Leukopenija

Leukopenija ili neutropenija je sindrom u kojem je apsolutni broj neutrofila u krvi u cirkulaciji ispod 1,5x10 ⁹ /l. Ekstremna manifestacija leukopenije je agranulocitoza - stanje u kojem je broj granulocita u krvi ispod 0,5x10 ⁹ /l.

Sinonimi: neutropenija, leukopenija, granulocitopenija, agranulocitoza.

ICD-10 kod

D70 leukopenija, agranulocitoza.

Epidemiologija leukopenije

Prevalencija leukopenije i agranulocitoze uzrokovane kemoterapijom određena je epidemiologijom onkoloških i hematoloških bolesti. Teška kronična leukopenija javlja se s učestalošću od 1 na 100 000 stanovnika, kongenitalna i idiopatska leukopenija - 1 na 200 000, ciklička leukopenija - 1 na milijun stanovnika. Leukopenija je česta manifestacija aplastične anemije. U Europi se godišnje otkriju 2 nova slučaja ove bolesti na milijun stanovnika, a u zemljama istočne Azije i Afrike - 2-3 puta više.

Incidencija agranulocitoze izazvane lijekovima koji nisu kemoterapijski u Velikoj Britaniji iznosi 7 slučajeva na milijun stanovnika godišnje, u Europi - 3,4-5,3 slučaja, u SAD-u - od 2,4 do 15,4 na milijun ljudi. Rizik od razvoja agranulocitoze izazvane lijekovima povećava se s dobi: samo u 10% slučajeva javlja se kod djece i mladih, a u više od polovice slučajeva - kod osoba starijih od 60 godina. Kod žena se ova komplikacija razvija 2 puta češće nego kod muškaraca. Neutropenija izazvana vankomicinom opaža se kod 2% pacijenata koji primaju lijek, kod pacijenata koji uzimaju antitireoidne lijekove - u 0,23% slučajeva, tijekom liječenja klozapinom - u 1% slučajeva.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Uzroci leukopenije

• Kod kongenitalnih oblika leukopenije, uzrok bolesti je jedan ili drugi genetski defekt, koji se prenosi autosomno recesivno ili autosomno dominantno; zabilježeni su i sporadični slučajevi bolesti.
• Kod onkoloških bolesti, uključujući onkohematološke, uzrok razvoja leukopenije najčešće je kemoterapija i radioterapija (mijelotoksična agranulocitoza).
• Aplastična anemija, mijelofibroza - stečena aplazija hematopoeze.
• Supresija normalne hematopoeze tumorskim stanicama - tumorske bolesti krvnog sustava, tumorske metastaze u koštanu srž IDR.
• Metabolički poremećaji, posebno nedostatak vitamina B12, nedostatak folata, nedostatak bakra, kwashiorkor, poremećaj skladištenja glikogena tipa 2b dovode do leukopenije.
• Infekcije - teška sepsa, virusna infekcija (Epstein-Barr virus, citomegalovirus, HIV, hepatitis, parvovirus B19, virus rubeole), gljivične i protozojske (lišmanijaza, histoplazmoza, malarija) infekcije, tuberkuloza, bruceloza - uzrokuju neutropeniju.
• Nekemoterapijski lijekovi koji se koriste u kliničkoj praksi, uključujući intenzivnu terapiju, uzrokuju tešku neutropeniju - agranulocitozu.

Nekemoterapijski lijekovi koji uzrokuju agranulocitozu

Klasa lijekova	Pripreme
Teški metali	Pripravci koji sadrže arsen, zlato, živu, diuretike
Analgetici NSAID-i	Acetilsalicilna kiselina paracetamol, diklofenak, indometacin ibuprofen fen, fenilbutazon, piroksikam, tenoksikam, fenazon
Antipsihotici, sedativi, antidepresivi	Klordiazepoksid, klozapin, diazepam, haloperidol, imipramin, meprobamat, fenotiazin, risperidon, tiaprid, barbiturati
Antikonvulzivi
Antitireoidni lijekovi	Tiamazol kalijev perklorat, derivati tiouracila
Antihistaminici	Bromfeniramin, mianserin
Razni LS-ovi	Acetazolamid, alopurinol, kolhicin, famotidin, cimetidin, ranitidin, metoklopramid, levodopa, oralni hipoglikemici (glibenklamid), sva retinoična kiselina, tamoksifen, aminoglutetimid, flutamid, sulfasalazin, penicilamin, glukokortikoidi
Razne kemikalije i lijekovi	Boja za kosu, insekticidi, iperit, DCT, ljekovito bilje
Lijekovi koji se koriste u kardiologiji	Kaptopril, flurbiprofen, furosemid, hidralazin, metildopa, nifedipin, fenindion, prokainamid, propafenon, propranolol, spironolakton, tiazidni diuretici, lizinopril, tiklopidin, kinidin, etambutol, tinidazol, gentamicin, izoniazid, linkomicin, metronidazol, nitrofurani, penicilin, rifampicin, streptomicin, tioacetazon, vankomicin, flucitozin, dapson, klorokin, hidroksiklorokin, levamisol, mebendazol, pirimetamin, kinin, aciklovir, zidovudin, terbinafin, sulfonamidi (salazosulfapiridin, itd.)

Rizik od razvoja agranulocitoze posebno je visok pri uzimanju sulfasalazina, antitireoidnih lijekova, tiklopidina, soli zlata, penicilamina, dipiridona, natrijevog metamizola, sulfametoksazola + trimetoprima (biseptola). Kod nekih lijekova rizik od agranulocitoze povezan je s prisutnošću antigena histokompatibilnosti. Agranulocitoza uzrokovana levamisolom javlja se kod osoba s HLA-B27. Kod Židova koji uzimaju klozapin, agranulocitoza izazvana lijekovima povezana je s haplotipovima HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302, kod Europljana koji uzimaju klozapin, agranulocitoza se javlja s HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 DRB1*0502. Važna je i bolest protiv koje se agranulocitoza razvija. Rizik od razvoja agranulocitoze je visok u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji primaju kaptopril, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom koji primaju probenecid.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kako se razvija leukopenija?

Leukopenija se može pojaviti zbog poremećaja u proizvodnji, cirkulaciji ili preraspodjeli neutrofila. Neutrofili su u tijelu raspoređeni u tri prostora - koštanoj srži, perifernoj krvi i tkivima. Neutrofili se proizvode u koštanoj srži, a nakon toga ulaze u krv. U krvi postoje dva skupa neutrofila - slobodno cirkulirajući i marginalni, prianjajući uz vaskularnu stijenku. Potonji čine otprilike polovicu neutrofila u krvi. Neutrofili napuštaju krvotok unutar 6-8 sati i prodiru u tkiva.

Tijekom kemoterapije i radioterapije umiru mlade, aktivno proliferirajuće stanice, tj. bazen koštane srži, te se razvija mijelotoksična agranulocitoza. Hematopoeza koštane srži također je poremećena kod tumorskih lezija koštane srži, kod kojih je hematopoeza koštane srži istiskivana i potisnuta tumorskim stanicama. Kod aplastične anemije opaža se smanjenje broja mijeloidnih progenitorskih stanica, a preostale stanice su funkcionalno defektne, nemaju adekvatan proliferativni kapacitet i podložne su apoptozi.

U sepsi, intravaskularna stimulacija neutrofila aktiviranim komplementom 5 (C5a) i endotoksinom uzrokuje povećanu migraciju neutrofila u vaskularni endotel i smanjenje broja neutrofila u cirkulaciji. U sepsi se smanjuje i ekspresija G-CSF receptora, a mijeloidna diferencijacija je oštećena.

Kod nekih kongenitalnih oblika leukopenije, aplastične anemije, akutne leukemije i mijelodisplastičnog sindroma dolazi do poremećaja pluripotentnih mijeloidnih matičnih stanica, što dovodi do smanjenja proizvodnje neutrofila.

Leukopenija kod parazitskih infekcija sa splenomegalijom (malarija, kala-azar) nastaje kao posljedica povećane sekvestracije neutrofila u slezeni. Kod HIV infekcije inficiraju se hematopoetske progenitorske stanice i stromalne stanice u koštanoj srži, što dovodi do smanjenja proizvodnje neutrofila, razvoja autoantitijela i povećane apoptoze zrelih leukocita.

Kod kongenitalne leukopenije postoji mutacija u genu G-CSF receptora, kao i defekt u drugim molekulama odgovornim za prijenos signala kada G-CSF djeluje. Kao rezultat toga, G-CSF u fiziološkim dozama ne stimulira granulocitopoezu. Ciklička neutropenija uzrokovana je mutacijom u genu koji kodira neutrofilnu elastazu, uslijed čega je poremećena interakcija između neutrofilne elastaze, serpina i drugih tvari koje utječu na hematopoezu.

Razvoj agranulocitoze izazvane lijekovima, koja nije povezana s kemoterapijom, može biti uzrokovan toksičnim, imunološkim i alergijskim mehanizmima.

Simptomi leukopenije

Leukopenija nema specifičnih manifestacija i može biti asimptomatska, njezine manifestacije uzrokovane su dodavanjem infektivnih komplikacija, čiji rizik od razvoja ovisi o dubini i trajanju leukopenije. S brojem neutrofila ispod 0,1x10 ⁹ /l tijekom prvog tjedna, infekcija se otkriva kod 25% pacijenata, a unutar 6 tjedana - kod 100% pacijenata. Stopa razvoja leukopenije je važna - pacijenti čiji se broj neutrofila brzo smanjio podložniji su infektivnim komplikacijama od pacijenata s dugotrajnom neutropenijom (na primjer, kronična neutropenija, aplastična anemija, ciklička neutropenija itd.).

Pojava vrućice kod leukopenije prvi je i često jedini znak infekcije. U 90% bolesnika s neutropenijom vrućica je manifestacija infekcije, u 10% nastaje zbog neinfektivnih procesa (reakcija na lijekove, tumorska vrućica itd.). Kod bolesnika koji primaju glukokortikoidne hormone infekcija se može dogoditi bez povišenja tjelesne temperature. Gotovo polovica bolesnika s leukopenijom ima vrućicu s neodređenim izvorom infekcije. 25% febrilnih bolesnika s neutropenijom ima mikrobiološki dokazanu infekciju, većina ih ima bakterijemiju. U još 25% bolesnika infekcija se dijagnosticira klinički, ali se ne može mikrobiološki potvrditi. Infekcija bolesnika s leukopenijom nastaje uglavnom zbog endogene flore koja je kolonizirala žarišta infekcije.

Izoliranu leukopeniju treba razlikovati od neutropenije kod citostatske bolesti uzrokovane kemoterapijom. Citostatsku bolest uzrokuje smrt stanica u dijeljenju koštane srži, gastrointestinalnog epitela, crijeva i kože. Česta manifestacija citostatske bolesti je oštećenje jetre. Uz infektivne komplikacije, otkrivaju se anemija, trombocitopenija, hemoragični sindrom, oralni sindrom (oticanje oralne sluznice, ulcerozni stomatitis) i crijevni sindrom (nekrotična enteropatija ili neutropenični enterokolitis). Nekrotična enteropatija je akutni upalni proces uzrokovan smrću stanica crijevnog epitela, koji se manifestira kao nadutost, česta rijetka stolica i bolovi u trbuhu. Enteropatija dovodi do translokacije mikrobne flore s naknadnim razvojem sepse i septičkog šoka. Razvoju septičkog šoka u stanju agranulocitoze prethodi nekrotična enteropatija kod 46% pacijenata.

Tijek infektivnog procesa kod pacijenata s leukopenijom ima svoje karakteristične značajke.

Prolaznost

Od prvih znakova infekcije do razvoja teške sepse prođe nekoliko sati. Kod septičkog šoka u stanju agranulocitoze, trećina pacijenata počinje imati vrućicu samo dan prije početka arterijske hipotenzije. Ishod septičkog šoka kod pacijenata s hemoblastozama u stanju agranulocitoze javlja se 2 puta brže nego kod iste kategorije pacijenata bez leukopenije.

Značajke upalnog procesa u uvjetima leukopenije

Kod infekcije mekog tkiva nema gnojenja, lokalne manifestacije upale (crvenilo, oteklina, bol) mogu biti beznačajne, dok je opća intoksikacija izražena. Nekrotična enteropatija često dovodi do perianalnog oštećenja i upale, što se otkriva kod 12% pacijenata s agranulocitozom. Pneumonija u stanju agranulocitoze javlja se bez neutrofilne infiltracije plućnog tkiva. U 18% slučajeva, u prva 3 dana bakterijske pneumonije, nema promjena na radiografiji, može se otkriti samo CT-om. Peritonitis, koji komplicira tijek nekrotične enteropatije, često se javlja izbrisano, bez izraženog sindroma boli, peritonealni simptomi mogu biti odsutni.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Značajke patogena

U stanju agranulocitoze, uz uobičajene bakterijske patogene, infektivne komplikacije mogu uzrokovati patogeni koji su rijetki kod pacijenata bez leukopenije. Kod produljene leukopenije može doći do spontane mioklostridijske nekroze, koja se manifestira bolovima u mišićima, edemom, fulminantnom sepsom i septičkim šokom. Dijagnoza se postavlja detekcijom slobodnog plina u intermuskularnom tkivu na rendgenskoj snimci ili ultrazvuku, identificiranjem patogena u krvi i zahvaćenim tkivima. Često se bilježe komplikacije herpesvirusa uzrokovane virusima herpes simplexa, citomegalovirusom i Epstein-Barr virusom. Učestalost mikotičnih infekcija uzrokovanih Candida spp i Aspergillus spp je visoka. Kod svakog desetog pacijenta s ARF-om koji se razvio u agranulocitozi, uzrok oštećenja pluća je Pneumocystis carinii. Kod više od polovice pacijenata s agranulocitozom, pneumoniju koja dovodi do ARF-a uzrokuje nekoliko patogena odjednom.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klasifikacija leukopenije

Po trajanju:

• Akutna leukopenija - trajanje ne prelazi 3 mjeseca.
• Kronična leukopenija - ako traje dulje od 3 mjeseca.

Postoje četiri glavne vrste kronične neutropenije:

1. kongenitalni,
2. idiopatski,
3. autoimuni,
4. ciklički.

Po vremenu nastanka:

• Leukopenija može biti kongenitalna (Kostmannov sindrom, ciklička neutropenija) ili stečena tijekom života.

Prema težini leukopenije:

• Dubina smanjenja razine neutrofila određuje rizik od razvoja infektivnih komplikacija.

Klasifikacija leukopenije prema težini

Apsolutni broj neutrofila	Stupanj leukopenije	Rizik od zaraznih komplikacija
1-1,5x109 / l	Lako	Minimum
0,5-1x109 / l	Umjereno	Umjereno
<0,5x109 / l	Teška (agranulocitoza)	Visok rizik

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Etiopatogenetska klasifikacija leukopenije

Poremećaj stvaranja neutrofila u koštanoj srži

• nasljedne bolesti (kongenitalna, ciklička leukopenija),
• tumorske bolesti,
• neki lijekovi, zračenje,
• nedostatak vitamina B12 ili folata,
• aplastična anemija.

Povećano uništavanje neutrofila

• autoimuna leukopenija,
• kemoterapija,
• sekvestracija neutrofila - u aparatu za umjetnu cirkulaciju, u aparatu "umjetnog bubrega" tijekom HD-a,
• leukopenija kod virusnih infekcija.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Dijagnoza leukopenije

Za dijagnosticiranje leukopenije potrebno je prebrojati apsolutni broj neutrofila u krvi; samo određivanje broja leukocita nije dovoljno. Kod brojnih bolesti apsolutni broj neutrofila može biti oštro smanjen, dok broj leukocita u krvi ostaje normalan ili čak povećan zbog, na primjer, limfocita, blastnih stanica itd. Da biste to učinili, izračunajte formulu leukocita, zatim zbrojite postotak svih granulocita i dobiveni zbroj podijelite sa 100, pomnoživši ga s brojem leukocita. Neutropenija se dijagnosticira kada je broj neutrofila ispod 1,5x10 ⁹ /l. Također je potrebno prebrojati eritrocite i trombocite. Povezanost leukopenije s anemijom, trombocitopenijom ukazuje na moguću tumorsku bolest krvnog sustava. Dijagnoza se potvrđuje otkrivanjem blastnih stanica u perifernoj krvi ili koštanoj srži.

Proučavanje punkcije koštane srži i trepanske biopsije omogućuje diferencijalnu dijagnozu i uspostavljanje mehanizma razvoja leukopenije (oštećena proizvodnja neutrofila u koštanoj srži, povećano uništavanje u krvi, otkrivanje atipičnih ili blastnih stanica itd.).

Ako dijagnoza nije jasna, potrebno je dodatno testirati krv na antinuklearna antitijela, reumatoidni faktor, antigranulocitna antitijela, provesti jetrene testove (transaminaze, bilirubin, markeri virusnog hepatitisa itd.) te ispitati razinu vitamina B12 i folata.

Poteškoće se mogu pojaviti u dijagnosticiranju agranulocitoze izazvane lijekovima koja nije povezana s primjenom kemoterapijskih lijekova. Gotovo 2/3 pacijenata uzima više od dva lijeka, pa je uvijek teško jasno utvrditi koji je od njih doveo do agranulocitoze.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kriteriji za agranulocitozu induciranu nekomoterapijskim lijekovima

• Broj neutrofila <0,5x109 ^/ L sa ili bez vrućice, kliničkih znakova infekcije i/ili septičkog šoka.
• Pojava agranulocitoze tijekom liječenja ili unutar 7 dana nakon prve doze lijeka i potpuna obnova granulocitopoeze (>1,5x10 ⁹ /l neutrofila u krvi) najkasnije mjesec dana nakon prestanka uzimanja lijeka.
• Kriteriji isključenja: anamneza kongenitalne ili imunološke leukopenije, nedavna zarazna bolest (osobito virusna infekcija), nedavna kemoterapija ili radioterapija, imunoterapija, bolesti krvi.
• Kod necitotoksične agranulocitoze izazvane lijekovima, broj trombocita, broj eritrocita i razina hemoglobina obično su normalni. Pregledom koštane srži mogu se isključiti drugi mogući uzroci agranulocitoze.
• Kod agranulocitoze izazvane lijekovima, koštana srž obično ima normalnu ili umjereno smanjenu ukupnu celularnost i nema mijeloidnih progenitorskih stanica.
• U nekim slučajevima opaža se nedostatak zrelih mijeloidnih stanica dok su nezreli oblici (do stadija mijelocita) očuvani - tzv. "mijeloidni blok", koji može biti posljedica selektivne interakcije lijeka/antitijela na zrelim stanicama ili predstavljati početnu fazu oporavka.
• Odsutnost mijeloidnih prekursora znači da mora proći najmanje 14 dana prije nego što se leukociti u perifernoj krvi obnove.
• Nasuprot tome, kod mijeloidnog bloka, oporavak broja bijelih krvnih stanica može se očekivati unutar 2-7 dana.

Pojava vrućice u bolesnika s agranulocitozom indikacija je za dijagnostičko traženje uzročnika infekcije. Mikrobiološka dijagnostika određuje izbor adekvatnih antibakterijskih terapijskih režima. Infekcija u bolesnika s agranulocitozom često je polietiološka, stoga otkrivanje samo jednog patogena ne bi trebalo zaustaviti dijagnostičko traženje. Uz tradicionalne mikrobiološke pretrage, pregled bolesnika s agranulocitozom uključuje:

• detekcija gljivičnih antigena (manana, galaktomanana) u krvi, BAL-u, cerebrospinalnoj tekućini,
• otkrivanje virusa herpes simpleksa, citomegalovirusa, Epstein-Barr virusa, kao i antitijela na njih u krvnom serumu u krvnim stanicama, tekućini za ispiranje i cerebrospinalnoj tekućini.

Dijagnoza sepse u ovoj kategoriji pacijenata često je probabilistička. Pouzdana dijagnoza sepse temelji se na sljedećim znakovima:

• kliničke manifestacije infekcije ili izolacija patogena,
• SSVR,
• identifikacija laboratorijskih markera sistemske upale.

Međutim, 44% pacijenata s agranulocitozom razvije vrućicu bez utvrđenog izvora infekcije, a samo 25% febrilnih pacijenata s neutropenijom ima mikrobiološki dokazanu infekciju. Jedan od kriterija SIRS-a, neutropenija, uvijek je prisutan kod ovih pacijenata. Razvoj vrućice kod pacijenta s agranulocitozom, čak i u odsutnosti izvora infekcije, treba smatrati mogućom manifestacijom sepse. Takav laboratorijski marker upalne reakcije kao što je prokalcitonin u krvi može se koristiti za dijagnosticiranje sepse kod pacijenata s agranulocitozom. Međutim, dodatak gljivičnih ili virusnih infekcija, koje se javljaju s kliničkom slikom teške sepse, može biti popraćen normalnom ili blago povišenom razinom prokalcitonina u krvi.

Najčešća infektivna komplikacija u bolesnika s agranulocitozom je pneumonija. Dijagnoza infektivnih plućnih lezija u bolesnika s agranulocitozom trebala bi uključivati i najvjerojatnije uzročnike.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Probir na leukopeniju

Brojanje leukocita u krvi, leukocitna formula, apsolutni broj granulocita u krvi.

Liječenje leukopenije

Pacijent se smješta na zaseban odjel (izolacijsku sobu). Prilikom komunikacije s pacijentom, osoblje mora pažljivo pridržavati aseptičkih i antiseptičkih mjera (nošenje maski za lice, pranje ruku antisepticima itd.).

U većini slučajeva leukopenije i agranulocitoze nema potrebe za specifičnim liječenjem. Glavne preventivne i terapijske mjere ograničene su na sprječavanje infekcije, liječenje već nastalih zaraznih komplikacija i osnovne bolesti koja je dovela do leukopenije. Transfuzije pune krvi ili mase eritrocita, suspenzija leukocita i primjena glukokortikoidnih hormona poduzete za liječenje leukopenije treba smatrati pogrešnima. Potonje se može koristiti samo kao dio liječenja osnovne bolesti koja je dovela do razvoja leukopenije, kao što su sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis, neki oblici akutne leukemije, autoimuna leukopenija itd. Treba imati na umu da primjena glukokortikoida u prisutnosti agranulocitoze dramatično povećava rizik od zaraznih komplikacija. Ovisno o osnovnoj bolesti (na primjer, aplastična anemija, Feltyjev sindrom, autoimuna agranulocitoza), za liječenje leukopenije mogu se koristiti splenektomija i imunosupresivna terapija (ciklosporin, ciklofosfamid, azatioprin, metotreksat itd.).

U slučaju nedostatka folata indicirani su vitamin B12, vitamin B12, folna kiselina u dozi do 1 mg/dan, leukovorin u dozi od 15 mg dnevno. U slučaju lijekovima izazvane nekemoterapijske agranulocitoze potrebno je prekinuti primjenu lijeka koji bi je mogao uzrokovati.

Značajke liječenja zaraznih komplikacija

Glavna metoda suzbijanja komplikacija uzrokovanih neutropenijom je provođenje mjera usmjerenih na sprječavanje i liječenje infekcije. Pacijente s agranulocitozom u slučaju infektivnih komplikacija potrebno je smjestiti u izolirane odjele. U većini slučajeva izvor infekcije, prvenstveno bakterijske i gljivične etiologije, je gastrointestinalni trakt, stoga se, kada se razvije agranulocitoza, crijeva dekontaminiraju. U tu svrhu koriste se antibakterijski lijekovi osjetljivi na gram-negativnu floru (ciprofloksacin), trimetoprim/sulfametoksazol. Potonji je također aktivan protiv pneumocistne infekcije.

U odsutnosti bakterijske infekcije, antibiotici se ne propisuju u profilaktičke svrhe. Kada se pojave znakovi infekcije, odmah se započinje empirijska antibakterijska terapija, koja se potom može modificirati uzimajući u obzir klinički utvrđeni izvor infekcije i/ili mikrobiološki potvrđene patogene. Odgođena primjena antibiotika u kontekstu agranulocitoze, posebno kod gram-negativnih infekcija, značajno povećava smrtnost od sepse i septičkog šoka.

Liječenje sepse i septičkog šoka provodi se prema prihvaćenim pravilima. Kod septičkog šoka, za provođenje invazivnog praćenja čak i u prisutnosti trombocitopenije nakon transfuzije koncentrata trombocita, kateterizira se radijalna ili femoralna arterija, a obavezna je i središnja vena. Za provođenje invazivnog praćenja kod ovih pacijenata, unatoč leukopeniji, može se koristiti kateterizacija plućne arterije pomoću Swan-Ganzovog katetera, transpulmonalna termodilucija pomoću posebnog arterijskog katetera.

U 16% pacijenata koji su umrli od septičkog šoka, masivna krvarenja u nadbubrežnim žlijezdama nalaze se u stanju agranulocitoze; u velikoj većini pacijenata koji su primali glukokortikoidne hormone u kemoterapijskim ciklusima, relativna adrenalna insuficijencija nalazi se u septičkom šoku. Stoga je uključivanje malih doza (250-300 mg dnevno) hidrokortizona u terapiju septičkog šoka patogenetski opravdano.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Značajke respiratorne terapije

Uspjeh respiratorne terapije kod ARF-a u bolesnika s leukopenijom prvenstveno je povezan s primjenom neinvazivne ventilacije. Omogućuje izbjegavanje trahealne intubacije kod trećine bolesnika čija je agranulocitoza komplicirana razvojem ARF-a.

Prilikom intubacije dušnika i premještanja pacijenta na mehaničku ventilaciju preporučuje se rana (u prva 3-4 dana) traheostomija, što je posebno važno ako pacijent ima istodobni hemoragični sindrom zbog trombocitopenije.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Značajke nutritivne potpore

Leukopenija nije kontraindikacija za enteralnu prehranu. Pacijentima s agranulocitozom propisuje se blaga dijeta bez konzervirane hrane i viška vlakana. Kao i kod pacijenata bez leukopenije, enteralna prehrana sprječava translokaciju mikroflore iz crijeva, razvoj disbakterioze, povećava zaštitna svojstva sluznice, smanjujući rizik od sekundarnih infektivnih komplikacija. Uz općeprihvaćene indikacije za prelazak pacijenata na potpunu parenteralnu prehranu, kod pacijenata s agranulocitozom propisuje se kod teškog mukozitisa, nekrotične enteropatije, klostridijskog enterokolitisa.

Važno je pitanje pristupa enteralnoj prehrani. U slučajevima teškog mukozitisa i ezofagitisa, koji se često javljaju kod pacijenata s agranulocitozom, enteralna prehrana može se primijeniti putem nazogastrične sonde, a u slučajevima istodobne gastropareze, koja se javlja nakon kemoterapije, posebno uz primjenu vinkristina, metotreksata, a kod sepse - putem nazointestinalne sonde. U slučajevima dugotrajnog mukozitisa i ezofagitisa, metoda izbora za enteralnu prehranu je gastrostomija. U nekim slučajevima, nakon kemoterapije (osobito s metotreksatom), mukozitis, salivacija i smanjeni refleks kašlja su toliko teški da se traheostomija izvodi kod pacijenata čak i bez znakova respiratornog zatajenja kako bi se odvojili dišni putovi i spriječila aspiracija. Primjena faktora koji stimuliraju kolonije.

Trajanje i dubina leukopenije mogu se smanjiti primjenom cerebrospinalne tekućine (CSF), posebno G-CSF-a. Učinkovitost i indikacije za primjenu CSF-a variraju ovisno o uzroku agranulocitoze i stanju pacijenta.

U onkologiji, indikacije za primjenu CSF-a za prevenciju leukopenije i u slučaju febrilne leukopenije ovise o stanju pacijenta, dobi, intenzitetu kemoterapije, nosologiji i stadiju osnovne bolesti.

Kod agranulocitoze izazvane lijekovima, primjena CSF-a može skratiti trajanje agranulocitoze izazvane lijekovima u prosjeku za 3-4 dana. G-CSF ili granulocitno-makrofagni CSF (GM-CSF, filgrastim, molgramostim) propisuje se u dozi od 5 mcg/kg dnevno dok se razina granulocita (leukocita) ne poveća iznad 1,5-2x109/l. Međutim, G-CSF se ne može preporučiti za rutinsku primjenu kod agranulocitoze izazvane lijekovima, budući da uz podatke koji potvrđuju učinkovitost ovog lijeka, postoje i rezultati njegove nezadovoljavajuće primjene kod agranulocitoze izazvane lijekovima. Primjena transfuzija koncentrata granulocita.

Težina infektivnih komplikacija tijekom agranulocitoze može se smanjiti transfuzijom granulocitnog koncentrata. Granulocitni koncentrat, za razliku od leukocitnog koncentrata i leukocitne suspenzije, dobiva se nakon posebne pripreme darivatelja. Darivateljima se daju glukokortikoidni hormoni (obično 8 mg deksametazona) i 5-10 μg/kg G-CSF potkožno 12 sati prije uzimanja granulocita, nakon čega se provodi granulocitna afereza na posebnim automatskim frakcionatorima krvi. Ovaj režim omogućuje prikupljanje do (70-80)x10 ⁹ stanica od jednog darivatelja. U Rusiji ne postoje zakonske norme koje dopuštaju primjenu hormonskih lijekova i CSF-a darivateljima. Podaci o učinkovitosti korištenja transfuzija granulocita za liječenje sepse kod pacijenata s agranulocitozom su kontradiktorni. Osim toga, ova metoda liječenja ima veliki broj nuspojava (rizik od prijenosa virusne infekcije, aloimunizacija, plućne komplikacije). Stoga se transfuzija granulocitnih koncentrata još ne može preporučiti za rutinsku upotrebu u liječenju sepse kod pacijenata s agranulocitozom.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Kako se sprječava leukopenija?

Prevencija leukopenije izazvane kemoterapijom se uglavnom ne provodi. U slučaju disfunkcije bubrega i/ili jetre, doze kemoterapijskih lijekova treba smanjiti, budući da je moguće nakupljanje lijekova, što može dovesti do produljene, ponekad ireverzibilne agranulocitoze. U određenim kategorijama onkoloških i onkohematoloških bolesnika, profilaktička primjena faktora stimuliranja kolonija granulocita (G-CSF) provodi se tijekom kemoterapije kako bi se spriječila leukopenija i/ili skratilo njezino trajanje.

Kako bi se spriječila agranulocitoza uzrokovana lijekovima koji nisu kemoterapijski, potrebno je uzeti u obzir podatke anamneze, indikacije razvoja leukopenije prilikom propisivanja lijekova.

Prognoza leukopenije

Mortalitet od komplikacija leukopenije koje nastaju tijekom liječenja onkoloških bolesti kreće se od 4 do 30%. Mortalitet od agranulocitoze izazvane lijekovima, bez kemoterapije, smanjio se posljednjih desetljeća s 10-22% u 1990-ima na 5-10% danas. Do ovog smanjenja došlo je zbog bolje skrbi za pacijente, adekvatne antibakterijske terapije za infektivne komplikacije i, u nekim slučajevima, upotrebe cerebrospinalne tekućine (CSF). Veći mortalitet opažen je kod agranulocitoze izazvane lijekovima u starijih osoba, kao i kod pacijenata koji su se razvili na pozadini zatajenja bubrega ili su bili komplicirani bakterijemijom i septičkim šokom.

Informacije za pacijenta

Prilikom provjere da li pacijent ima leukopeniju ili agranulocitozu, liječnik mora obavijestiti pacijenta da treba izbjegavati nedovoljno termički obrađeno meso, sirovu vodu, koristiti sokove, mliječne proizvode samo u tvorničkom pakiranju i pasterizirane proizvode. Zabranjeno je jesti neoprano sirovo voće i povrće. Prilikom posjeta javnim mjestima pacijent treba nositi masku za lice i izbjegavati kontakt s osobama koje pate od respiratornih bolesti. Ako se pojavi visoka tjelesna temperatura, odmah se obratite medicinskom osoblju i, u pravilu, hitnoj hospitalizaciji.