Liječenje limfohistiocitoze

U velikoj većini slučajeva bolest je fatalna. Jedan od prvih pregleda hemofagocitne limfohistiocitoze izvijestio je da je medijan preživljavanja od početka simptoma bolesti bio približno 6-8 tjedana. Prije uvođenja modernih protokola kemo- i imunosupresivne terapije te BMT/HSCT-a, medijan preživljavanja bio je 2-3 mjeseca.

Prema podacima G. Janke, prikazanim u pregledu literature 1983. godine, 40 od 101 bolesnika umrlo je tijekom prvog mjeseca bolesti, još 20 u drugom mjesecu bolesti, samo 12% bolesnika živjelo je više od šest mjeseci, preživjelo je samo 3 djece.

Prvi pravi terapijski uspjeh kod hemofagocitne limfohistiocitoze bila je primjena epipodofilotoksina VP16-213 (VP-16) kod dvoje djece, što je omogućilo postizanje potpune remisije (1980.). Međutim, kasnije se kod oba djeteta razvio recidiv s oštećenjem središnjeg živčanog sustava, koji je završio smrću 6 mjeseci i 2 godine nakon dijagnoze. Na temelju činjenice da VP-16 ne prodire krvno-moždanu barijeru, A. Fischer i sur. 1985. proveli su kombinirano liječenje četvero djece s VP-16, steroidima u kombinaciji s intratekalnim metotreksatom ili kranijalnim zračenjem. Sva četvero djece bila su u remisiji u vrijeme objave s praćenjem od 13-27 mjeseci.

Primjena visokih doza derivata epipodofilotoksina zbog mogućnosti razvoja sekundarnih tumora predmet je rasprave, ali do danas u literaturi postoji samo jedno izvješće o razvoju mijelodisplastičnog sindroma (MDS) kod djeteta s primarnom hemofagocitnom limfohistiocitozom koje je primilo ukupno 6,9 g/m2 etopozida primijenjenog intravenski i 13,6 g/m2 oralno, kao i 3,4 g/m2 ^tenipozida. Osim toga, rizik od smrti od hemofagocitne limfohistiocitoze mnogo je veći od mogućnosti razvoja sekundarnog tumora u budućnosti, pa etopozid ostaje osnovni lijek za liječenje limfohistiocitoze.

Godine 1993. JL Stephan izvijestio je o uspješnoj primjeni imunosupresivnih lijekova globulina s nedostatkom angiotenzina (ATG) i ciklosporina A kod pacijenata s primarnom limfohistiocitozom. Remisija je postignuta kod 5 od 6 djece koja su primala ATG i ciklosporin A, jedan je pacijent umro od teškog progresivnog oštećenja CNS-a. Daljnje poboljšanje protokola liječenja povezano je s uključivanjem imunosupresivnih lijekova - ciklosporina A i ATG-a, uključujući i potonji - kao jedne od komponenti (uz busulfan i ciklofosfamid) režima kondicioniranja prije transplantacije.

Treba napomenuti da, unatoč velikoj vjerojatnosti postizanja kliničke remisije primjenom kombinirane imunosupresivne terapije, pojedinačni klinički ili biološki znakovi bolesti uvijek ostaju (hepato- ili splenomegalija, anemija, hipertrigliceridemija, smanjena aktivnost NK stanica, povećana razina aktiviranih limfocita u krvi itd.), što nam ne dopušta govoriti o potpunoj, već samo djelomičnoj remisiji hemofagocitne limfohistiocitoze. Jedina radikalna metoda liječenja je transplantacija koštane srži od alogenog donora.

Trenutno se predlažu dvije terapijske mogućnosti za indukciju remisije primarne hemofagocitne limfohistiocitoze: protokol HLH-94, koji uključuje etopozid, deksametazon, ciklosporin A i intratekalni metotreksat, ili protokol koji je 1997. godine predložio N. Oabado iz bolnice Necker u Parizu (protokol koji preporučuje Radna skupina ESID/EBMT), uključujući metilprednizolon, ciklosporin A, ATG te intratekalni metotreksat i depomedrol. Oba protokola podrazumijevaju naknadnu obveznu alogenu transplantaciju kostne moždine/samocijepljenje matičnih ćelija (HSCT) od srodnog kompatibilnog ili alternativnog - nekompatibilnog srodnog ili kompatibilnog nesrodnog - donora.

Protokol HLH terapije (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997.

Od dijagnoze:

1. Metilprednizolon:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/dan tijekom 2 primjene (48 sati);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/dan (48 sati);
• d 4: 2 mg/kg/dan,
• zatim postupno smanjenje do potpunog prekida ako je bolest pod kontrolom (unutar 1 mjeseca).

2. ATG kunić:

• 10 mg/kg/dan dnevno tijekom 5 dana;
• kao intravenska infuzija tijekom 6-8 sati (50 ml 5%-tne glukoze na 25 mg ATG-a), počevši od D1.

3. Ciklosporin A:

• početak 48-72 sata nakon početka ATG-a;
• 3 mg/kg/dan kao kontinuirana intravenska infuzija dok se ne postigne razina ciklosporinemije od 200 ng/ml; oralni tretman ako je moguće.

4. Intratekalni MTX:

Doze: Dob:

6 mg / 0-1 godina

8 mg / 1-2 godine

10 mg / 2-3 godine

12 mg / 3 godine

+ Depomedrol 20 mg ili dexa u odgovarajućoj dozi

4. Režim intratekalne terapije:

• kada je zahvaćen središnji živčani sustav:
  • 2 puta tjedno tijekom 2 tjedna
  • 1 put tjedno tijekom 1 tjedna
  • Zatim prilagodite ovisno o odgovoru: u pravilu, jednom tjedno do transplantacije matičnih ćelija;
• u odsutnosti zahvaćenosti CNS-a:
  • Jednom svakih 6 tjedana, do HSCT-a
  • Intratekalna terapija se prekida ako se HSCT ne planira u bliskoj budućnosti.
  • Ne više od 8 IT injekcija.

Međunarodno društvo za proučavanje histiocitnih bolesti saželo je 2002. godine rezultate protokola. Kod 88 od 113 analiziranih pacijenata terapija je bila učinkovita: pacijenti su preživjeli do HSCT-a ili su ostali u remisiji u vrijeme posljednjeg promatranja. Impresivne podatke objavili su 2006. godine Chardin M i suradnici (francuska skupina istraživača predvođena A. Fischerom iz bolnice Necker-Enfants Malades) o analizi rezultata HSCT-a u 48 pacijenata s HLH od srodnih i alternativnih donora, koji su provedeni u njihovom centru. Ukupno preživljenje bilo je 58,5% (medijan praćenja 5,8 godina, maksimalno razdoblje praćenja 20 godina). Prema autorima, pacijenti u aktivnoj fazi bolesti koji primaju HSCT od haploidentičnog donora imaju lošiju prognozu, budući da je u tim uvjetima HLH povezan s većom učestalošću odbacivanja transplantata. Dvanaest pacijenata primilo je po 2 transplantacije zbog odbacivanja (n = 7) ili sekundarnog gubitka presatka što dovodi do relapsa HLH (n < 5). Stabilna remisija postignuta je kod svih pacijenata s donorskim himerizmom >20% (po leukocitima). Također je prethodno više puta naglašeno da je za pacijente s HLH (za razliku od većine drugih indikacija za HSCT), miješani himerizam dovoljan za održavanje remisije i sprječavanje recidiva sindroma aktivacije limfocita/makrofaga. Što se tiče kasnih učinaka nakon HSCT-a, samo 2 od 28 preživjelih pacijenata (7%) imala su blage neurološke poremećaje. Ova studija potvrđuje mišljenje liječnika da je HSCT trenutno jedina radikalna metoda terapije HLH-a, bez obzira na prisutnost ili odsutnost „idealnog“, tj. HLA-kompatibilnog srodnog donora.