Kako se liječi aplastična anemija?

Liječenje kongenitalnih oblika aplastične anemije

Fanconijeva anemija

• Transplantacija koštane srži.

To je metoda izbora u liječenju Fanconijeve anemije.

Transplantacija koštane srži od HLA-identičnog brata ili sestre provodi se korištenjem ublaženog kondicioniranja - torakoabdominalnim zračenjem u dozi od 6 Gy i ciklofosfamidom u dozi od 20 mg/kg. Ovaj pristup omogućuje izlječenje oko 70-75% pacijenata s Fanconijevom anemijom.

• U nedostatku donora za transplantaciju koštane srži, propisuje se konzervativno liječenje - androgeni (steroidni anabolici).

Steroidni anabolici koji se koriste kod pacijenata s Fanconijevom anemijom

Naziv lijeka	Doza mg/kg/dan	Put primjene	Učestalost primjene
Methandrostenolon (nerobol, dianabol)	0,2-0,4	Enteralno	Dnevno
Retabolil (deka-durabolin; nandrolon)	1-1,5	Intramuskularno	1 put u 7-14 dana
Fenobolin (Durabolin; Nerobolil)	0,25-0,4	Intramuskularno	1 put u 7-10 dana
Oksimetolon (dihidrotestosteron)	0,5-2	Enteralno	Dnevno
Testosteron enantat	4	Intramuskularno	1 put u 7 dana
Testosteron propionat (Oreton)	1-2	Sublingvalno	Dnevno

Liječenje androgenima provodi se 3-6 mjeseci, tijekom prvih 1,5-2 mjeseca daje se puna doza lijekova, a zatim se prelazi na dozu održavanja, koja iznosi 1/2 pune terapijske doze. Poboljšanje hematoloških parametara događa se 6-8 tjedana nakon početka terapije - povećava se broj retikulocita i hemoglobina, a zatim i leukocita. Broj trombocita se dugo ne povećava.

Terapija se obično započinje oksimetolonom u dozi od 0,5-2 mg/kg/dan oralno dnevno. Odgovor na terapiju primjećuje se 4-8 tjedana nakon početka liječenja. Otprilike 50% pacijenata pokazuje značajno poboljšanje hematoloških parametara. Odgovor na terapiju androgenima ima prognostički značaj: prosječno preživljavanje pacijenata koji su reagirali na androgene je oko 9 godina, a onih koji nisu reagirali - 2,5 godine.

• Terapija nadomjesne hemotransfuzije.

Indikacije za nadomjesnu terapiju određene su hematološkim parametrima:

• razina hemoglobina < 80 g/l;
• apsolutni broj neutrofila < 1,0 x 10 ⁹ /l;
• broj trombocita < 20 x 109 ^/ l.

Transfuzije eritrocita i suspenzija tromba započinju se tek kada pokazatelji dosegnu navedenu razinu. Za dijagnosticiranje moguće hemosideroze potrebno je jednom svakih 6 mjeseci odrediti razinu feritina kako bi se na vrijeme propisala terapija desferalom.

• Hematopoetski faktori rasta.

Mogu se propisati kao probna terapija kada je konvencionalno liječenje neučinkovito i nije dostupan kompatibilan donor. Raspravlja se o primjeni faktora rasta poput G-CSF-a i GM-CSF-a. Utvrđeno je da primjena eritropoetina i G-CSF-a u bolesnika s Fanconijevom anemijom povećava apsolutni broj neutrofila, trombocita, eritrocita i CD 34+ stanica.

• Posljednjih godina zabilježeni su pokušaji genske terapije za pacijente s Fanconijevom anemijom.

Liječenje aplastične anemije kod kongenitalne diskeratoze

Koristi se transplantacija koštane srži (režim kondicioniranja je isti kao i kod stečene aplastične anemije), ali kasna smrtnost nakon BMT-a u ovoj skupini je oko 90%. Terapija androgenima je učinkovita kod nekih pacijenata.

Liječenje aplastične anemije kod Shwachmanovog sindroma

Liječenje aplastične anemije kod Shwachmanovog sindroma nije razvijeno. Za liječenje sindroma malapsorpcije propisuje se enzimska nadomjesna terapija. Antibakterijska terapija je obavezna ako se pojave infektivne komplikacije. Kod nekih pacijenata primjena malih doza prednizolona pomaže povećati broj neutrofila.

Blackfan-Diamond anemija (BDA)

• Terapija kortikosteroidima glavna je metoda liječenja ABD-a; upravo kortikosteroidima terapija započinje na početku bolesti. Prednizolon se propisuje u dozi od 2 mg/kg/dan u 3 doze tijekom 4 tjedna; zatim dnevnu dozu u bolesnika s pozitivnim odgovorom (povećanje Hb na 100 g/l) treba postupno smanjivati dok se ne postigne minimalna dnevna doza održavanja (dnevno ili svaki drugi dan kako bi se održao stabilan odgovor).

Odgovor na terapiju prednizolonom najčešće se pojavljuje unutar 2 tjedna, ali može biti i odgođen. Ponekad je potrebno povećati početnu dozu. Liječenje treba prekinuti i kod pacijenata koji ne reagiraju na liječenje i kod pacijenata s visokim pragom odgovora, kada je potrebna doza veća od 0,5 mg/kg/dan dulje vrijeme kako bi se održao stabilan odgovor. Kod djece s ABD-om koja reagiraju na liječenje, trajanje primjene prednizolona ograničeno je razvojem teških komplikacija steroidne terapije. Kod svih pacijenata treba pratiti fizički razvoj (rast) i, ako dođe do kašnjenja, privremeno prekinuti terapiju steroidima i provoditi redovite transfuzije krvi. To može vratiti djetetov rast. Treba imati na umu da su najranjivija razdoblja u tom pogledu prva godina života i pubertet. Prema literaturnim podacima, udio pacijenata s dobrim primarnim odgovorom je oko 70%, ali neki pacijenti postaju refraktorni tijekom bolesti ili prekidaju liječenje zbog visokog praga odgovora i/ili teških nuspojava.

Pokazatelji koji karakteriziraju odgovor na liječenje kod djece s Blackfan-Diamondovom anemijom

Odgovor na terapiju	Povećani broj retikulocita	Neovisnost transfuzije	Smanjena potreba za transfuzijama krvi	Redovita potreba za transfuzijama krvi (jednom svaka 3-6 tjedana)
Puno	+	+	-	-
Djelomično	+	-	+	-
Loš djelomični	+	-	-	+
Nema odgovora	-	-	-	+

• Hemotransfuzijska terapija je nadomjesna terapija i uobičajena je alternativa kod pacijenata otpornih na steroide ili pacijenata s visokim pragom odgovora na terapiju prednizolonom.

Transfuzije eritrocita provode se svakih 4-5 tjedana, kod dojenčadi svaka 2-3 tjedna, kako bi se održala razina hemoglobina koja osigurava optimalan rast djeteta. Najozbiljnije komplikacije terapije transfuzijom krvi su razvoj hemosideroze i dodavanje virusnih bolesti.

• Transplantacija koštane srži. To je važna terapijska alternativa za pacijente s ABD-om otpornim na steroide kojima su potrebne transfuzije krvi ako je dostupan HLA-kompatibilni donor. Postoje izvješća o uspješnoj transplantaciji stanica krvi iz pupkovine od HLA-kompatibilnog brata ili sestre, što vjerojatno ukazuje na preporučljivost zamrzavanja krvi iz pupkovine od braće i sestara pacijenata s ABD-om.
• Terapija visokim dozama metilprednizolona (HDMP) je još jedna alternativa za pacijente s ABD-om.

Preporučuje se propisivanje metilprednizolona u dozi od 100 mg/kg/dan intravenski ili prema sljedećem režimu:

Dani 1-3 - 30 mg/kg/dan; Dani 4-7 - 20 mg/kg/dan; Dani 8-14 - 10 mg/kg/dan; Dani 15-21 - 5 mg/kg/dan; Dani 22-28 - 2 mg/kg/dan. Primjenjuje se intravenski, polako, u 20 ml 0,9%-tne otopine NaCl.

Od 29. dana u dozi od 1 mg/kg/dan u 3 doze enteralno tijekom 3-6 mjeseci dok se hemoglobin ne poveća na više od 100 g/l. Praćenje terapije je obavezno:

1. Sternalna punkcija - prije početka tečaja i 30. dana.
2. Klinički test krvi s retikulocitima jednom svakih 5 dana.
3. Fetalni hemoglobin - prije početka tečaja i 30. dana.
4. Biokemija - (ALT, AST, FMPA, šećer, elektroliti) jednom svakih 7 dana.
5. Analiza urina 2 puta tjedno (kontrola glukozurije).
6. EKG - prije tečaja, zatim jednom svakih 14 dana.
7. Krvni tlak - svakodnevno tijekom 45 dana.

• U slučaju rezistencije na steroide, mogu se propisati androgeni, 6-merkaptopurin, ciklofosfamid, ciklosporin A, ATG/ALG.

Liječenje stečene aplastične anemije

• Transplantacija koštane srži (BMT)

Transplantacija koštane srži od potpuno histokompatibilnog donora smatra se terapijom izbora za novodijagnosticiranu tešku aplastičnu anemiju i treba je provesti odmah, budući da je ova vrsta liječenja najučinkovitija kod djece.

Dugoročna stopa preživljavanja kod djece koja su podvrgnuta transplantaciji koštane srži u ranim fazama bolesti od potpuno HLA-kompatibilnog donora iznosi 65-90%, prema literaturi. Najčešći tip transplantacije koštane srži je alogena, koja koristi koštanu srž od braće i sestara, tj. od braće ili sestara s najvećom antigenskom bliskošću s primateljem. Ako je nemoguće dobiti koštanu srž od braće i sestara, pokušava se koristiti koštana srž od drugih rođaka ili HLA-kompatibilnih nesrodnih donora. Nažalost, prikladan donor može se pronaći samo za 20-30% pacijenata. Transplantacija nepotpuno kompatibilnih matičnih stanica iz krvi pupkovine donora je moguća.

Provođenje transplantacije koštane srži zahtijeva pažljivu pripremu za učinkovitu imunosupresiju. Priprema („kondicioniranje“) prije transplantacije koštane srži uključuje primjenu visokih doza ciklofosfamida (200 mg/kg) sa ili bez antitimocitnog globulina (ATG), frakcijsko zračenje cijelog tijela. Moguća komplikacija alogene transplantacije koštane srži je pojava reakcije „graft versus host“, čija je učestalost 25% pri korištenju koštane srži od srodnika i 50% pri transplantaciji koštane srži od nesrodnih donora.

• Alternativni tretmani

Uključuju primjenu imunosupresivne terapije (anti-IgG/anti-IgG, ciklosporin A, visoke doze metilprednizolona) i hematopoetskih faktora rasta.

• Imunosupresivna terapija

1. Antilimfocitni (antitimocitni) globulin (ALG).

Koristi se u liječenju pacijenata s aplastičnom anemijom u odsutnosti HLA-kompatibilnog donora. Koriste se ALG izoliran iz limfocita torakalnog kanala i ATG izoliran iz stanica ljudskog timusa. U našoj zemlji najčešći lijek je "Antilimfolin", dobiven imunizacijom kunića ili koza ljudskim limfocitima.

ALG se primjenjuje intravenski kroz centralni kateter kao infuzija tijekom 12 sati, a koristi se u dozi od 15 mg/kg/dan tijekom 10 dana ili 40 mg/kg/dan tijekom 4 dana. Potonji režim je lakši za primjenu i uzrokuje manje tešku serumsku bolest. Umjerene doze kortikosteroida daju se uz ALG kako bi se smanjile alergijske reakcije.

Kod onih koji su reagirali na liječenje, broj granulocita se povećava unutar 1-2 mjeseca, a ovisnost o transfuziji nestaje nakon 2-3 mjeseca. Nedovoljna učinkovitost jednog ciklusa ALG terapije indikacija je za ponovljene cikluse, ali se lijek propisuje u većoj dozi.

2. Ciklosporin A (sandimmune).

Ciklički polipeptid koji se sastoji od 11 aminokiselina; sintetiziraju ga dva soja gljiva.

Mehanizam djelovanja i glavne nuspojave lijekova koji se koriste u bolesnika s aplastičnom anemijom

Grupa lijekova	Mehanizam djelovanja	Glavne nuspojave
Antilimfocitni globulin	Limfocitotoksični učinak na aktivirane T-supresore. Imunostimulirajući učinak na granulocitopoezu (povećana proizvodnja GM-CSF i IL-3) Učinak na matične stanice	Kemijski flebitis kada se primjenjuje u perifernu venu. Alergijske reakcije: anafilaksa (u prvih 1-3 dana), serumska bolest (7-10 dana nakon prve doze) CNS: vrućica, konvulzije KVS: hipertenzija, zatajenje srca, plućni edem Infektivne (bakterijske) komplikacije Hematološke komplikacije: hemoliza, DIC sindrom, pogoršanje neutropenije, trombocitopenija
Kortikosteroidi (prednizolon, metilprednizolon)	Imunosupresivni učinak (smanjenje sadržaja T- i B-limfocita, smanjenje titra serumskih imunoglobulina i titra specifičnih antitijela). Smanjen broj matičnih stanica posvećenih eritropoezi i granulocitopoezi. Inhibicija migracije matičnih stanica iz koštane srži u krvotok. Hemostatski učinak	Endokrini sustav: Itsenko-Cushingov sindrom Metabolizam: poremećaj metabolizma ugljikohidrata, debljanje, osteoporoza. Gastrointestinalni trakt: čir na želucu i crijevima CNS: mentalni poremećaji, povišen intraokularni tlak CCC: hipertenzija Sindrom imunodeficijencije
Anabolički steroidi (androgeni)	Povećana proizvodnja eritropoetina u bubrezima. Učinak na matične stanice u G o - G 1 fazi i stimulacija njihovog ulaska u mitotičku fazu, osjetljive na eritropoetin. Stimulacija granulocitopoeze pojačavanjem proizvodnje faktora koji stimulira kolonije od strane makrofaga koštane srži	Endokrini sustav: virilizacija, prerano zatvaranje koštanih ploča rasta, debljanje. Gastrointestinalni trakt: hepatotoksičnost s mogućim razvojem tumora jetre, kolestaza
Ciklosporin A (sandimmune)	Suzbija razvoj staničnih reakcija i stvaranje antitijela ovisnih o T-limfocitima. Na staničnoj razini blokira G0 i G1 limfocite staničnog ciklusa, potiskuje lučenje i proizvodnju limfokina (interleukina 1, 2, beta i γ-interferona) aktiviranim T-limfocitima.	Oštećena bubrežna funkcija (povećane koncentracije uree i kreatinina u serumu). Gastrointestinalni: hepatotoksičnost, gubitak apetita, mučnina, povraćanje, proljev, pankreatitis. KKC: hipertenzija. CNS: glavobolja, parestezija, konvulzije. Endokrini sustav: reverzibilna dismenoreja i amenoreja, hirzutizam. Alergijske reakcije: anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije, osip, svrbež. Hipertrofija gingive. Infektivne komplikacije

Lijek je dostupan u dva oblika: ampule za intravensku primjenu i za oralnu primjenu. Lijekovi za oralnu primjenu:

• Neoral oralna otopina - otopina, 100 mg/ml
• Neoral kapsula ili Sandimmun kapsula br. 10, 25, 50 i 100 mg u kapsuli

Otopina se može pomiješati s mlijekom ili sokom od naranče na sobnoj temperaturi.

Ciklosporin se propisuje u dozi od 5 mg/kg/dan dnevno tijekom cijelog liječenja ili u dozi od 8 mg/kg/dan od 1. do 14. dana liječenja, zatim se doza povećava na 15 mg/kg/dan (u 2 doze) kod djece i 12 mg/kg/dan (u 2 doze) kod odraslih. Razina terapijske doze u krvi je 200-400 ng/ml. Obavezno je praćenje terapije: krvni tlak dnevno, biokemija (ALT, AST, FMPA, bilirubin, šećer, urea, kreatinin, kolesterol, elektroliti) jednom svakih 7 dana. Razina ciklosporina u krvnom serumu određuje se radioimunom metodom jednom tjedno u prva dva tjedna liječenja, zatim jednom svaka 2 tjedna.

Važno je pratiti kreatinin u plazmi: porast kreatinina za više od 30% norme zahtijeva smanjenje doze ciklosporina za 2 mg/kg/dan svaki tjedan dok se razina kreatinina ne normalizira. Ako je razina ciklosporina > 500 ng/ml, terapija se prekida. Nakon što se razina smanji na 200 ng/ml ili manje, terapija se nastavlja dozom 20% manjom od početne.

Maksimalni učinak ciklosporina opaža se 3-6 mjeseci nakon početka liječenja.

3. Terapija kortikosteroidima - visoke doze metilprednizolona (HDMP).

Metilprednizolon se primjenjuje intravenski u dozi od 20 mg/kg/dan tijekom 3 dana, nakon čega slijedi postupno smanjenje doze tijekom 1 mjeseca.

Interakcije lijekova s ciklosporinom

Farmakokinetika

Snižava razinu ciklosporina u serumu	Povećava razinu ciklosporina u serumu
Karbamazepin	Eritromicin
Fenobarbital	Flukonazol
Rifampin	Ketokonazol
Trimetotrien (intravenski)	Nifedipin
Metoklopramid (Raglan)	Imipenem-celastin
Fenitoin	Metilprednizolon
	Prednizolon

Farmakološke interakcije

• Aminoglikozidi, amfotericin B, NSAID-i, trimetoprim - povećavaju nefrotoksičnost
• Metilprednizolon - napadaji
• Azatioprin, kortikosteroidi, ciklofosfamid - povećavaju imunosupresiju, povećavaju rizik od infekcije i rizik od malignih bolesti.

Metilprednizolon se može primjenjivati enteralno ili intravenski prema sljedećem režimu: 1.-9. dan: 1 mcg/kg/dan 10.-11. dan: 0,66 mg/kg/dan 12.-13. dan: 0,5 mg/kg/dan 14.-16. dan: 0,33 mg/kg/dan 17.-18. dan: 0,16 mg/kg/dan 19. dan: 0,04 mg/kg/dan 20. dan: 0,33 mg/kg/dan 21. dan: nije primjenjivan 22. dan: 0,16 mg/kg/dan 23. dan: nije primjenjivan 24. dan: 0,08 mg/kg/dan 25. dan: prekinuti liječenje (tečaj završen).

Uz metilprednizolon, posebno na dane primjene ATG-a, propisuju se transfuzije koncentrata trombocita kako bi se osiguralo da je broj trombocita veći od 20 x 109 ^/ L.

Visoke doze ciklofosfamida.

Propisuje se pacijentima s teškim AA koji nemaju histokompatibilnog donora. Najčešća shema je sljedeća:

Dani 1-3 - 45 mg/kg/dan intravenski; Dani 4-9 - 5 mg/kg/dan intravenski; Dani 10-20 - 3,75 mg/kg/dan intravenski; Dani 21-27 - 2,5 mg/kg/dan intravenski; Dani 28-31 - 1,5 mg/kg/dan intravenski; Dan 32 - 5 mg/kg/dan oralno; Dani 33-56 - 10 mg/kg/dan oralno; Dani 57-100 - 7,5 mg/kg/dan oralno.

• Hematopoetski faktori rasta

Rekombinantni ljudski hematopoetski faktori rasta koriste se samo u kompleksnom liječenju bolesnika s aplastičnom anemijom, budući da uzrokuju samo prolazno povećanje broja leukocita i ne utječu na prirodni tijek bolesti, ali smanjuju rizik od infektivnih komplikacija.

1. Faktor stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (GM-CSF).

Pri primjeni GM-CSF-a povećava se razina neutrofila, monocita, eozinofila i povećava se celularnost koštane srži. Značajan učinak liječenja javlja se nakon 2 tjedna, obično je liječenje dulje. Učinak je bolji kod pacijenata s početno visokom razinom neutrofila. Propisuje se u dozi od 5 mcg/kg/dan od prvog dana imunosupresivne terapije.

2. Faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF).

Kada se koristi, broj neutrofila se povećava, učinak liječenja je primjetan nakon 2 tjedna. Djeca s početno niskim razinama neutrofila lošije reagiraju na liječenje. Doza je 5 mcg/kg/dan.

3. Interleukin 3 (IL-3).

Od 1990. godine postoje izvješća o učinkovitosti IL-3 kod pacijenata s aplastičnom anemijom. S obzirom na to da IL-3 utječe na pluripotentne stanice, očekivao se dvo- ili trolinearni učinak njegove upotrebe prilikom propisivanja lijeka. Međutim, hematološki učinak bio je ograničen na mijeloidnu komponentu, a IL-3 je bio manje učinkovit u ispravljanju neutropenije od GM-CSF-a i G-CSF-a. Lijek ima izraženu toksičnost, najčešće nuspojave su vrućica, krvarenje i glavobolja. Trenutno je donesen zaključak o niskoj terapijskoj vrijednosti IL-3.

4. Drugi hematopoetski faktori rasta.

U literaturi postoje izvješća o primjeni interleukina 1 (IL-1), ali je dokazana visoka toksičnost lijeka i nedovoljan hematološki učinak. Eritropoetin se obično primjenjuje u kombinaciji s G-CSF-om, odgovor na liječenje se primjećuje nakon 10 ili više dana. Klinička ispitivanja trombopoetina (faktora rasta megakariocita) su u vrlo ranoj fazi i ne uključuju pacijente s aplastičnom anemijom.

Kombinirana primjena imunosupresivne terapije i faktora rasta sprječava ranu smrtnost od infekcija kod agranulocitoze. Povećanje razine neutrofila već na početku terapije faktorima rasta omogućuje produljenje preživljavanja pacijenata dovoljno dugo do obnove koštane srži uz pomoć imunosupresivnih lijekova (ili do BMT-a).

Trenutno su najbolji rezultati postignuti kombiniranom primjenom ATG-a, ciklosporina A i G-CSF-a. Neposredni rezultati kombinirane imunosupresivne terapije ne razlikuju se od rezultata transplantacije koštane srži, ali je primijećeno da je nakon uspješne imunosupresije visok i rizik od recidiva aplazije i rizik od razvoja (do 32%) kasnih klonskih abnormalnosti - mijelodisplastičnog sindroma i akutne mijeloične leukemije.

Hematopoetski faktori rasta

Naziv faktora	Mehanizam djelovanja	Obrazac za izdavanje	Proizvođač	Glavne nuspojave
Granociti (lenograstim)	G-CSF	Bočica od 33,6 milijuna IU (263 mcg)	Rhône-Poulenc Rorer, Francuska	Gastrointestinalna anafilaksa: anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev.
Neupogen (filgrastim)	G-CSF	Bočica ili šprica-tuba od 30 milijuna IU (300 mcg) i 48 milijuna VD (480 mcg)	Hoffman LaRoche, Švicarska	CCC: arterijska hipotenzija, srčana aritmija, zatajenje srca, perikarditis. CNS: vrućica, cerebrovaskularni inzulti, konfuzija, napadaji, povišen intrakranijski tlak.
Leukomax (molgramosgym)	G-CSF	Bočica od 150, 300, 400 mcg aktivne tvari	Schering-Plough, SAD	Reakcije na mjestu injekcije (s potkožnom primjenom). Povećanje parenhimskih organa, edem (pri primjeni visokih doza GM-CSF-a)

• Androgeni

Ne koriste se samostalno, ali su djelomično učinkoviti kada se koriste zajedno s ALG-om.

• Simptomatska terapija

Uključuje propisivanje hemokomponentne (zamjenske) terapije, antibakterijske terapije, simptomatske hemostatske terapije i desferala pacijentima s aplastičnom anemijom.

• Terapija hemokomponentama

Koristi se za liječenje anemičnih i hemoragičnih sindroma. Koriste se oprani (EMOLT) ili odmrznuti eritrociti, trombokoncentrat i svježe smrznuta plazma.

Trenutno se hemoterapija za pacijente s aplastičnom anemijom temelji na sljedećim načelima:

• odbijanje korištenja iz banke krvi;
• strogo diferencirane indikacije za upotrebu krvnih sastojaka;
• korištenje učinkovitih doza krvnih sastojaka;
• maksimalno poštivanje imunološke kompatibilnosti krvi darivatelja i primatelja;
• korištenje komponenti dobivenih prvenstveno od donora koji su rođaci pacijenta;
• poštivanje odredbe „jedan darivatelj – jedan primatelj“.

Za liječenje anemijskog sindroma koriste se oprane ili odmrznute crvene krvne stanice. Karakterizira ih nizak sadržaj leukocita, antigena proteina plazme, antitijela, natrijevog citrata i trombocita, što značajno smanjuje rizik od komplikacija nakon transfuzije. Učestalost njihove primjene ovisi o stanju pacijenta i težini anemije. Za ublažavanje teškog anemijskog sindroma (hemoglobin ispod 60 g/l, crvene krvne stanice manje od 2,0 x 10 ¹² /l), oprane ili odmrznute crvene krvne stanice transfuziraju se brzinom od 10 ml/kg tjelesne težine dnevno. Nakon toga, s poboljšanjem broja crvenih krvnih stanica, transfuzije se provode dva puta tjedno kako bi se razina hemoglobina u krvi održala na najmanje 90 g/l, što je dovoljno za uklanjanje hipoksije tkiva.

Transfuzije koncentrata trombocita indicirane su za:

• broj trombocita < 5,0 x 10 ⁹ /l, bez obzira na prisutnost ili odsutnost krvarenja;
• broj trombocita 5-10 x 10 ⁹ /l čak i uz minimalna krvarenja i/ili hipertermiju od 38 ^o C ili više;
• broj trombocita 20 x ¹⁰⁹, l sa spontanim krvarenjem;
• broj trombocita < 30 x 10 ⁹ /l s izraženim znakovima krvarenja (krvarenje iz sluznica usta, nosa, genitalnih organa; lokalno visceralno - gastrointestinalni trakt, genitourinarno tkivo i cerebralna krvarenja);
• broj trombocita 20-50 x 10 ⁹ /l ili manje kod djece prije punkcija (sternalna, lumbalna i druge), kateterizacije velikih venskih snopova i drugih traumatskih postupaka;
• nagli pad broja trombocita za više od 50 x 109 ^/ l u 24 sata ili 2,5 x 109 ^/ l u 1 satu, bez obzira na prisutnost ili odsutnost krvarenja.

Za transfuzije se koristi 1 doza koncentrata trombocita 0,5-0,7 x 10 ⁹ stanica dobivenih iz 500 ml konzervirane krvi na svakih 10 kg tjelesne težine ili 4 doze na 1 m ² tjelesne površine djeteta.

Prilikom transfuzije koncentrata trombocita važno je pratiti terapijsku učinkovitost: ublažavanje hemoragijskog sindroma, određivanje broja trombocita u perifernoj krvi.

Glavne indikacije za transfuziju svježe smrznute plazme kod pacijenata s aplastičnom anemijom su hemoragijske komplikacije uzrokovane nedostatkom faktora zgrušavanja krvi uočenih u slučajevima DIC sindroma i disfunkcije jetre.

• Antibakterijska terapija

Propisuje se za ublažavanje novonastalih infektivnih komplikacija. Rizik od infekcije značajno se povećava pri broju neutrofila ispod 0,5 x 10 ⁹ /l i izravno ovisi o trajanju neutropenije. Kod teške neutropenije, znakovi infekcije mogu biti nejasni, pa se takvim pacijentima mogu propisati profilaktički antibiotici. Apsolutne indikacije za antibakterijsku terapiju kod pacijenta s aplastičnom anemijom i neutropenijom od 0,5 x 10 ⁹ /l su razvoj vrućice do 38 ^o C, što treba smatrati manifestacijom infekcije. Tijekom fizikalnog pregleda potrebno je pokušati utvrditi izvor infekcije, obraćajući posebnu pozornost na mjesto uvođenja venskog katetera, paranazalne sinuse, usnu šupljinu i anorektalno područje. Prije početka liječenja obavezne su hemokulture iz periferne vene (s dva različita mjesta), urin, stolica, sputum, bris iz grla i nosa, kao i kulture materijala iz mogućih žarišta infekcije; izvodi se rendgenska snimka prsnog koša. Empirijsko liječenje antibioticima započinje odmah nakon prikupljanja materijala za kulturu. Ako se izvor infekcije ne može identificirati, propisuju se antibiotici širokog spektra koji su učinkoviti protiv gram-negativnih štapića i gram-pozitivnih koka. Kombinirana terapija propisuje se aminoglikozidima treće generacije: amikacin, tobramicin, sisomicin, netilmicin i cefalosporini treće generacije cefotaksim (klaforan), ceftriakson (rocefin), ceftazidim (fortaz, tazidim, tazicef), ceftizoksim (cefisox, epocilin) itd. ili ureidopenicilinamin: azlocilin, mezlocilin, piperacilin, moguća je monoterapija cefalosporinima treće generacije ili karbapenemima: tienam, imipenem, meropinem. Nakon primitka rezultata kulture ili ako je liječenje neučinkovito, može biti potrebno promijeniti režim antibiotske terapije. Ako vrućica traje dulje od 72 sata, propisuju se antifungalni lijekovi (amfotrecin B 0,5-1 mg/kg/dan). Nakon što infekcija prestane, liječenje antibioticima se nastavlja sve dok broj neutrofila ne prijeđe 0,5x109 ^/ l.

Kako bi se spriječila infekcija kod pacijenata s aplastičnom anemijom s neutropenijom, potrebno je smjestiti pacijenta u zasebnu sobu, kvarcirati sobu, svakodnevno mijenjati posteljinu, ispirati grlo i provoditi selektivnu dekontaminaciju crijeva.

• Simptomatska hemostatska terapija

Uključuje primjenu adroksona, dicinona, epsilon-aminokaproinske kiseline u dozama primjerenim dobi; upotrebu lokalnih hemostatskih sredstava (hemostatska spužva, trombin).

• Terapija kelacijom

Propisuje se za smanjenje manifestacija hemosideroze koja se razvija u bolesnika s aplastičnom anemijom. Desferal (deferoksamin) veže i uklanja trovalentno željezo iz tkiva urinom. Lijek odvaja željezo od feritina, hemosiderina i transferina, a ne ekstrahira ga iz hemskih spojeva. Indikacije za propisivanje desferala su povišene razine feritina > 1000 ng/ml i pozitivni rezultati desferal testa (povećano izlučivanje željeza urinom). Desferal se propisuje u dozi od 20 mg/kg/dan intravenski putem kapanja dnevno tijekom 30 dana. Nakon četverotjednog odmora, tretmani se ponavljaju.

• Splenektomija

Prije se često izvodila kao "terapija očajnika", trenutno nema samostalnu vrijednost, to je pomoćna metoda liječenja. Praktički se ne koristi kod nasljedne aplastične anemije. Indikacije za splenektomiju kod pacijenata sa stečenom aplastičnom anemijom mogu biti duboka refraktorna trombocitopenija, teški hemoragični sindrom i potreba za čestim transfuzijama trombocita, hipersplenizam.

Za procjenu rezultata liječenja pacijenata s aplastičnom anemijom koriste se sljedeći kriteriji za karakterizaciju prisutnosti remisije.

1. Potpuna klinička i hematološka remisija.
   • Odsutnost kliničkih simptoma bolesti i manifestacija hemoragijskog sindroma.
   • Sadržaj hemoglobina u krvi je veći od 110 g/l.
   • Sadržaj granulocita je veći od 2 x 109 ^/ l.
   • Broj trombocita je veći od 100 x 109 ^/ l.
   • Hematokrit je iznad 0,35.
   • Nema rizika od zaraznih komplikacija.
2. Djelomična klinička i hematološka remisija.
   • Odsutnost kliničkih simptoma bolesti i manifestacija hemoragijskog sindroma.
   • Sadržaj hemoglobina u krvi je veći od 80 g/l.
   • Sadržaj granulocita je veći od 0,5 x ¹⁰⁹ /l.
   • Broj trombocita je veći od 20 x 109 ^/ l.
   • Odsutnost zaraznih komplikacija.
   • Pacijenti ne ovise o transfuzijama krvnih komponenti.
3. Kliničko i hematološko poboljšanje.
   • Parametri periferne krvi omogućuju ambulantno liječenje pacijenata.
   • Odsutnost izraženih hemoragijskih manifestacija.
   • Sadržaj granulocita je veći od 0,5 x ¹⁰⁹ /l.
   • Broj trombocita je veći od 20 x 109 ^/ l.
   • Potreba za hemokomponentnom terapijom i dalje postoji.
4. Nema učinka.

Progresija kliničkih i hematoloških simptoma, povećanje hemoragijskih manifestacija, pojava infektivnih komplikacija.

Ambulantno promatranje

Ambulantno praćenje pacijenata s aplastičnom anemijom u fazi remisije provodi hematolog.

• Klinički test krvi jednom svakih 10 dana.
• Trajno medicinsko oslobođenje od cijepljenja.
• Oslobođenje od nastave tjelesnog odgoja.
• Školska nastava je dopuštena, ali, ovisno o stanju, moguća je individualna nastava i nastava kod kuće.
• Sljedeći lijekovi su kontraindicirani: kloramfenikol, salicilati i drugi nesteroidni protuupalni lijekovi, antitrombocitni lijekovi (kurantil, itd.); FTL je kontraindiciran.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]