Kancerogeni: što su i što su?

Razvoj tumora rezultat je interakcije kancerogenih čimbenika i tijela. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO), rak je 80-90% povezan s čimbenicima okoliša. Kancerogeni tvari neprestano utječu na ljudski organizam tijekom cijelog života.

Koncepti specifičnih uzročnika tumora u početku su se pojavili u području profesionalne patologije. Razvijali su se postupno i prošli kroz značajnu evoluciju. U početku, tijekom razdoblja dominacije ideja R. Virchowa o ulozi iritacije u razvoju raka, pripisivani su im različiti čimbenici kroničnog oštećenja, i mehanički i kemijski. Međutim, od početka 20. stoljeća, kako se razvijala eksperimentalna onkologija, kemija, fizika, virologija, a zahvaljujući sustavnim epidemiološkim studijama, pojavili su se jasni, specifični koncepti kancerogenih uzročnika.

Stručni odbor WHO-a dao je sljedeću definiciju pojma karcinogena: „Karcinogeni su agensi sposobni uzrokovati ili ubrzati razvoj neoplazme, bez obzira na mehanizam njezina djelovanja ili stupanj specifičnosti učinka. Karcinogeni su agensi koji zbog svojih fizikalnih ili kemijskih svojstava mogu uzrokovati nepovratne promjene ili oštećenja u onim dijelovima genetskog aparata koji provode homeostatsku kontrolu nad somatskim stanicama“ (WHO, 1979).

Sada je čvrsto utvrđeno da tumore mogu uzrokovati kemijski, fizički ili biološki karcinogeni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kemijski kancerogeni

Eksperimentalna istraživanja o eksperimentalnoj indukciji tumora različitim uzročnicima kod životinja, koja su početkom 20. stoljeća započeli K. Yamagiwa i K. Ichikawa (1918.), dovela su do otkrića značajnog broja kemijskih spojeva različitih struktura, koji su dobili opći naziv blastomogene ili kancerogene tvari.

Jedan od istaknutih istraživača ovog problema bio je E. Kennaway, koji je 1930-ih izolirao benzo(a)piren, prvi od trenutno poznatih kemijskih kancerogena u okolišu. Istih godina, T. Yoshida i R. Kinosita otkrili su skupinu kancerogenih aminoazo spojeva, a W. Heuper prvi je pokazao kancerogenost aromatskih amina. Pedesetih godina 20. stoljeća, P. Magee i J. Barnes, a zatim H. Druckrey i suradnici identificirali su skupinu kancerogenih N-nitrozo spojeva. Istovremeno, dokazana je kancerogenost nekih metala, te su otkrivena kancerogena svojstva pojedinih prirodnih spojeva (aflatoksina) i lijekova. Ove eksperimentalne studije potvrdile su rezultate epidemioloških promatranja o pojavi tumora kod ljudi.

Trenutno su svi poznati kemijski kancerogeni podijeljeni u klase prema svojoj kemijskoj strukturi.

1. Policiklički aromatski ugljikovodici (PAH).
2. Aromatski azo spojevi.
3. Aromatski amino spojevi.
4. Nitrozo spojevi i nitramini.
5. Metali, metaloidi i anorganske soli.

Ovisno o prirodi njihovog utjecaja na tijelo, kemijski kancerogeni se dijele u tri skupine:

1. karcinogeni koji uzrokuju tumore prvenstveno na mjestu primjene;
2. karcinogeni daljinskog selektivnog djelovanja, koji uzrokuju tumor u jednom ili drugom organu;
3. kancerogeni višestrukog djelovanja koji izazivaju razvoj tumora različitih morfoloških struktura i u raznim organima.

Međunarodna agencija za istraživanje raka (Lyon, Francuska), specijalizirano tijelo WHO-a, sažela je i analizirala informacije o kancerogenim čimbenicima. Više od 70 svezaka koje je objavila agencija sadrži podatke koji ukazuju na to da je od otprilike 1000 agensa za koje se sumnja da su kancerogeni, samo 75 tvari, industrijskih opasnosti i drugih čimbenika dokazano uzrokuje rak kod ljudi. Najpouzdaniji dokazi potječu iz dugoročnih epidemioloških promatranja velikih skupina ljudi u mnogim zemljama, koja su pokazala da je kontakt s tvarima u industrijskim uvjetima uzrokovao stvaranje malignih tumora. Međutim, dokazi o kancerogenosti stotina drugih tvari u uzrokovanju raka kod ljudi su neizravni, a ne izravni. Na primjer, kemikalije poput nitrozamina ili benz(a)pirena uzrokuju rak u pokusima na mnogim životinjskim vrstama. Pod njihovim utjecajem, normalne ljudske stanice uzgajane u umjetnom okruženju mogu se pretvoriti u maligne stanice. Iako ovaj dokaz nije potkrijepljen statistički značajnim brojem ljudskih promatranja, kancerogena opasnost takvih spojeva je izvan svake sumnje.

Međunarodna agencija za istraživanje raka sastavila je detaljnu klasifikaciju čimbenika koji se proučavaju za kancerogenost. U skladu s ovom klasifikacijom, sve kemijske tvari podijeljene su u tri kategorije. Prva kategorija su tvari koje su kancerogene za ljude i životinje (azbest, benzen, benzidin, krom, vinil klorid itd.). Druga kategorija su vjerojatni kancerogeni. Ova kategorija je pak podijeljena na podskupinu A (karcinogeni visoke vjerojatnosti), koju predstavljaju stotine tvari koje su kancerogene za životinje dviju ili više vrsta (aflatoksin, benz(a)piren, berilij itd.), i podskupinu B (karcinogeni niske vjerojatnosti), karakterizirane kancerogenim svojstvima za životinje jedne vrste (adriamicin, klorofenoli, kadmij itd.). Treća kategorija su kancerogeni, tvari ili skupine spojeva koje se ne mogu klasificirati zbog nedostatka podataka.

Navedeni popis tvari trenutno je najuvjerljiviji međunarodni dokument koji sadrži podatke o kancerogenim agensima i stupnju dokaza njihove kancerogene opasnosti za ljude.

Bez obzira na strukturu i fizikalna i kemijska svojstva, svi kemijski kancerogeni imaju niz zajedničkih značajki djelovanja. Prije svega, sve kancerogene karakterizira dugo latentno razdoblje djelovanja. Potrebno je razlikovati pravo, ili biološko, i kliničko latentno razdoblje. Malignost stanica ne počinje od trenutka njihovog kontakta s kancerogenom. Kemijski kancerogeni prolaze kroz procese biotransformacije u tijelu, što rezultira stvaranjem kancerogenih metabolita, koji, prodirući u stanicu, uzrokuju duboke poremećaje koji se fiksiraju u njenom genetskom aparatu, uzrokujući malignost stanice.

Pravo, ili biološko, latentno razdoblje je vremensko razdoblje od stvaranja kancerogenih metabolita u tijelu do početka nekontrolirane proliferacije malignih stanica. Obično se koristi koncept kliničkog latentnog razdoblja, koje je znatno dulje od biološkog. Izračunava se kao vrijeme od početka kontakta s kancerogenim agensom do kliničkog otkrivanja tumora.

Drugi značajan obrazac djelovanja karcinogena je odnos „doza-vrijeme-učinak“: što je veća pojedinačna doza tvari, to je kraće latentno razdoblje i veća je učestalost tumora.

Drugi obrazac karakterističan za djelovanje karcinogena je stadij morfoloških promjena koje prethode razvoju raka. Ti stadiji uključuju difuznu neujednačenu hiperplaziju, fokalne proliferate, benigne i maligne tumore.

Kemijski kancerogeni spojevi podijeljeni su u dvije skupine ovisno o njihovoj prirodi. Velika većina kancerogenih kemijskih spojeva antropogenog je podrijetla, njihova pojava u okolišu povezana je s ljudskom aktivnošću. Trenutno su poznati mnogi tehnološki postupci u kojima se, na primjer, mogu stvarati najčešći kancerogeni spojevi - policiklički aromatski ugljikovodici. To su prvenstveno procesi povezani s izgaranjem i toplinskom obradom goriva i drugih organskih materijala.

Druga skupina su prirodni kancerogeni koji nisu povezani s industrijskim ili drugim ljudskim aktivnostima. To uključuje otpadne produkte nekih biljaka (alkaloidi) ili plijesni (mikotoksini). Dakle, aflatoksini su metaboliti odgovarajućih mikroskopskih plijesni koje parazitiraju na raznim prehrambenim proizvodima i stočnoj hrani.

Prije se pretpostavljalo da se gljivice koje proizvode aflatoksin nalaze samo u tropskim i suptropskim zemljama. Prema modernim shvaćanjima, potencijalna opasnost od ovih gljivica, a time i od kontaminacije hrane aflatoksinima, gotovo je univerzalna, s izuzetkom zemalja s hladnom klimom poput sjeverne Europe i Kanade.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fizički kancerogeni

To uključuje sljedeće kancerogene tvari:

• razne vrste ionizirajućeg zračenja (X-zrake, gama-zrake, elementarne čestice atoma - protoni, neutroni, alfa, beta čestice itd.);
• ultraljubičasto zračenje;
• mehanička trauma tkiva.

Treba napomenuti da je čak i prije otkrića kemijskih kancerogena, 1902. godine E. Frieben opisao rak kože kod ljudi uzrokovan rendgenskim zrakama, a 1910. godine J. Clunet je prvi dobio tumore kod životinja pomoću rendgenskog zračenja. U sljedećim godinama, naporima mnogih radiobiologa i onkologa, uključujući i domaće, utvrđeno je da tumorogene učinke uzrokuju ne samo različite vrste umjetno induciranog ionizirajućeg zračenja, već i prirodni izvori, uključujući ultraljubičasto zračenje sunca.

U modernoj literaturi, samo se faktori zračenja smatraju fizičkim kancerogenim agensima okoliša - ionizirajuće zračenje svih vrsta i vrsta te ultraljubičasto zračenje sunca.

S obzirom na to da je karcinogeneza višestupanjski proces koji se sastoji od inicijacije, promocije i progresije, utvrđeno je da je ionizirajuće zračenje slab mutagen u aktivaciji protoonkogena, što može biti važno u ranim fazama karcinogeneze. Istovremeno, ionizirajuće zračenje je vrlo učinkovito u deaktivaciji gena supresora tumora, što je važno za progresiju tumora.

Biološki kancerogeni

Pitanje uloge virusa u etiologiji tumora pojavilo se početkom 20. stoljeća. Godine 1910. P. Rous je prvi presadio tumor pticama s filtratom bez stanica i to objasnio prisutnošću tumorskog virusa, čime je potvrdio stav A. Borrela i čak ranijih autora o virusima kao uzročniku raka.

Trenutno je poznato da 30% svih karcinoma uzrokuju virusi, uključujući humane papiloma viruse. Humani papiloma virus detektira se u 75-95% slučajeva karcinoma pločastih stanica vrata maternice. Nekoliko tipova humanog papiloma virusa pronađeno je u tumorima invazivnog raka usne šupljine, orofarinksa, grkljana i nosne šupljine. Humani papiloma virusi tipova 16 i 18 igraju važnu ulogu u karcinogenezi raka glave i vrata, posebno kod raka orofarinksa (54%) i raka grkljana (38%). Znanstvenici proučavaju odnos između herpes virusa i limfoma, Kaposijevog sarkoma te virusa hepatitisa B i C i raka jetre.

Međutim, incidencija raka je za red veličine niža od učestalosti virusnih infekcija. To sugerira da sama prisutnost virusa nije dovoljna za razvoj tumorskog procesa. Neophodne su i neke stanične promjene ili promjene u imunološkom sustavu domaćina. Stoga, u trenutnoj fazi razvoja onkologije i onkovirologije, treba pretpostaviti da onkogeni virusi nisu zarazni s kliničkog gledišta. Virusi, poput kemijskih i fizičkih karcinogena, služe samo kao egzogeni signali koji utječu na endogene onkogene - gene koji kontroliraju diobu i diferencijaciju stanica. Molekularna analiza virusa povezanih s razvojem raka pokazala je da je njihova funkcija, barem djelomično, povezana s promjenama u kodiranju supresorskih proteina koji reguliraju rast stanica i apoptozu.

S gledišta onkogenosti, viruse možemo podijeliti na "istinski onkogene" i "potencijalno onkogene". Prvi, bez obzira na uvjete interakcije sa stanicom, uzrokuju transformaciju normalnih stanica u tumorske stanice, tj. prirodni su, prirodni patogeni malignih neoplazmi. Tu spadaju onkogeni virusi koji sadrže RNA. Druga skupina, uključujući viruse koji sadrže DNA, sposobna je uzrokovati transformaciju stanica i stvaranje malignih tumora samo u laboratorijskim uvjetima i kod životinja koje nisu prirodni, prirodni nositelji ("domaćini") tih virusa.

Do početka 1960-ih, L. A. Zilber je formulirao virogenetsku hipotezu u njezinom konačnom obliku, čiji je glavni postulat ideja o fizičkoj integraciji genoma virusa i normalne stanice, tj. kada onkogeni virus uđe u zaraženu stanicu, prvi unosi svoj genetski materijal u kromosom stanice domaćina, postajući njezin sastavni dio - „genom“ ili „genska baterija“, čime potiče transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu.

Suvremena shema virusne karcinogeneze je sljedeća:

1. virus ulazi u stanicu; njegov genetski materijal se fiksira u stanici fizičkom integracijom sa staničnom DNK;
2. Virusni genom sadrži specifične gene - onkogene, čiji su produkti izravno odgovorni za transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu; takvi geni kao dio integriranog virusnog genoma moraju početi funkcionirati stvaranjem specifične RNA i onkoproteina;
3. Onkoproteini - produkti onkogena - utječu na stanicu na način da ona gubi osjetljivost na utjecaje koji reguliraju njezinu diobu, te postaje tumorozna i prema drugim fenotipskim karakteristikama (morfološkim, biokemijskim itd.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]