Kronični hepatitis C: uzroci

Uzročnik kroničnog hepatitisa C - virus hepatitisa C (HCV) je mali virus, veličine 30-38 nm, ima ljusku i unutarnji dio - jezgru. Ljuska sadrži glikoproteine E1 i E2, NS1. Unutarnji dio sadrži virusni genom - dugu jednolančanu linearnu RNA i protein C-antigen (protein C-jezgre).

Genom virusa ima regije koje kodiraju sintezu strukturnih i nestrukturnih proteina. Strukturni proteini uključuju C-protein jezgre i membranske glikoproteine E1 i E2. Nestrukturni proteini uključuju enzime koji igraju ulogu u replikaciji virusa, RNA-ovisnu RNA polimerazu, NS2, NS4 proteine, NS3 helikazu (metaloproteinazu). Ključnu ulogu u replikaciji C virusa ima NS3 proteinaza - enzim koji katalizira završnu fazu sinteze virusnog poliproteina. Za svaki od strukturnih i nestrukturnih proteina proizvode se antitijela koja cirkuliraju u krvi. Ova antitijela nemaju svojstva neutraliziranja virusa.

Postoji 6 genotipova virusa hepatitisa C, čija se klasifikacija temelji na analizi 5'-terminalne regije nestrukturne regije NS5 (genotipovi la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

U sjevernoj Africi uobičajena su 4 genotipa, u sjevernoj i jugoistočnoj Aziji i na Dalekom istoku - 1, 2, 6, a u SAD-u - 1.

Diljem svijeta postoji preko 500.000.000 nositelja virusa hepatitisa C. Genotip 1b povezan je s težim tijekom bolesti, višim razinama HCV RNA u serumu, lošijim odgovorom na antivirusnu terapiju i većom vjerojatnošću ozbiljnog relapsa hepatitisa C nakon transplantacije jetre. Genotip 4 povezan je sa slabim odgovorom na terapiju interferonom.

Kronična HCV infekcija obično počinje u blagom obliku, ali kod 50% pacijenata bolest napreduje tijekom 10 godina, kod 10-20% razvija se ciroza jetre, rjeđe rak jetre.

Virus hepatitisa C je RNA virus. Serumski markeri virusa hepatitisa C su RNA virusa i antitijela na HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kako se prenosi hepatitis C?

Kronični hepatitis C prenosi se na nekoliko načina:

• parenteralno, posebno transfuzijsko (transfuzija krvi, njezinih komponenti - krioprecipitat, fibrinogen, faktori VIII i IX; parenteralna primjena različitih lijekova; hemodijaliza); HCV je glavni uzrok posttransfuzijskog hepatitisa (85-95% svih slučajeva);
• spolni trakt;
• od majke do fetusa (putem posteljice).

Histološke manifestacije kroničnog hepatitisa C variraju od kroničnog hepatitisa C do kronične atrofične angine (CAH) sa ili bez ciroze. Širenje hepatitisa C uvelike ovisi o čimbenicima okoliša.

Postoje dva glavna mehanizma oštećenja jetre virusom hepatitisa C:

• izravni citopatski (citotoksični) učinak virusa na hepatocite;
• imunološki posredovano oštećenje jetre, što potvrđuju podaci da virusni hepatitis C može biti povezan s autoimunim bolestima (Sjogrenov sindrom, krioglobulinemija itd.), kao i otkrivanje infiltracije limfoidnih stanica koje se sastoje od B- i T-limfocita u biopsijama jetre pacijenata s virusnim hepatitisom C.

Markeri virusa hepatitisa C otkriveni su među medicinskim osobljem hematoloških odjela u 12,8%, kod pacijenata s krvnim bolestima - u 22,6%, kod pacijenata s kroničnim hepatitisom - u 31,8%, kod pacijenata s cirozom jetre - u 35,1% slučajeva, među stanovništvom Rusije - u 1,5-5% stanovnika.

Imunitet kod hepatitisa C nije optimalan (naziva se suboptimalan), što ne pruža pouzdanu kontrolu nad infektivnim procesom. Stoga se akutni virusni hepatitis C tako često transformira u kronični, a to objašnjava i čestu reinfekciju virusom C. Virus hepatitisa C "izmiče" imunološkom nadzoru. To se objašnjava jedinstvenom sposobnošću virusa hepatitisa C da stalno mijenja antigensku strukturu, da se obnavlja više puta unutar čak jedne minute. Takva stalna varijabilnost virusa hepatitisa C dovodi do činjenice da se unutar 24 sata pojavi 10 ^10-11 antigenskih varijanti HCV-a, koje su bliske, ali ipak imunološki različite. U takvoj situaciji imunološki sustav nema vremena kontinuirano prepoznavati sve više i više novih antigena i kontinuirano proizvoditi antitijela koja ih neutraliziraju. U strukturi HCV-a, maksimalna varijabilnost primjećuje se u membranskim antigenima, protein C jezgre se malo mijenja.

Tijek HCV infekcije proteže se tijekom mnogo godina (poput spore virusne infekcije). Klinički izraženi kronični hepatitis razvija se u prosjeku nakon 14 godina, ciroza jetre - nakon 18, a hepatokarcinom - nakon 23-18 godina.

Karakteristična značajka akutnog virusnog hepatitisa C je torpidni, latentni ili tijek s niskim simptomima, koji obično dugo ostaje neprepoznat, a istovremeno postupno napreduje i potom brzo dovodi do razvoja ciroze jetre s hepatocelularnim karcinomom (virus hepatitisa C je „tihi ubojica“).

Markeri replikacijske faze virusa hepatitisa C su detekcija anti-HCVcoreIgM i IgG u krvi s koeficijentom anti-HCVlgG/IgM unutar 3-4 U u odsutnosti aHTH-HCVNS4 i detekcija HCV-RNA u krvi.

Virus hepatitisa C može se replicirati i ekstrahepatično, uključujući u monocitima.

Mehanizmi oštećenja jetre kod kroničnog hepatitisa C

Smatra se da virus ima izravan citopatogeni učinak. Taj se učinak razlikuje od oštećenja uzrokovanih HBV-om, za koje se smatra da su posredovana imunološkim sustavom. Sve je više dokaza da imunološki mehanizmi također igraju ulogu u kroničnom tijeku HCV infekcije.

Citotoksični flavivirusi obično uzrokuju izravno oštećenje hepatocita bez značajne upale. Kod kronične HCV infekcije, histologija jetre otkriva minimalna oštećenja unatoč progresiji. Limfocitni odgovor je slab, s eozinofilijom citoplazme hepatocita. Za razliku od kroničnog hepatitisa B, liječenje kronične HCV infekcije IFN-om prati brzo smanjenje aktivnosti ALT-a i koncentracije HCV-RNA.

Postoji korelacija između težine bolesti i razine viremije. Vrlo visoke razine viremije i teško oštećenje jetre opažene su kod pacijenata s kroničnom HCV infekcijom nakon transplantacije jetre.

Imunološki odgovor na HCV je slab, što dokazuje povećana aktivnost ALT-a, što je popraćeno porastom titra HCV-RNA. Kod inokulacije značajnog broja virusnih čestica (transfuzija krvi), bolest jetre je teža nego kod manje masivnog ulaska virusa u tijelo (intravenska primjena droga).

NosiociHCV- a imaju perzistentnu HCV viremiju bez klinički evidentne bolesti jetre. Ne postoji korelacija između razine HCV RNA u tkivu jetre i histološke aktivnosti.

Imunosupresivna terapija smanjuje aktivnost serumskih transaminaza, iako se viremija povećava.

Rezultati imunoelektronske mikroskopije upućuju na to da intralobularne citotoksične T-stanice podržavaju oštećenje jetre. Citotoksični limfociti prepoznaju epitope jezgre i proteinske ovojnice HCV-a. In vitro studije autologne hepatocitotoksičnosti uvjerljivo su pokazale da je toksičnost HLA 1-restriktivnih CD8 ⁺ T-stanica važan patogenetski mehanizam u kroničnoj HCV infekciji.

Serološki testovi na autoantitijela (antinuklearna, glatkomišićna i reumatoidni faktor) su pozitivni. Međutim, ta autoantitijela ne utječu na težinu bolesti i nemaju patogenetski značaj.

Dokazi o citotoksičnosti jetre dobiveni su kod kronične HCV infekcije. Imunološki odgovor na HCV također je jasno dokumentiran, ali njegova uloga kao zaštitnog faktora i faktora koji uzrokuje kroničnu infekciju ostaje nejasna.