Liječenje meningitisa

Prije početka liječenja meningitisa, pacijenti sa sumnjom na dijagnozu trebaju se podvrgnuti lumbalnoj punkciji (glavna metoda za potvrdu dijagnoze).

Liječenje virusnog meningitisa

Budući da se virusni meningitis smatra bolešću koja ne ugrožava život, antivirusna terapija se koristi vrlo rijetko. Indikacije za primjenu antivirusnih lijekova su teške komplikacije ili recidiv meningitisa. Za liječenje meningitisa uzrokovanog virusom herpes simplex, aciklovir se koristi u dozi od 10 mg/kg svakih 8 sati za odrasle i 20 mg/kg svakih 8 sati za djecu. Za liječenje meningitisa uzrokovanog enterovirusima koristi se plekonaril, niskomolekularni inhibitor pikonavirusa. Treba napomenuti da su njegova klinička ispitivanja u tijeku, budući da su male kliničke studije primijetile njegov pozitivan učinak na trajanje glavobolje u usporedbi s placebom.

Liječenje virusnog meningoencefalitisa

Trenutno postoje antivirusni lijekovi koji su aktivni protiv herpes virusa tipa 1 i 2, virusa herpes zostera, citomegalovirusa i HIV-a. Primjena aciklovira (10 mg/kg kod odraslih i 20 mg/kg kod djece svakih 8 sati intravenski) tijekom 21 dana značajno je smanjila smrtnost pacijenata s generaliziranom herpes infekcijom i herpes encefalitisom sa 70% na 40%. Stupanj neuroloških poremećaja kod preživjelih pacijenata smanjio se s 90% na 50%. Nije bilo moguće točno procijeniti neučinkovitost aciklovira, ali se vjeruje da iznosi oko 5%.

Kombinirana primjena aciklovira (10 mg/kg kod odraslih i 20 mg/kg kod djece svakih 8 sati intravenski) tijekom 21 dana i specifičnog imunoglobulina protiv virusa herpes zostera značajno je smanjila učestalost komplikacija kod novorođenčadi i imunosuprimiranih pacijenata. Unatoč nedostatku pouzdanih dokaza o visokoj učinkovitosti aciklovira u slučaju encefalitisa, obično se koristi u svakodnevnoj praksi.

Ganciklovir (5 mg/kg intravenski svakih 12 sati tijekom 14 dana, zatim 5 mg/kg intravenski svakih 24 sata) i foskarnet natrij (90 mg/kg intravenski svakih 12 sati tijekom 14 dana, zatim 90 mg/kg intravenski svakih 24 sata) koriste se za liječenje citomegalovirusnog encefalitisa u HIV-om zaraženih pacijenata, iako do danas nema pouzdanih dokaza o učinkovitosti. Osim toga, nije jasno je li mogući pozitivan učinak liječenja povezan sa supresijom virusnog učinka na središnji živčani sustav, pozitivnim učinkom na funkciju imunološkog sustava (smanjenje virusnog opterećenja) ili smanjenjem negativnog utjecaja oportunističkih infekcija.

Nema pouzdanih podataka o učinkovitosti imunomodulatorne terapije kod pacijenata s virusnim encefalitisom. U praksi neki liječnici pokušavaju koristiti imunomodulatore kako bi ograničili uništavanje središnjeg živčanog sustava T stanicama s citotoksičnom aktivnošću. Autori u pravilu ističu učinkovitost metode koju su razvili i, nažalost, ne navode broj slučajeva neučinkovite upotrebe i jatrogenih komplikacija koje nastaju tijekom liječenja, a koje također mogu dovesti do nepovoljnog ishoda infekcije.

Liječenje bakterijskog meningitisa i meningoencefalitisa

Preporuke za liječenje bakterijskih infekcija središnjeg živčanog sustava više su puta revidirane, što je povezano s promjenjivom epidemiološkom situacijom, promjenama u etiološkoj strukturi patogena i njihovoj osjetljivosti na antibiotike. Trenutne preporuke za liječenje bakterijskih infekcija središnjeg živčanog sustava prikazane su u tablicama. Razine dokaza za režime antimikrobne terapije prikazane su u zagradama.

Preporuke za antimikrobnu terapiju gnojnog meningitisa na temelju dobi pacijenta i istodobne patologije

Predisponirajući faktor	Najvjerojatniji uzročnik	Antimikrobna terapija
Dob
<1 mjesec	Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Klebsiella spp.	Ampicilin + cefotaksim, Ampicilin + aminoglikozidi
1-23 mjeseca	Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, S. agalactiae, Haemophilus influenzae, E. coli	Cefalosporini 3. generacije ab
2-50 godina	N. meningitidis, S. pneumoniae	Cefalosporini 3. generacije ab
>50 godina	S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, aerobni gram-negativni štapići	Cefalosporini 3. generacije + ampicilin ab
Vrsta patologije
Prijelom baze	S. pneumoniae H. influenzae, ß-hemolitički streptokoki skupine A	Cefalosporini 3. generacije
Penetrirajuća traumatska ozljeda mozga	Staphylococcus aureus, koagulaza-negativni stafilokoki (osobito Staphylococcus epidermidis), aerobne gram-negativne bakterije (uključujući Pseudomonas aeruginosa)	Cefepim, ceftazidim, meropenem
Nakon neurokirurških operacija	Aerobne gram-negativne bakterije (uključujući P. aeruginosa), S. aureus, koagulaza-negativni stafilokoki (osobito S. epidermidis)	Cefepim + vankomicin/linezolid, ceftazidim + vankomicin/linezolid meropenem + vankomicin/linezolid
šantovi središnjeg živčanog sustava	Koagulaza-negativni stafilokoki (osobito S. epidermidis), S. aureus, aerobne gram-negativne bakterije (uključujući Pseudomonas aeruginosa) Propionibacterium acnes	Cefepim + vankomicin/linezolid B, ceftazidim + vankomicin/linezolid B, meropenem + vankomicin/linezolid B

• a - ceftriakson ili cefotaksim,
• b - neki stručnjaci preporučuju dodatnu upotrebu rifampicina,
• c - monoterapija vankomicinom može se propisati novorođenčadi i djeci ako bojenje po Gramu ne otkrije gram-negativne mikrobe

Uloga vankomicina/linezolida

U režimima liječenja primarnog bakterijskog meningitisa stečenog u zajednici, lijekovi se koriste za suzbijanje multirezistentnog Streptococcus pneumoniae, budući da su u prisutnosti rezistencije S. pneumoniae na benzilpenicilin, cefalosporini 3. generacije najdostatniji režim liječenja. S obzirom na činjenicu da epidemiološki podaci o relevantnosti multirezistentnog S. pneumoniae u etiološkoj strukturi bakterijskog meningitisa nisu dovoljno proučeni, preporučljivost uključivanja vankomicina u režime početne terapije za ovu skupinu pacijenata opravdana je iznimnom važnošću adekvatne početne terapije. Međutim, prema nekim domaćim autorima, učestalost pojave multirezistentnog S. pneumoniae u etiološkoj strukturi bakterijskog meningitisa je manja od 1%, što dovodi u sumnju preporučljivost korištenja vankomicina u regijama gdje postoje informacije o niskoj učestalosti takvih pneumokoknih sojeva.

U liječenju sekundarnog meningitisa povezanog s traumatskom ozljedom mozga ili neurokirurškim operacijama, vankomicin/linezolid se koristi protiv stafilokoka koji su otporni na oksacilin. Prevladavanje ove vrste rezistencije ß-laktamskim antibioticima (penicilini, cefalosporini, karbapenemi) je nemoguće, te primjenu vankomicina treba smatrati prisilnom mjerom. Što se tiče sojeva stafilokoka osjetljivih na meticilin, klinička učinkovitost ß-laktamskih antibiotika je značajno veća, stoga je preporučljivo koristiti ovu skupinu, prvenstveno oksacilin, a vankomicin treba prekinuti.

Preporuke za antimikrobnu terapiju bakterijskog meningitisa na temelju mikrobioloških podataka i testiranja osjetljivosti na antibiotike

Pobudnik, osjetljivost

Standardna terapija

Alternativna terapija

Streptococcus pneumoniae

MIC benzilpenicilina <0,1 μg/ml	Benzilpenicilin ili ampicilin	Cefalosporini treće generacije i kloramfenikol
MIC benzilpenicilina 0,1-1,0 μg/ml	Cefalosporini 3. generacije A	Cefepim, meropenem
MIC benzilpenicilina >2,0 μg/ml	Vankomicin + cefalosporini 3. generacije av	Fluorokinoloni g
MIC cefotaksima ili ceftriaksona > 1 mcg/ml	Vankomicin + cefalosporini 3. generacije	Fluorokinoloni g

Neisseria meningitidis

MIC benzilpenicilina <0,1 μg/ml	Benzilpenicilin ili ampicilin	Cefalosporini treće generacije i kloramfenikol
MIC benzilpenicilina 0,1-1,0 mcg/ml	Cefalosporini 3. generacije A	Kloramfenikol, fluorokinoloni, meropenem
Listeria monocytogenes	Benzilpenicilin ili ampicilin D	Ko-trimoksazol meropenem
Streptococcus agalactiae	Benzilpenicilin ili ampicilin D	Cefalosporini 3. generacije
Escherichia coh i druge Enterobacteriaceae jež	Cefalosporini 3. generacije (AP)	Fluorokinoloni meropenem, kotrimoksazol, ampicilin
Pseudomonas aeruginosa f	Cefepimd ili ceftazidim (AP)	Ciprofloksacin d meropenem d

Haemophilus influenzae

Bez proizvodnje ß-laktamaze	Ampicilin	Cefalosporini 3. generacije, cefepim, kloramfenikol, fluorokinoloni
S proizvodnjom ß-laktamaza	Cefalosporini 3. generacije (AI)	Cefepim kloramfenikol, fluorokinoloni

Zlatni stafilokok

Osjetljiv na oksacilin	Oksacilin	Meropenem
Otporan na oksacilin ili meticilin	Vankomicin e	Linezolid, rifampicin, kotrimoksazol
Staphylococcus epidermidis	Vankomicin e	Linezolid

Enterococcus spp.

Osjetljiv na ampicilin	Ampicilin + gentamicin
Otporan na ampicilin	Vankomicin + gentamicin
Otporan na ampicilin i vankomicin	Linezolid

• a - ceftriakson ili cefotaksim,
• b - sojevi osjetljivi na ceftriakson i cefotaksim,
• c - ako je MIC ceftriaksona >2 mcg/ml, može se dodatno propisati rifampicin,
• g - moksifloksacin,
• d - aminoglikozidi se mogu dodatno propisati,
• e - rifampicin se može dodatno propisati,
• f - odabir lijeka samo na temelju in vitro ispitivanja osjetljivosti soja

Doze antibiotika za bakterijski meningitis

Antimikrobni lijek	Dnevna doza, interval doziranja
	Novorođenčad, dob, dani		Djeca	Odrasli
	0-7	8-28
Amikacin b	15-20 mg/kg (12)	30 mg/kg (8)	20-30 mg/kg (8)	15 mg/kg (8)
Ampicilin	150 mg/kg (8)	200 mg/kg (6-8)	300 mg/kg (6)	12 g (4)
Vankomicin w	20-30 mg/kg (8-12)	30-45 mg/kg (6-8)	60 mg/kg (6)	30-45 mg/kg (8-12)
Gatifloksacin				400 mg (24) g
Gentamicin B	5 mg/kg (12)	7,5 mg/kg (8)	7 5 mg/kg (8)	5 mg/kg (8)
Kloramfenikol	25 mg/kg (24)	50 mg/kg (12-24)	75-100 mg/kg (6)	4-6 g (6)“
Linezolid	Nema podataka	10 mg/kg (8)	10 mg/kg (8)	600 mg (12)
Meropenem			120 mg/kg (8)	6 g (8)
Moksifloksacin				400 mg (24) g
Oksacilin	75 mg/kg (8-12)	150-200 mg/kg (6-8)	200 mg/kg (6)	9-12 g (4)
Benzilpenicilin	0,15 milijuna jedinica/kg (8-12)	0,2 milijuna jedinica/kg (6-8)	0,3 milijuna jedinica/kg (4-6)	24 milijuna jedinica (4)
Pefloksacin				400-800 mg (12)
Rifampicin		10-20 mg/kg (12)	10-20 mg/kg (12-24)d	600 mg (24)
Tobramicin b	5 mg/kg (12)	7,5 mg/kg (8)	7 5 mg/kg (8)	5 mg/kg (8)
Ko-trimoksazol e			10-20 mg/kg (6-12)	10-20 mg/kg (6-12)
Cefepim			150 mg/kg (8)	6 g (8)
Cefotaksim	100-150 mg/kg (8-12)	150-200 mg/kg (6-8)	225-300 mg/kg (6-8)	B-12 g (4-6)
Ceftazidim	100-150 mg/kg (8-12)	150 mg/kg (8)	150 mg/kg (8)	6 g (B)
Ceftriakson			80-100 mg/kg (12-24)	4 g (12-24)
Ciprofloksacin				800-1200 mg (8-12)

• a - niže doze ili dulji intervali primjene mogu se koristiti kod dojenčadi niske porođajne težine (<2000 g),
• b - potrebno je pratiti vršne i rezidualne koncentracije u plazmi,
• maksimalna doza se preporučuje za pacijente s pneumokoknim meningitisom,
• g - nema podataka o optimalnim dozama u bolesnika s bakterijskim meningitisom,
• d - maksimalna dnevna doza 600 mg,
• e - doza se temelji na količini trimetoprima,
• g - održavati rezidualnu koncentraciju od 15-20 mcg/ml 

Trajanje antibakterijskog liječenja meningitisa

Optimalno trajanje nije poznato i vjerojatno je povezano s karakteristikama mikro- i makroorganizma. Obično je trajanje liječenja meningokoknog meningitisa 5-7 dana, meningitisa uzrokovanog H. influenzae - 7-10 dana, pneumokoknog meningitisa - 10 dana. Kod pacijenata bez imunoloških poremećaja i listeriozne etiologije meningitisa - 14 dana, u prisutnosti imunosupresije - 21 dan, isto trajanje preporučuje se za meningitis uzrokovan gram-negativnom florom. Općim pravilom za opravdani prekid antibakterijske terapije smatra se sanitacija likvora, smanjenje citoze ispod 100 stanica na 1 μl i njezina limfocitna priroda. Gore navedene preporuke o trajanju antibakterijske terapije racionalno je koristiti samo u slučajevima kada je antibiotik aktivan protiv naknadno izoliranog patogena propisan odmah nakon dijagnoze infekcije, te je postojala stabilna pozitivna klinička dinamika bolesti. U slučaju komplikacija edema i dislokacije mozga, ventrikulitisa, intracerebralnih krvarenja i ishemijskog oštećenja koje ograničavaju učinkovitost primjene antibiotika na mjesto infektivne upale, trajanje antibakterijske terapije određuje se na temelju kombinacije kliničkih i laboratorijskih podataka od strane konzilija specijalista s dovoljnim iskustvom za donošenje odgovorne odluke.

Kašnjenje u propisivanju antibakterijskih lijekova

Posebne studije nisu provedene iz etičkih razloga. Međutim, pri proučavanju ishoda liječenja pacijenata s atipičnim kliničkim manifestacijama bakterijskog meningitisa, pokazalo se da odgođena dijagnoza i liječenje dovode do pogoršanja stanja i povećanja smrtnosti. Učestalost komplikacija i stopa smrtnosti također su bile povezane s dobi, prisutnošću imunoloških poremećaja i razinom oštećene svijesti u vrijeme dijagnoze. Posebno treba napomenuti da propisivanje lijekova neaktivnih protiv infektivnog uzročnika u empirijskom terapijskom režimu treba razmotriti kao jednu od mogućnosti za odgađanje propisivanja antibakterijskih lijekova.

Upotreba originalnih i generičkih antibakterijskih lijekova za liječenje bakterijskog meningitisa. Meningitis je životno opasno stanje, a antibakterijska terapija smatra se osnovom učinkovitog liječenja. Svi gore navedeni režimi antibakterijske terapije proučavani su korištenjem originalnih lijekova. Pojava mogućnosti korištenja generičkih lijekova može značajno smanjiti troškove povezane s primjenom antibiotika. Određivanje osjetljivosti flore na aktivnu tvar antibakterijskih lijekova in vitro stvara iluziju jednake učinkovitosti svih lijekova koji je sadrže. Međutim, nisu provedene studije o komparativnoj učinkovitosti originalnih i generičkih lijekova. Stoga se lijekovi s nezaštićenim trgovačkim nazivima mogu koristiti samo u nedostatku originalnih lijekova na tržištu iz različitih razloga.

Popis trgovačkih (zaštićenih) naziva i odgovarajućih međunarodnih nezaštićenih naziva

Međunarodno nezaštićeno ime	Izvorni trgovački naziv	Alternativa zbog nedostatka originalnog lijeka na tržištu
Amikacin	Amikin
Vankomicin	Vankocin	Uredi
Gentamicin		Domaći analog
Linezolid	Zyvox
Meropenem	Meronem
Moksifloksacin	Avelox
Cefepim	Maksim
Cefotaksim	Klaforan
Ceftazidim	Fortum
Ceftriakson	Rocephin

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Deksametazon u liječenju bakterijskog meningitisa

Učinkovitost glukokortikoida dokazana je u smislu smanjenja neuroloških komplikacija (gubitak sluha) kod djece s meningitisom uzrokovanim H. influenzae i smanjenja smrtnosti kod odraslih s meningitisom uzrokovanim S. pneumoniae. Preporučuje se primjena deksametazona u dozi od 0,15 mg/kg svakih 6 sati tijekom 4 dana. Treba imati na umu da deksametazon pomaže u smanjenju povećanog prodiranja antibiotika u subarahnoidni prostor kao posljedice upale.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]