natrijevog klorida) 2,0 ml.

Novorođenčad s kontraindikacijama liječi se na odjelima neonatalne patologije (2. faza), gdje bi trebala biti cijepljena prije otpusta, što će osigurati visoku razinu pokrivenosti i smanjiti broj cijepljene djece u klinici. Djeca koja nisu cijepljena u neonatalnom razdoblju trebaju biti cijepljena unutar 1-6 mjeseci života, djeca starija od 2 mjeseca cijepe se ako je rezultat Mantoux testa negativan.

Revakcinacija se provodi kod tuberkulin-negativne djece u dobi od 7 i 14 godina koja nisu zaražena tuberkulozom. Kod stopa incidencije tuberkuloze ispod 40 na 100 000 stanovnika, revakcinacija protiv tuberkuloze u dobi od 14 godina provodi se kod tuberkulin-negativne djece koja nisu cijepljena u dobi od 7 godina.

Iskustvo V.A. Aksenove u Moskovskoj regiji pokazalo je legitimnost revakcinacije ne u 7., već u 14. godini. Cijepljenje novorođenčeta dovodi do dugotrajnog (do 10 ili više godina) očuvanja imuniteta s postakcinacijskom ili infraalergijom s naknadnim razvojem izraženije osjetljivosti na tuberkulin. Odgađanje revakcinacije do 14. godine ne povećava učestalost tuberkuloze kod djece i adolescenata u regijama sa zadovoljavajućom epidemiološkom situacijom. Odbijanje revakcinacije u 7. godini smanjuje broj i težinu pozitivnih Mantoux reakcija, što olakšava otkrivanje infekcije, smanjujući broj dijagnostičkih pogrešaka za 4 puta.

Karakteristike cjepiva protiv tuberkuloze

BCG cjepivo sadrži i žive stanice i stanice koje uginu tijekom proizvodnje. BCG-M cjepivo ima veći udio živih stanica, što omogućuje nižu dozu za postizanje zadovoljavajućeg rezultata i minimum neželjenih reakcija. Oba cjepiva su iz podsoja M.bovis - BCG (BCG-1 Rusija), koji ima visoku imunogenost i srednju rezidualnu virulenciju. Oba BCG pripravka zadovoljavaju zahtjeve WHO-a. Uvjeti skladištenja i transporta: pripravci se čuvaju na temperaturi ne višoj od 8° C. Rok valjanosti BCG cjepiva je 2 godine, BCG-M - 1 godina.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Način primjene cjepiva protiv tuberkuloze i doziranje

Cjepiva BCG i BCG-M primjenjuju se intravenski u dozi od 0,1 ml, koja se dobiva prijenosom cjepiva u ampulu pomoću sterilne štrcaljke s dugom iglom. Cjepivo nakon 2-3 protresanja formira suspenziju unutar 1 minute, zaštićeno je od svjetlosti (crni papirnati cilindar) i odmah se koristi.

Prije svakog seta, cjepivo se temeljito promiješa špricom 2-3 puta. Za jedno cijepljenje, 0,2 ml (2 doze) se sterilnom špricom uvuče, zatim se 0,1 ml cjepiva ispusti kroz iglu u pamučni štapić kako bi se istisnuo zrak i klip šprice doveo do željene graduacije - 0,1 ml. Jedna šprica smije se koristiti samo za davanje cjepiva jednom djetetu. Zabranjeno je koristiti šprice i igle s isteklim rokom valjanosti i injektore bez igle. Cjepivo se primjenjuje strogo intradermalno na granici gornje i srednje trećine vanjske površine lijevog ramena nakon tretmana 70%-tnim alkoholom. Zabranjeni su zavoji i tretiranje mjesta ubrizgavanja jodom i drugim dezinficijensima.

Učinkovitost cjepiva protiv tuberkuloze

Mikobakterije soja BCG-1, množeći se u tijelu cijepljene osobe, stvaraju dugotrajni imunitet na tuberkulozu 6-8 tjedana nakon imunizacije, pružajući zaštitu od generaliziranih oblika primarne tuberkuloze, ali ne štiteći od bolesti u slučaju bliskog kontakta s izlučivačem bacila i ne sprječavajući razvoj sekundarnih oblika tuberkuloze. Cijepljenje smanjuje stopu zaraze kontakata. Profilaktička učinkovitost cijepljenja novorođenčadi je 70-85%, gotovo u potpunosti štiti od diseminirane tuberkuloze i tuberkuloznog meningitisa. 60-godišnje promatranje skupine visokog rizika za tuberkulozu (Indijanci i Eskimi u SAD-u) pokazalo je 52%-tno smanjenje incidencije cijepljenih osoba tijekom cijelog razdoblja u usporedbi s onima koji su primali placebo (66 i 132 na 100 000 osoba-godina). Razvijaju se naprednija cjepiva, uključujući ona iz M. hominis.

Kontraindikacije za primjenu cjepiva protiv tuberkuloze

Kontraindikacija za BCG cijepljenje je nedonošenost (kao i intrauterina hipotrofija od 3-4 stupnja) - tjelesna težina pri rođenju manja od 2500 g. Primjena BCG-M cjepiva dopuštena je počevši od težine od 2000 g. Prijevremeno rođene bebe cijepe se kada se povrati početna tjelesna težina - dan prije otpusta iz rodilišta (odjel 3. stupnja). Kod novorođenčadi je izuzeće od BCG-a obično povezano s gnojno-septičkom bolešću, hemolitičkom bolešću, teškim lezijama CNS-a.

Kontraindikacija za cijepljenje - primarna imunodeficijencija - treba imati na umu ako su druga djeca u obitelji imala generalizirani oblik BCGitisa ili smrt od nejasnog uzroka (vjerojatnost imunodeficijencije). WHO ne preporučuje cijepljenje djece HIV-om zaraženih majki prije nego što se utvrdi njihov HIV status (iako preporučuje takvu praksu u regijama s visokom stopom zaraze tuberkulozom kada je nemoguće identificirati HIV-om zaraženu djecu). Iako perinatalno zaražena HIV-om djeca ostaju imunokompetentna dugo vremena i proces cijepljenja normalno teče, ako razviju AIDS, može se razviti generalizirani BCGitis. Štoviše, tijekom kemoterapije HIV-om zaražene djece, 15-25% razvije "upalni sindrom imunološke rekonstitucije" s višestrukim granulomatoznim žarištima.

Važno je izbjegavati subjektivne pristupe isključenju novorođenčadi iz BCG-a i organizirati cijepljenje u drugoj fazi dojenja, budući da se među necijepljenom djecom (ima ih samo 2-4%) registrira većina teških oblika tuberkuloze i do 70-80% svih smrtnih slučajeva.

Kontraindikacije za revakcinaciju su:

1. Stanja imunodeficijencije, maligne bolesti krvi i neoplazme. Prilikom propisivanja imunosupresiva i radioterapije, cijepljenje se provodi najranije 12 mjeseci nakon završetka liječenja.
2. Aktivna ili prošla tuberkuloza, mikobakterijska infekcija.
3. Pozitivna i upitna Mantoux reakcija s 2 TE PPD-L.
4. Komplicirane reakcije na prethodnu primjenu BCG cjepiva (keloidni ožiljci, limfadenitis itd.).

U prisutnosti akutne ili pogoršanja kronične bolesti, cijepljenje se provodi 1 mjesec nakon njezina završetka. U slučaju kontakta sa zaraznim pacijentom, cijepljenje se provodi nakon razdoblja karantene (ili maksimalnog razdoblja inkubacije).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Reakcija na uvođenje cjepiva protiv tuberkuloze i komplikacije

Reakcije

Na mjestu intradermalne primjene BCG i BCG-M razvija se infiltrat veličine 5-10 mm s čvorićem u središtu i krastom nalik na boginje, ponekad pustula ili mala nekroza s oskudnim seroznim iscjetkom. U novorođenčadi se reakcija javlja nakon 4-6 tjedana; nakon revakcinacije, ponekad već u 1. tjednu. Obrnuti razvoj događa se unutar 2-4 mjeseca, ponekad i dulje; 90-95% cijepljenih ima ožiljak veličine 3-10 mm.

Komplikacije

Komplikacije su podijeljene u 4 kategorije:

1. Lokalne lezije (subkutani infiltrati, hladni apscesi, ulkusi) i regionalni limfadenitis.
2. Perzistentna i diseminirana BCG infekcija bez smrtnog ishoda (lupus, osteitis itd.).
3. Diseminirana BCG infekcija, generalizirana lezija s fatalnim ishodom, koja se opaža kod kongenitalne imunodeficijencije.
4. Post-BCG sindrom (manifestacije bolesti koja se javlja ubrzo nakon BCG cijepljenja, uglavnom alergijske prirode: eritema nodosum, prstenasti granulom, osip itd.).

Među svim komplikacijama nakon cijepljenja u Rusiji, većina je povezana s BCG-om, njihov broj je oko 300 slučajeva godišnje (0,05 - 0,08% cijepljenih).

Smanjenje pokazatelja u usporedbi s 1995. dogodilo se na pozadini uvođenja nove metode registracije, što dokazuje porast broja komplikacija u razdoblju 1998.-2000.

Među djecom s lokalnim komplikacijama, 3 puta je više BCG-cijepljene nego BCG-M-cijepljene, što ukazuje na veću reaktogenost prvih (iako nema preciznih podataka o udjelu cijepljenih različitim cjepivima), što je poslužilo kao osnova za prijelaz na korištenje BCG-M cjepiva za cijepljenje novorođenčadi.

Stopa komplikacija na 100 000 stanovnika u 1995. i 2002.-2003.

Komplikacija	Cijepljenje		Revakcinacija
	1995.	2002.-03.	1995.	2002.-03.
Limfadenitis	19,6	16,7	2.9	1,8
Infiltrat	2.0	0,2	1,1	0,3
Hladni apsces	7,8	7.3	3.9	3.2
Čir	1.0	0,3	2,5	0,7
Keloid, ožiljak	0,2	0,1	0,6	0,2
Upala kostiju	0,1	3.2	-	-
Generalizirani BCG-itis	-	0,2	-	-
Sve	30,9	28.1	10,9	6.1

Samo 68% djece s komplikacijama od one koja su prvi put cijepljena cijepljeno je u rodilištu, 15% - u poliklinici, iako je tamo cijepljeno samo 3% djece. Očito je to zbog manjeg iskustva s intradermalnim injekcijama među medicinskim sestrama u poliklinikama; rizik od komplikacija kod posebno obučenog osoblja je 4 puta manji nego kod onih koji nisu prošli obuku. Nesrazmjerno velik broj djece s komplikacijama cijepljene u poliklinici diktira potrebu za maksimalnim obuhvatom djece cijepljenjem prije otpusta iz rodilišta ili odjela za neonatalnu njegu.

[ 18 ], [ 19 ]

Klinički oblici komplikacija nakon cijepljenja

Ulkus - defekt kože i potkožnog tkiva na mjestu primjene cjepiva veličine 10-30 mm, rubovi su potkopani. Ulkusi se rijetko (2,7%) smatraju ozbiljnom komplikacijom. Ulkusi se češće prijavljuju tijekom revakcinacije, BCG-M praktički ne uzrokuje ulkuse.

Infiltrat veličine 15-30 mm ili više, u središtu može biti ulceracija, često s povećanjem regionalnih limfnih čvorova. I ova komplikacija se rijetko bilježi (1,5%), svako treće dijete s infiltratom je cijepljeno u klinici.

Hladni apsces (skrofuloderma) je bezbolna tvorba s fluktuacijom bez promjena na koži, često s povećanim aksilarnim limfnim čvorovima, rijetko s fistulom. U nefistuloznom obliku, 76% su bila djeca mlađa od 1 godine, 16% - 5-7 godina, 8% - 13-14 godina. Samo 60% dojenčadi cijepljeno je u rodilištu, 40% - u klinici.

Limfadenitis - javlja se uglavnom kod male djece. Povećanje limfnih čvorova je bezbolno, više od 10 mm (u inozemstvu se uzimaju u obzir samo više od 15 mm); veličina od 20-40 mm uočena je kod 17% djece. Njihova konzistencija je u početku mekana, kasnije gusta. Koža iznad njih je nepromijenjena ili ružičasta. Proces može biti popraćen kazeacijom s probojem kazeoznih masa prema van i stvaranjem fistule. 80% djece cijepljeno je u rodilištu, 10% - u klinici, 2,4% - u bolnici, 4% - u školi. Udio cijepljenih BCG cjepivom - 84% - bio je značajno veći nego među djecom s infiltratima i apscesima. Lokalizacija: kod 87% - lijevostrani aksilarni, 5% - supra-, rijetko - subklavijski čvorovi s lijeve strane, u cervikalnom i desnom aksilarnom području.

Fistulozni oblici limfadenitisa uočeni su samo kod djece mlađe od 1 godine nakon cijepljenja. 90% djece cijepljeno je u rodilištu, 10% u klinici, a 90% BCG cjepivom.

Keloidni ožiljak je tumoroliki oblik na mjestu primjene cjepiva, koji se uzdiže iznad razine kože. Za razliku od ožiljka tijekom normalnog tijeka cijepljenja, keloid ima hrskavičastu konzistenciju s jasno vidljivim kapilarama i glatkom, sjajnom površinom od blijedoružičaste, ružičaste s plavkastim nijansom do smećkaste; ponekad je popraćen svrbežom. Čine 1,5% ukupnog broja komplikacija, 3/4 nakon 2. i samo 1/4 nakon 1. revakcinacije.

Osteitis je izolirano žarište u koštanom tkivu, najčešće smješteno u femuru, humerusu, sternumu i rebrima.

Iako je za dokazivanje veze između osteitisa i BCG-a potrebno dobiti kulturu mikobakterija i tipizirati je. Naredba Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije br. 109 od 21. ožujka 2003. određuje da "ako je nemoguće provjeriti uzročnika M. bovis BCG, dijagnoza komplikacija nakon cijepljenja postavlja se na temelju sveobuhvatnog pregleda (kliničkog, radiološkog, laboratorijskog)". Praktični kriterij koji omogućuje razumnu pretpostavku o etiologiji koštanog procesa nakon cijepljenja je ograničenje lezije kod djeteta u dobi od 6 mjeseci do 1-2 godine, koje nema drugih tuberkuloznih lezija. Ovaj pristup je sasvim opravdan, budući da je infekcija tuberkulozom u ovoj dobi popraćena razvojem generaliziranih i/ili plućnih oblika bolesti, a koštane lezije, ako se pojave, višestruke su (Spina ventosa). Do nedavno su mnogi slučajevi BCG osteitisa u Rusiji registrirani kao koštana tuberkuloza, što je omogućilo njihovo besplatno liječenje; stoga bi izvješće o 132 slučaja osteitisa tijekom 7 godina trebalo usporediti s brojem slučajeva "izolirane koštane tuberkuloze" kod djece u dobi od 1-2 godine. Potreba za dijagnosticiranjem koštane tuberkuloze umjesto BCG osteitisa nestala je zbog objave Naredbe Ministarstva zdravstva Ruske Federacije od 21.03.2003. br. 109, što je najvjerojatnije dovelo do povećanja registracije BCG osteitisa, čiji je udio među svim komplikacijama dosegao 10%.

U razdoblju 2002.-03. registrirano je 63 slučaja osteitisa, a tijekom istih godina utvrđeno je 163 slučaja izolirane koštane tuberkuloze u djece mlađe od 2 godine, tj. ukupno možemo govoriti o 226 slučajeva. Tijekom tih godina cijepljeno je 2,7 milijuna novorođenčadi, tako da je, kada se pretvori u broj primarno cijepljenih, učestalost iznosila 9,7 na 100 000.

Prema stranim izvorima, učestalost osteitisa i neletalnih diseminiranih oblika nakon BCG cijepljenja ima vrlo širok raspon, prema WHO-u - od 1:3 000-1:100 milijuna, naznačen je i manji raspon - 0,37-1,28 na 1 milijun cijepljenih. Naši podaci o učestalosti osteitisa usporedivi su samo s podacima objavljenim u to vrijeme u Švedskoj (1,2-19,0 na 100 tisuća cijepljenih), Češkoj (3,7) i Finskoj (6,4-36,9), što je poslužilo kao osnova za otkazivanje BCG cijepljenja tamo; u Čileu, s učestalošću osteitisa od 3,2 na 100 000, cijepljenje novorođenčadi nije zaustavljeno.

Slučajevi osteitisa uočeni su uglavnom kod djece mlađe od 1 godine. Većina djece cijepljena je u rodilištu (98%). 85% pacijenata primilo je BCG cjepivo, 15% primilo je BCG-M cjepivo. Kirurško liječenje bilo je potrebno kod 94% djece.

Tijekom imunološkog pregleda (Institut za imunologiju Ministarstva zdravstva i socijalnog razvoja Ruske Federacije) kod 9 djece s osteitisom, kronična granulomatozna bolest (CGD) otkrivena je kod 1 djeteta, a nedostatak produkcije interferona-γ kod 4 djece. Preostala djeca imala su manje teške poremećaje u sustavu interferona-γ: faktore inhibicije, oštećenu aktivnost receptora, defekt IL-12 receptora i nedostatak površinskih molekula uključenih u odgovor na PHA. Poznato je da se ovi defekti otkrivaju kod generaliziranih komplikacija BCG-a, a njihovi nositelji karakterizirani su povećanom osjetljivošću na mikobakterijske infekcije. Stoga nema razloga povezivati ove komplikacije s nedostacima u tehnici cijepljenja, s kombinacijom cijepljenja protiv tuberkuloze i hepatitisa B kod novorođenčadi, a posebno s kvalitetom cjepiva (slučajevi osteitisa su izolirani i javljaju se pri korištenju različitih serija cjepiva).

Generalizirani BCG-itis je najteža komplikacija BCG cijepljenja, a javlja se kod novorođenčadi s defektima staničnog imuniteta. Strani autori navode učestalost generaliziranog BCG-itisa kao 0,06 - 1,56 na 1 milijun cijepljenih.

Tijekom 6 godina u Rusiji su registrirane 4 takve komplikacije (0,2% njihovog ukupnog broja). Tijekom tog razdoblja, oko 8 milijuna novorođenčadi primilo je primarno cijepljenje, pa je učestalost generaliziranog BCG-itisa bila oko 1 na 1 milijun cijepljenja.

Najčešće se djeci dijagnosticira kronična granulomatozna bolest, rjeđe hiper IgM sindrom, totalna kombinirana imunodeficijencija (1 dijete uspješno je podvrgnuto transplantaciji koštane srži). Dječaci su činili 89%, što je prirodno, budući da kronična granulomatozna bolest ima X-vezanu nasljednost. Sva djeca bila su mlađa od 1 godine. Djeca su najčešće cijepljena u rodilištu BCG ili BCG-M cjepivima.

Moguća interakcija BCG i cjepiva protiv hepatitisa B pri primjeni u neonatalnom razdoblju raspravlja se već niz godina. Većina stručnjaka, na temelju domaćih i stranih podataka, odbacila je mogućnost nepovoljnog ishoda takve kombinacije, što nije potkrijepljeno činjenicama. Ovaj stav potvrđen je Naredbom br. 673 od 30. listopada 2007.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]