Kemoprofilaksa tuberkuloze

Kemoprofilaksa je primjena lijekova protiv tuberkuloze kako bi se spriječio razvoj bolesti kod osoba koje su najviše izložene riziku od obolijevanja od tuberkuloze. Uz pomoć specifičnih kemoterapijskih lijekova moguće je smanjiti populaciju mikobakterija tuberkuloze koje su prodrle u ljudski organizam i stvoriti optimalne uvjete za punu interakciju imunokompetentnih stanica. Primjena lijekova protiv tuberkuloze u profilaktičke svrhe smanjuje vjerojatnost obolijevanja od tuberkuloze za 5-7 puta.

U nekim slučajevima, kemoprofilaksa se primjenjuje kod djece, adolescenata i odraslih. Nisu zaraženi Mycobacterium tuberculosis, s negativnom reakcijom na tuberkulin - primarna kemoprofilaksa. Primarna kemoprofilaksa je obično kratkotrajna hitna mjera kod osoba koje se nalaze u regijama s visokom incidencijom tuberkuloze. Sekundarna kemoprofilaksa propisuje se osobama zaraženim Mycobacterium tuberculosis (s pozitivnom reakcijom na tuberkulin), koje nemaju kliničke ili radiološke znakove tuberkuloze, kao i pacijentima s rezidualnim promjenama na organima nakon prethodno preboljele tuberkuloze.

Kemoprofilaksa tuberkuloze je neophodna:

• prvi put zaraženi Mycobacterium tuberculosis („preokret“ tuberkulinskog testa) klinički zdrava djeca, adolescenti i osobe mlađe od 30 godina (režim se određuje individualno, uzimajući u obzir čimbenike rizika);
• djeca, adolescenti i odrasli koji su u kućnom kontaktu s pacijentima s aktivnom tuberkulozom (s bakterijskim izlučivačima):
• djeca i adolescenti koji su bili u kontaktu s pacijentima s aktivnom tuberkulozom u dječjim ustanovama (bez obzira na to je li pacijent bio izložen MBT-u);
• djeca i adolescenti koji žive na području ustanova za borbu protiv tuberkuloze;
• djeca iz obitelji stočara koji rade u regijama s visokom stopom tuberkuloze, djeca iz obitelji koje na vlastitim farmama drže stoku zaraženu tuberkulozom;
• novodijagnosticirane osobe sa znakovima prethodne tuberkuloze i osobe koje su liječene od tuberkuloze:
• osobe s izraženim rezidualnim promjenama u organima nakon tuberkuloze (kemoprofilaksni tečajevi se provode uzimajući u obzir prirodu rezidualnih promjena);
• novorođenčad cijepljena BCG cjepivom u rodilištu, rođena od majki s tuberkulozom čija bolest nije otkrivena na vrijeme (kemoprofilaksa se provodi 8 tjedana nakon cijepljenja);
• osobe s tragovima prethodno preboljele tuberkuloze, u prisutnosti nepovoljnih čimbenika (akutne bolesti, operacije, ozljede, trudnoća) koji mogu uzrokovati pogoršanje bolesti;
• osobe koje su liječene od tuberkuloze, s izraženim rezidualnim promjenama na plućima i koje se nalaze u opasnom epidemiološkom okruženju;
• osobe s tragovima prethodno preboljele tuberkuloze ako imaju bolesti čije liječenje raznim lijekovima (na primjer, glukokortikoidima) može uzrokovati pogoršanje tuberkuloze (dijabetes, kolagenoza, silikoza, sarkoidoza, čir na želucu i dvanaesniku itd.).

Pri odabiru lijekova za kemoprofilaksu, posebna se pozornost posvećuje učinkovitosti i specifičnosti njihovog djelovanja na Mycobacterium tuberculosis; najopravdanija je primjena izonikotinskog hidrazida i njegovih analoga. Obično se kemoprofilaksa provodi najaktivnijim lijekom ove skupine - izoniazidom. Za djecu, adolescente i mlade (mlađe od 30 godina) s hiperergičnom reakcijom na Mantoux test s 2 TE preporučuje se provođenje profilakse s dva lijeka - izoniazidom i etambutolom. Za odrasle i adolescente, dnevna doza izoniazida za dnevnu upotrebu je 0,3 g, za djecu - 8-10 mg/kg. U slučaju intolerancije na izoniazid, koristi se ftivazid: odrasli 0,5 g 2 puta dnevno, djeca 20-30 mg/kg dnevno u 2 doze. I odraslima i djeci potrebno je propisati vitamine B6 _i C.

Kemoprofilaksa se obično primjenjuje 3-6 mjeseci. Uzimajući u obzir čimbenike rizika i indikacije, ponovljeni tretman može se primijeniti nakon 6 mjeseci. Režim i metoda kemoprofilakse određuju se individualno.

U specifičnim epidemiološkim uvjetima, kemoprofilaksa tuberkuloze može se propisati i drugim populacijskim skupinama.

Preventivna kemoterapija

Trenutno je dokazana preporučljivost kemoprofilakse kod djece i adolescenata u ranom razdoblju primarne tuberkulozne infekcije. Na učinkovitost kemoprofilakse utječu različiti čimbenici:

• prisutnost istodobnih bolesti i nespecifične reaktivnosti tijela;
• brzina inaktivacije izoniazida (spori acetilatori imaju
  veću učinkovitost);
• dob (učinkovitost je niža kod djece mlađe od 7 godina, budući da je sposobnost prilagodbe različitim čimbenicima okoline u toj dobi manja);
• sezonalnost tečajeva (niža učinkovitost zimi i ljeti);
• kvaliteta BCG cijepljenja i revakcinacije;
• upotreba raznih (na primjer, hiposenzibilizirajućih) lijekova.

Pogoršanje epidemiološke situacije uzrokovano socioekonomskim i demografskim promjenama dovelo je do porasta broja osoba zaraženih tuberkulozom. Stopa zaraze djece tuberkulozom u Rusiji je 10 puta veća nego u razvijenim zemljama. Broj djece zaražene prvi put više se nego udvostručio u posljednjem desetljeću, a u nekim regijama čine i do 2% ukupne dječje populacije. To zahtijeva preventivne mjere u najranjivijim skupinama dječje populacije. Nažalost, tradicionalna kemoprofilaksa, koja postoji od 1970-ih, nije uvijek dovoljno učinkovita.

Glavni problemi kemoprofilakse i preventivnog liječenja tuberkuloze su odabir lijekova za profilaksu, određivanje trajanja njihove primjene te procjena učinkovitosti i rizika liječenja.

Od 1971. godine kemoprofilaksa je obvezna za djecu i adolescente iz rizičnih skupina za tuberkulozu. Izoniazid se koristi u dozi od 10 mg/kg tijekom 3 mjeseca nakon što se otkrije pozitivna ili hiperergična reakcija na tuberkulin; ako pozitivna reakcija potraje, propisuje se drugi ciklus kemoprofilakse tijekom 3 mjeseca s dva lijeka.

Uzimanje lijekova iz skupine hidrazida izonikotinske kiseline i njihovih analoga omogućuje zadovoljavajući zaštitni učinak, ali njihova hepatotoksičnost i vjerojatnost razvoja rezistencije na lijekove kod Mycobacterium tuberculosis uz dugotrajnu primjenu izoniazida (6-12 mjeseci) određuju relevantnost traženja drugih mogućnosti.

Alternativni režimi liječenja:

• uzimanje rifampicina u kombinaciji s pirazinamidom (sa ili bez izoniazida) omogućuje smanjenje trajanja liječenja na 3 mjeseca,
• uzimanje rifampicina kao monoterapije (njegova učinkovitost je usporediva s onom izoniazida, ali je manje toksičan);
• upotreba manje toksičnih analoga izoniazida;
• upotreba derivata rifampicina.

Rast otpornosti Mycobacterium tuberculosis na lijekove i smanjenje učinkovitosti liječenja bolesnika s tuberkulozom uvelike su posljedica neredovitog uzimanja lijekova ili nepoštivanja optimalnog režima liječenja (doze i učestalost primjene). U tom smislu, prilikom provođenja kemoprofilakse potrebna je jasna organizacija i stroga kontrola. Važan je izbor optimalnog oblika kemoprofilakse: u tuberkuloznim sanatorijima, školskim i predškolskim ustanovama sanatorijskog tipa, ambulantno.

Mnogi domaći autori smatraju da bi u prisutnosti faktora rizika kemoprofilaksu trebalo provoditi s dva lijeka. U žarištima s nepovoljnim epidemijskim uvjetima (kontakt s bakterijskim izlučivačima, posebno kod pacijenata s fibrozno-kavernoznom tuberkulozom), kako bi se spriječio razvoj tuberkuloze u djece, potrebno je individualno odabrati režim kemoprofilakse i propisati ponovljene tečajeve.

U kontekstu široko rasprostranjene mikobakterije tuberkuloze otporne na lijekove, djeca su sve više izložena sojevima otpornim na antituberkulozne lijekove, posebno izoniazid. U tim okolnostima, učinkovitost kemoprofilakse monoterapije izoniazidom značajno je smanjena, stoga je potrebno koristiti rezervne lijekove 3 mjeseca ili dulje.

To opravdava potrebu revizije kemoprofilaksijskih režima razvijenih početkom 20. stoljeća i korištenja diferenciranog pristupa preventivnom liječenju, uzimajući u obzir čimbenike rizika bolesti (medicinsko-biološke, epidemiološke, socijalne, kliničko-genealoške), koji određuju vjerojatnost infekcije i tuberkuloze, prirodu osjetljivosti na tuberkulin i stanje imunološke reaktivnosti organizma zaražene djece.

Organizacija preventivnog tretmana za djecu i adolescente iz rizičnih skupina

Preventivno liječenje djece i adolescenata prvi put zaraženih Mycobacterium tuberculosis („virage“, rano razdoblje latentne tuberkulozne infekcije), kao i djece iz skupina visokog rizika, propisuje ftiziopedijatar.

Čimbenici rizika koji doprinose razvoju tuberkuloze u djece i adolescenata: epidemiološki, medicinsko-biološki, dobni, spolno uvjetovani i socijalni.

Epidemiološki (specifični) čimbenici:

• kontakt s osobama oboljelim od tuberkuloze (obiteljski ili povremeni kontakt);
• kontakt sa životinjama oboljelim od tuberkuloze. Medicinski i biološki (specifični) čimbenici:
• neučinkovito BCG cijepljenje (učinkovitost BCG cijepljenja procjenjuje se veličinom traga nakon cijepljenja: ako je veličina ožiljka od cijepljenja manja od 4 mm ili ako ga nema, imunološka zaštita smatra se nedovoljnom);
• hiperergična osjetljivost na tuberkulin (prema Mantoux testu s 2 TE).

Medicinski i biološki (nespecifični) čimbenici:

• istodobne kronične bolesti (infekcije mokraćnog sustava, kronični bronhitis, bronhijalna astma, alergijski dermatitis, kronični hepatitis, dijabetes melitus, anemija, psihoneurološka patologija);
• česte akutne respiratorne virusne infekcije u anamnezi (skupina „često bolesne djece“).

Dob i spol (nespecifični) faktori:

• dob do 3 godine;
• predpubertet i adolescencija (13 do 17 godina);
• ženski spol (tijekom adolescencije djevojčice češće obolijevaju).

Društveni (nespecifični) čimbenici:

• alkoholizam, ovisnost o drogama kod roditelja;
• boravak roditelja u mjestima zatvaranja, nezaposlenost;
• život u sirotištima, dječjim domovima, socijalnim centrima, lišenje roditeljskih prava, beskućništvo;
• velika obitelj, obitelj s jednim roditeljem;
• život u migrantskom okruženju.

Indikacije za upućivanje ftizijatru

• rano razdoblje primarne tuberkulozne infekcije („preokret“), bez obzira na razinu Mantoux reakcije s 2 TE i prisutnost faktora rizika;
• hiperergične Mantoux reakcije s 2 TE, bez obzira na prisutnost faktora rizika;
• povećanje veličine papule Mantoux reakcije s 2 TE za 6 mm ili više, bez obzira na razinu Mantoux reakcije s 2 TE i prisutnost faktora rizika;
• postupno povećanje osjetljivosti na tuberkulin tijekom nekoliko godina s prosječnim intenzitetom i težinom Mantoux reakcije s 2 TE, bez obzira na prisutnost faktora rizika;
• trajna osjetljivost na tuberkulin umjerenog intenziteta i težine Mantoux reakcije s 2 TE, u prisutnosti dva ili više faktora rizika;
• teška reakcija na tuberkulin (papula 15 mm ili više) kod djece i adolescenata iz socijalno rizičnih skupina.

Informacije potrebne za upućivanje djece i adolescenata ftizijatru

• datumi BCG cijepljenja i revakcinacije;
• podaci o godišnjim Mantoux reakcijama s 2 TE od trenutka rođenja;
• podaci o prisutnosti i trajanju kontakta s oboljelima od tuberkuloze;
• rezultati fluorografskog pregleda bliskih srodnika djeteta;
• podaci o prethodnim akutnim, kroničnim, alergijskim bolestima:
• podaci prethodnih pregleda ftizijatra;
• rezultati kliničkog i laboratorijskog pregleda (opća krvna slika, opća analiza urina);
• stručno mišljenje (ako postoje popratne bolesti);
• socijalna povijest djeteta ili adolescenta (životni uvjeti, financijska sigurnost, migracijska povijest).

Ftizijatar propisuje preventivno liječenje diferencirano. U prisutnosti specifičnih čimbenika rizika (nedostatak BCG cijepljenja, kontakt s oboljelim od tuberkuloze), liječenje se provodi u bolnici ili sanatoriju; u ostalim slučajevima, volumen i mjesto preventivnog liječenja određuju se individualno.

Nakon dodatnog pregleda ftizijatra i isključenja lokalnog procesa, djetetu se propisuje kemoprofilaksa ili preventivni tretman.

Specifična prevencija tuberkuloze kemoterapijskim lijekovima provodi se za dvije kategorije djece i adolescenata.

Primarna prevencija tuberkuloze - kod neinficirane djece i adolescenata koji imaju kontakt s oboljelima od tuberkuloze (IV GDU s ftizijatrom).

Sekundarna prevencija tuberkuloze - kod zaražene djece i adolescenata, provodi se nakon pozitivnih rezultata probirne tuberkulinske dijagnostike (VI GDU od strane ftizijatra).

Skupine u kojima treba propisati kemoprofilaksu

• Zaražena djeca i adolescenti:
  • - u ranom razdoblju primarne tuberkulozne infekcije („promet tuberkulinskih testova“) bez lokalnih promjena;
  • u ranom razdoblju primarne tuberkulozne infekcije („testovi okretanja tuberkulina“) s hiperergičnom reakcijom na tuberkulin;
  • s povećanom osjetljivošću na tuberkulin:
  • s hiperergijskom osjetljivošću na tuberkulin;
  • s perzistentnom osjetljivošću na tuberkulin u kombinaciji s faktorima rizika.
• Djeca i adolescenti u kontaktu s oboljelima od tuberkuloze.

Preventivno liječenje djece iz skupina rizika za tuberkulozu treba biti individualno, uzimajući u obzir epidemiološke i socijalne čimbenike rizika. Kemoprofilaksa s jednim antituberkuloznim lijekom (izoniazid, ftivazid ili metazid) u ambulantnim uvjetima može se primjenjivati samo kod djece iz skupina IV, VIA, VIB u odsutnosti dodatnih (specifičnih ili nespecifičnih) čimbenika rizika. Kontakt s oboljelima od tuberkuloze i prisutnost drugih čimbenika rizika prijeteći su pokazatelji koji doprinose razvoju tuberkuloze. Preventivna terapija za takvu djecu provodi se s dva antituberkulozna lijeka u specijaliziranim dječjim ustanovama. Ako pacijenti imaju alergijske bolesti, preventivno liječenje provodi se uz desenzibilizirajuću terapiju.

Kemoprofilaksa se djeci primjenjuje 3 mjeseca, preventivno liječenje provodi se individualno, ovisno o faktorima rizika, tijekom 3-6 mjeseci. Učinkovitost kemoprofilakse (preventivnog liječenja) određuje se pomoću kliničkih i laboratorijskih parametara te rezultata tuberkulinskih testova. Smanjenje osjetljivosti na tuberkulin, zadovoljavajući klinički i laboratorijski parametri te odsutnost bolesti ukazuju na učinkovitost preventivnih mjera. Povećanje osjetljivosti na tuberkulin ili negativna dinamika kliničkih i laboratorijskih parametara zahtijevaju dodatni pregled djeteta.

Metodologija provođenja kemoprofilakse

Liječenje se provodi nakon sveobuhvatnog pregleda ftizijatra. Preventivno liječenje novozaraženih osoba s tuberkulozom (PIIPA) koje nemaju čimbenike rizika, s nepromijenjenim kliničkim, laboratorijskim i imunološkim parametrima, provodi se jednim lijekom iz skupine hidrazida nikotinske kiseline i analoga (izoniazid ili metazid u dozi od 10 mg/kg, ftivazid u dozi od 20 mg/kg, jednom dnevno, ujutro, u kombinaciji s piridoksinom) tijekom 6 mjeseci. Liječenje se provodi ambulantno ili u sanatoriju.

Za preventivno liječenje koriste se dva antibakterijska lijeka. Izoniazid u dozi od 10 mg/kg, jednom dnevno, ujutro u kombinaciji s piridoksinom i etambutolom 20 mg/kg ili pirazinamidom 25 mg/kg, jednom dnevno, propisuje se djeci u prisutnosti faktora rizika, s promijenjenim kliničkim, laboratorijskim i imunološkim pokazateljima reaktivnosti tijela. Osjetljivost na tuberkulin u Mantouxovoj reakciji s 2 TE PPD-L je izražena, hiperergična, prag osjetljivosti je na 6. razrjeđenju i više, pozitivne reakcije su na 3 razrjeđenja i više graduirane Pirquetove reakcije. Liječenje se provodi 6 mjeseci - ovisno o dinamici osjetljivosti na tuberkulin u intermitentnom načinu rada, u bolnici ili u sanatoriju.

Povećana osjetljivost na tuberkulin (GDU VIB) kod pacijenata prethodno zaraženih tuberkulozom nakon pregleda (GDU 0) i sanacije žarišta nespecifične infekcije u odsutnosti faktora rizika za bolest zahtijeva propisivanje profilaktičkog liječenja jednim antituberkuloznim lijekom tijekom 6 mjeseci u intermitentnom režimu ambulantno ili u sanatoriju. U prisutnosti faktora rizika, promjena kliničkih, laboratorijskih i imunoloških pokazatelja reaktivnosti tijela, preventivno liječenje provodi se s dva antibakterijska lijeka (moguća je intermitentna primjena). Osjetljivost na tuberkulin u Mantouxovoj reakciji s 2 TE PPD-L je izražena, hiperergična, prag osjetljivosti je na 6. razrjeđenju i više, pozitivne reakcije su na 3. razrjeđenju i više od graduirane Pirquetove reakcije. Liječenje se provodi 6 mjeseci - ovisno o dinamici osjetljivosti na tuberkulin, ambulantno ili u sanatoriju.

Hiperergična osjetljivost na tuberkulin (HTS VIB) u odsutnosti faktora rizika i promjena kliničkih, laboratorijskih i imunoloških parametara zahtijeva profilaktičko liječenje jednim antituberkuloznim lijekom tijekom 3 mjeseca ambulantno ili u sanatoriju, u kombinaciji s antihistaminicima. Ako se osjetljivost na tuberkulin smanji na normalu (osim primarne infekcije), liječenje se može prekinuti. Ako hiperergična osjetljivost na tuberkulin potraje, liječenje se nastavlja 6 mjeseci s dva antituberkulozna lijeka; potrebna je rendgenska tomografija prsnih organa. Ultrazvuk trbušnih organa, analiza urina na BK.

U prisutnosti faktora rizika, promjena kliničkih, laboratorijskih i imunoloških pokazatelja reaktivnosti tijela i hiperergijske osjetljivosti s pragom osjetljivosti na tuberkulin od 6. razrjeđenja ili više, s pozitivnim reakcijama na 3 ili više razrjeđenja stupnjevane Pirquetove reakcije, preventivno liječenje provodi se 6 mjeseci - ovisno o dinamici osjetljivosti na tuberkulin, u bolnici ili sanatoriju.

Djeca i adolescenti u žarištima tuberkuloze (GDU IV), nezaraženi tuberkulozom i zaraženi godinu dana ili dulje bez dodatnih medicinskih i socijalnih čimbenika rizika, primaju tromjesečni kuru liječenja jednim antituberkuloznim lijekom. Nakon završetka kure liječenja, ako negativna reakcija na tuberkulin (2 TE PPD-L) potraje, osobe koje nisu zaražene tuberkulozom stavljaju se pod nadzor ftizijatra u dispanzeru.

Ako se otkrije "preokret" u tuberkulinskim testovima ili hiperergična osjetljivost na tuberkulin, liječenje treba nastaviti do 6 mjeseci s dva antituberkulozna lijeka (uzimajući u obzir otpornost Mycobacterium tuberculosis na lijekove) uz rendgenski tomografski pregled prsnog koša, ultrazvuk trbušnih organa i analizu urina na Mycobacterium tuberculosis. Djeca zaražena tuberkulozom s niskom osjetljivošću na tuberkulin nakon tromjesečnog liječenja stavljaju se pod nadzor ftizijatra. Ako se osjetljivost na tuberkulin poveća tijekom promatranja, propisuje se ponovljeni ciklus liječenja s dva antituberkulozna lijeka tijekom 3 mjeseca.

Djeca i adolescenti s hiperergičnom reakcijom na tuberkulin ili s "zaokretom" u tuberkulinskim testovima ili s povećanjem osjetljivosti na tuberkulin većim od 6 mm koji su u kontaktu s pacijentom s tuberkulozom koji izlučuje mikobakterije, primaju kontroliranu preventivnu terapiju s dva antituberkulozna lijeka uzimajući u obzir osjetljivost mikobakterija na lijekove. U prisutnosti dodatnih medicinskih i socijalnih čimbenika rizika, liječenje se provodi u uvjetima sanatorija ili u bolnici.

Kemoprofilaksa tuberkuloze u HIV-om zaražene djece i adolescenata

Kemoprofilaksa kod HIV-om zaraženih osoba može smanjiti rizik od tuberkuloze i produžiti život pacijenata. Indikacije za kemoprofilaksu povezane su s prevalencijom tuberkulozne infekcije među HIV-om zaraženim pacijentima. Važan kriterij za odlučivanje o kemoprofilaksi i njezinom trajanju je broj osoba zaraženih tuberkulozom od HIV-om zaraženog pacijenta s tuberkulozom. Ovaj pokazatelj ovisi o vremenu preživljavanja pacijenta sa i bez terapije. Vrijeme preživljavanja HIV-pozitivnih pacijenata s tuberkulozom koji izlučuju mikobakterije je kratko, stopa preživljavanja pacijenata s AIDS-om ne doseže godinu dana.

Jedan od kriterija za odabir pacijenata za profilaktičko liječenje je veličina papule koja se pojavljuje kao odgovor na intradermalnu primjenu tuberkulina u standardnom razrjeđenju (2 TE), međutim, nije pronađena izravna korelacija između ovog pokazatelja i broja CD4 ⁺ limfocita u krvi HIV-om zaraženih pacijenata. Učinkovitost kemoprofilakse je ista kod osoba s potisnutim i očuvanim imunitetom. Neizravne koristi kemoprofilakse ovise o prirodi kontakta HIV-om zaražene osobe s tuberkuloznim pacijentom i vremenu preživljavanja takvih osoba sa i bez terapije. Pripadnost skupini visokog rizika za pacijenta (HIV-om zaraženi ovisnici o drogama s pozitivnim reakcijama na 2 TE PPD-L ili bez reakcije na tuberkulin) izravna je indikacija za kemoprofilaksu. Uz pravilnu provedbu specifične kemoterapije, stopa incidencije smanjuje se s 5,7 na 1,4 na 100 slučajeva godišnje.

Vremenski raspored kemoprofilakse i redoslijed uzimanja lijekova nisu definirani. Najopravdanijima se smatraju 6-mjesečni tečajevi izoniazida za HIV-inficirane pacijente s brojem CD4 ⁺ limfocita u krvi od 200 po mm3 ^ili manje. Terapija omogućuje povećanje životnog vijeka pacijenata u prosjeku za 6-8 mjeseci, a u 19-26% omogućuje sprječavanje razvoja kliničkih oblika tuberkuloze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]