Liječenje HIV infekcije / AIDS-a

Cilj liječenja HIV infekcije je što više produžiti život pacijenta i održati njegovu kvalitetu. Očekivano trajanje života bez liječenja kod djece je manje od 6 mjeseci u 30% slučajeva; s terapijom, 75% djece preživi do 6 godina, a 50% - do 9 godina.

Potrebno je provoditi složenu, strogo individualiziranu terapiju pacijenata s HIV infekcijom, uz pažljiv odabir antiretrovirusnih lijekova, pravovremeno liječenje sekundarnih bolesti. Plan liječenja gradi se uzimajući u obzir stadij patološkog procesa i dob pacijenata.

Liječenje se provodi u tri smjera:

• utjecaj na virus uz pomoć antiretrovirusnih lijekova (etiotropnih);
• kemoprofilaksa oportunističkih infekcija;
• liječenje sekundarnih bolesti.

Osnova za propisivanje antiretrovirusnih lijekova je utjecaj na mehanizme replikacije HIV-a, koji su izravno povezani s razdobljima životne aktivnosti virusa.

Postoje četiri klase antiretrovirusnih lijekova koji inhibiraju replikaciju virusa u različitim fazama njegovog životnog ciklusa. Prve dvije klase uključuju nukleozidne i nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Ovi lijekovi remete rad virusnog enzima, reverzne transkriptaze, koja pretvara HIV RNA u DNA. Treća klasa uključuje inhibitore proteaze, koji djeluju u fazi sastavljanja novih virusnih čestica, sprječavajući stvaranje punopravnih viriona sposobnih zaraziti druge stanice domaćina. Konačno, četvrta klasa uključuje lijekove koji sprječavaju vezanje virusa za ciljne stanice - inhibitore fuzije, interferone, induktore interferona - cikloferon (meglumin akridonacetat).

Monoterapija se koristi samo kao kemoprofilaksa prijenosa virusa s majke na dijete u prvih 6 tjedana života. U tom slučaju, kemoprofilaksa djeteta rođenog od HIV-om zaražene žene počinje u prvih 8-12 sati života i provodi se azidotimidinom. Lijek u sirupu daje se oralno u dozi od 2 mg/kg svakih 6 sati. Ako ga je nemoguće uzimati oralno, azidotimidin se primjenjuje intravenski brzinom od 1,6 mg/kg svakih 6 sati. Kemoprofilaksa se također može provesti nevirapinom u sirupu tijekom prvih 72 sata života brzinom od 2 mg/kg (ako majka nije primala kemoprofilaksu tijekom trudnoće i/ili poroda - od prvog dana).

U svim ostalim slučajevima, u liječenju HIV-om zaražene djece treba koristiti kombinacije antiretrovirusnih lijekova različitih klasa. Prednost se daje kombiniranoj visoko aktivnoj (agresivnoj) terapiji s tri lijeka, uključujući različite kombinacije inhibitora reverzne transkriptaze i inhibitora proteaze.

Antiretrovirusna terapija započinje se kod akutne HIV infekcije u manifestnom obliku, kao i kod kliničkih manifestacija HIV infekcije (kategorije B, C prema CDC-u), bez obzira na dob i virusno opterećenje.

Uz razvoj kliničkih simptoma, visoke ili rastuće razine HIV RNA i brzi pad postotka CD4+ T-limfocita na razine koje su u skladu s umjerenom imunosupresijom (imunološka kategorija 2, CDC) mogu biti indikacije za terapiju. Međutim, razina HIV RNA koja bi se mogla smatrati apsolutnom indikacijom za liječenje kod male djece nije određena.

Kriterij za učinkovitost terapije je porast CD4+ T-limfocita za najmanje 30% početne razine nakon 4 mjeseca od početka terapije kod pacijenata koji prethodno nisu primali antiretrovirusne lijekove, te 10-struko smanjenje virusnog opterećenja nakon 1-2 mjeseca liječenja. Do 4 mjeseca virusno opterećenje trebalo bi se smanjiti za najmanje 1000 puta, a do 6 mjeseci - na nedetektabilnu razinu. Što se tiče kliničkih kriterija za učinkovitost liječenja, zbog spore dinamike HIV infekcije, progresija bolesti ili pojava sekundarne bolesti tijekom prvih 4-8 tjedana terapije nije uvijek znak njezine neadekvatnosti i ne može biti dovoljno objektivna.

Jednako važan zadatak u liječenju HIV-om zaraženih pacijenata je suzbijanje oportunističke flore koja komplicira tijek osnovne bolesti i ugrožava život pacijenta. U tu svrhu široko se koriste antibakterijski lijekovi, uključujući razne antibiotike, sulfonamide itd.

Specifična antiretrovirusna terapija koristi se za liječenje HIV infekcije. Cilj kombinirane (visoko aktivne) antiretrovirusne terapije (HAART) HIV infekcije je maksimalno suzbijanje virusne replikacije na nedetektabilnu razinu tijekom najduljeg mogućeg razdoblja, očuvanje ili obnova funkcija imunološkog sustava te sprječavanje napredovanja bolesti i razvoja komplikacija HIV infekcije (oportunističkih infekcija).

Ispravno odabran prvi režim liječenja daje najbolji učinak, a dijete ga može uzimati dugi niz godina. Ako su lijekovi nepravilno odabrani, potrebno je promijeniti terapiju. Sa svakom sljedećom promjenom lijekova, učinkovitost antiretrovirusne terapije smanjuje se za 20-30%.

To je od posebne važnosti u liječenju HIV-om zaražene djece, budući da je broj antiretrovirusnih lijekova u pedijatrijskoj praksi ograničen.

Trenutno diljem svijeta postoje sljedeće glavne preporuke za liječenje djece s HIV infekcijom:

• "Preporuke za antivirusnu terapiju za HIV infekciju kod djece" SAD, Atlanta, CDC 24.03.2005.;
• "Preporuke za antivirusnu terapiju HIV infekcije u djece" PENTA, 2004. - Europske preporuke;
• „Protokoli WHO-a za zemlje ZND-a o pružanju skrbi i liječenju HIV infekcije i AIDS-a“, ožujak 2004.

Na temelju iskustva, najprogresivnijim od gore navedenih smatraju se američke preporuke, temeljene na rezultatima najnovijih kliničkih studija. Europske preporuke sažimaju iskustvo liječenja HIV infekcije kod djece akumulirano u europskim zemljama. Pristupi taktici liječenja HIV infekcije u američkim i europskim preporukama vrlo su slični.

Apsolutna indikacija za početak HAART-a su kliničke manifestacije HIV infekcije i/ili teška imunodeficijencija.

Prilikom odlučivanja o primjeni specifične terapije, liječnik mora uzeti u obzir da se HAART djetetu propisuje doživotno (kontinuirano liječenje), uključuje najmanje tri lijeka s režimom od 2-3 puta dnevno. Stoga se HAART treba propisivati samo prema indikacijama, uzimajući u obzir individualne karakteristike svakog djeteta i tijek HIV infekcije u svakom pojedinom slučaju.

Stoga bi HAART trebao propisivati kvalificirani stručnjak samo za apsolutne indikacije, kada je obitelj djeteta spremna započeti terapiju. Ključ uspjeha antiretrovirusne terapije je želja roditelja da liječe svoje dijete i njihovo strogo pridržavanje liječničkih uputa.

Neopravdano propisivanje HAART-a može značajno smanjiti kvalitetu života djeteta.

Kod djece prve godine života glavni kriterij za propisivanje terapije je stupanj imunosupresije. Razina virusnog opterećenja kod dojenčadi nije indikacija za propisivanje HAART-a.

Količina HIV RNA u dojenčadi je znatno veća nego u starije djece i odraslih, a kliničke manifestacije HIV infekcije mogu biti prilično oskudne. Razina virusnog opterećenja HIV-om nije prognostički kriterij za tijek bolesti u djece u prvoj godini života.

Istodobno, teška imunodeficijencija, bez obzira na razinu virusnog opterećenja, prognostički je nepovoljan znak i indikacija je za imenovanje HAART-a.

Indikacije za HAART kod djece mlađe od 12 mjeseci (Smjernice za antiretrovirusnu terapiju HIV infekcije kod djece, CDC 2005.)

Kliničke kategorije	CD4 limfociti	Virusno opterećenje	Preporuke
Prisutnost simptoma (kliničke kategorije A, B ili C)	< 25% (imunološka kategorija 2 i pi 3)	Bilo koji	Liječiti
Asimptomatski stadij (kategorija I)	> 25% (imunološka kategorija 1)	Bilo koji	Razmatra se mogućnost terapije

Indikacije za početak HAART-a u djece starije od 1 godine

Kategorija: Kineski	CD4 limfociti	Virusno opterećenje	Preporuke
AIDS (klinička kategorija C)	< 15% (imunološka kategorija 2 ili 3)	Bilo koji	Liječiti
Prisutnost simptoma (kliničke kategorije A, B ili C)	15%-25% (imunološka kategorija 2)	> 100.000 kopija/ml	Razmatra se mogućnost terapije
Asimptomatski stadij (kategorija N)	> 25% (imunološka kategorija I)	< 100.000 kopija/ml	Nema potrebe za terapijom

Kod djece starije od 1 godine, prilikom propisivanja HAART-a, osim stupnja imunosupresije, uzima se u obzir i razina virusnog opterećenja. Prema podacima iz SAD-a i Europe, rizik od razvoja AIDS-a i smrti unutar godine dana u ovoj dobnoj kategoriji naglo raste s razinom virusnog opterećenja većom od 100 000 kopija/ml.

Kombinirana antivirusna terapija za djecu s HIV-om primjenjuje se od 1997. godine.

Terapija lijekovima za HIV infekciju uključuje osnovnu terapiju (koja se određuje stadijem bolesti i razinom CD4 limfocita), kao i terapiju za sekundarne i popratne bolesti.

Trenutno je glavna komponenta liječenja HIV-a antiretrovirusna terapija koja može pomoći u postizanju kontroliranog tijeka bolesti, tj. stanja u kojem je, unatoč nemogućnosti potpunog izlječenja, moguće zaustaviti napredovanje bolesti. Antiretrovirusna terapija treba se provoditi doživotno, u kontinuiranom tijeku.

Uvjeti za propisivanje HAART-a (smjernice PENTA-e za antiretrovirusnu terapiju, 2004.)

Bebe

1. Klinički
   • Započnite kod sve dojenčadi u CDC stadiju B ili C (AIDS)
2. Surogatni markeri
   • Započnite sa svim dojenčadi s CD4 < 25-35%
   • Preporučuje se započeti s virusnim opterećenjem > 1 milijun kopija/ml

Djeca u dobi od 1-3 godine

1. Klinički
   • Započnite s liječenjem sve djece u stadiju C (AIDS)
2. Surogatni markeri
   • Započnite sa svom djecom s CD4 < 20%
   • Preporučuje se započeti s virusnim opterećenjem > 250 000 kopija/ml

Djeca u dobi od 4-8 godina

1. Klinički
   • Započnite s liječenjem sve djece u stadiju C (AIDS)
2. Surogatni markeri
   • Započnite sa svom djecom s CD4 < 15%
   • Preporučuje se započeti s virusnim opterećenjem > 250 000 kopija/ml

Djeca u dobi od 9 do 12 godina

1. Klinički
   • Započnite s liječenjem sve djece u stadiju C (AIDS)
2. Surogatni markeri
   • Započnite sa svom djecom s CD4 < 15%
   • Preporučuje se započeti s virusnim opterećenjem > 250 000 kopija/ml

Tinejdžeri u dobi od 13 do 17 godina

1. Klinički
   • Započnite s liječenjem sve djece u stadiju C (AIDS)
2. Surogatni markeri
   • Započnite za sve adolescente s apsolutnim brojem CD4 stanica od 200-350 stanica/ ^mm3

Tijekom liječenja provode se pregledi kako bi se pratila njegova učinkovitost i sigurnost. Ti se pregledi rutinski provode 4 i 12 tjedana nakon početka liječenja, a zatim svakih 12 tjedana.

Koriste se sljedeće skupine antivirusnih lijekova:

1. Lijekovi koji blokiraju proces reverzne transkripcije (sinteze virusne DNA na matrici virusne RNA) su inhibitori reverzne transkriptaze. Među njima se razlikuju dvije skupine lijekova:
   • nukleozidni analozi (NRTI) modificirane nukleozidne molekule) koje se ugrađuju u sintetizirani lanac DNA i zaustavljaju njegovo daljnje sastavljanje: azidotimidin (AZT), fosfazid (F-AZT), stavudin (d4T), didazonin (ddl), zalcitabin (ddC), lamivudin (ZTC), abzcavir (ABC), kombivir;
   • nenukleozidni analozi (NNRTI) koji blokiraju virusni enzim potreban za reverznu transkripciju - reverznu transkriptazu: efavirenz (EFV), nevirapin (NVP).
2. Lijekovi koji blokiraju proces stvaranja kompletnih HIV proteina i, u konačnici, sastavljanja novih virusa - inhibitori HIV proteaze (PI): sakvinavir (SQV), indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), ritonavir (RTV), lopinavir/ritonavir (LPV/RTV).
3. Lijekovi koji djeluju na receptore koje virus koristi za prodiranje u stanicu domaćina su inhibitori fuzije.

Mnogi od ovih lijekova koriste se u različitim oblicima doziranja (uključujući one namijenjene liječenju male djece). Osim toga, registrirani su kombinirani lijekovi koji sadrže dva ili više lijekova u jednoj tableti (kapsuli).

Kombinacija dvaju nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) osnova je različitih antiretrovirusnih terapijskih režima.

Za djecu se preporučuju režimi koji uključuju 2 nukleozna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) i 1 inhibitor proteaze (PI) ili 2 NRTI-a i 1 NNRT.

Pri odabiru optimalnog režima liječenja za određenog pacijenta uzima se u obzir sljedeće: učinkovitost i toksičnost lijekova, mogućnost međusobnog kombiniranja, pacijentova podnošljivost lijekova, praktičnost uzimanja lijekova - kratkoća doze, kombinacija antiretrovirusnih lijekova s lijekovima koji se koriste (ili se mogu koristiti) za liječenje sekundarnih i popratnih bolesti pacijenta.

Za procjenu učinkovitosti HAART-a koriste se klinički i laboratorijski kriteriji.

Od laboratorijskih kriterija za procjenu učinkovitosti liječenja, najinformativniji su razina CD4 limfocita i koncentracija HIV RNA.

Uz pravilno odabranu HAART terapiju, očekuje se smanjenje razine HIV RNA za otprilike 10 puta već 4-3 tjedna nakon njezina početka, a ispod razine detekcije (ispod 400 ili 50 kopija po ml) već 12-24 tjedna liječenja. Broj CD4 limfocita također se povećava već 12-24 tjedna od početka HAART terapije.

U budućnosti, uz učinkovitu HAART terapiju, razina HIV RNA trebala bi biti ispod razine detekcije, ali su moguća povećanja koja ne prelaze 1000 kopija/ml. Kako se razina CD4 limfocita povećava, sekundarne bolesti se povlače.

Ako je HAART neučinkovit i to nije zbog kršenja režima lijekova, uzimanja antagonističkih lijekova itd., preporučuje se provesti test otpornosti virusa na lijekove i propisati novi režim liječenja na temelju rezultata ovog testa.

Prognoza

Vrlo teško. U klinički izraženim oblicima stopa smrtnosti je oko 50%. Od dijagnoze do smrti potrebno je od 2-3 mjeseca do 2 godine ili više. Ni u jednom slučaju normalne imunološke funkcije se ne obnavljaju spontano ili pod utjecajem liječenja. Među pacijentima identificiranim prije 1982. godine, do sada je umrlo oko 90%. Međutim, nedavno su se pojavila izvješća o povoljnijoj prognozi, posebno u slučaju HIV infekcije tipa 2. Pacijenti s Kaposijevim sarkomom imaju bolju prognozu od pacijenata s oportunističkim infekcijama. Smatra se da pacijenti s Kaposijevim sarkomom imaju manje oštećenje imunološkog sustava.

Prognoza kod djece je ozbiljnija nego kod odraslih. Djeca umiru od oportunističkih infekcija, a rijetko od Kaposijevog sarkoma i drugih blastomatoza.