Liječenje poremećaja spolnog razvoja

Liječenje kongenitalne patologije spolnog razvoja sastoji se od nekoliko aspekata. Glavno pitanje je utvrditi građanski spol pacijenta, adekvatan njegovim biološkim i funkcionalnim podacima, uzimajući u obzir prognozu mogućnosti spolnog života.

U slučajevima nerazvijenih genitalija koje odgovaraju određenom spolu, odsutnosti ili kirurškog uklanjanja gonada, kao i poremećaja rasta, potrebno je provesti hormonsku korekciju razvoja, formirajući fenotip koji se približava normi i osiguravajući normalnu razinu spolnih hormona.

Kirurška promjena spola uključuje formiranje vanjskog spolnog organa ovisno o odabranom spolu (feminizirajuća ili maskulinizirajuća rekonstrukcija), kao i odluku o sudbini gonada (njihovo uklanjanje, uklanjanje iz trbušne šupljine ili spuštanje testisa u skrotum). Prilikom odabira muškog spola za pacijente s disgenezom testisa, s našeg stajališta, uklanjanje rudimentarne maternice nije potrebno, budući da njezina prisutnost ne uzrokuje nikakve komplikacije u budućnosti. Nekim pacijentima sa sindromom nepotpune maskulinizacije i feminizacijom testisa potrebno je stvaranje umjetne vagine.

Izbor spola, kao i u svim slučajevima hermafroditizma, ovisi o stupnju maskulinizacije vanjskog spolovila i sposobnosti testisa da proizvode androgene. Zbog smanjenja osjetljivosti tkiva na androgene, nadomjesna terapija androgenima ne daje uvijek željeni učinak. Kiruršku korekciju u muškom smjeru olakšava činjenica da se testisi najčešće nalaze ekstraabdominalno, pa nema potrebe za laparotomijom. Biopsija oba testisa je potrebna ne samo zbog onkoloških indikacija, već i za predviđanje njihovih funkcionalnih sposobnosti.

Kirurška korekcija u ženskom smjeru komplicirana je funkcionalnom inferiornošću vagine: osim feminizirajuće plastične kirurgije vanjskog spolovila i uklanjanja testisa, u većini slučajeva potrebno je izvesti operaciju stvaranja umjetne vagine. Radovi posljednjih godina pokazali su opravdanost jednofaznih korektivnih kirurških mjera u djetinjstvu. Koristeći metodu sigmoidne kolpopoeze, dokazali su njezinu učinkovitost ne samo s gledišta funkcionalnih sposobnosti za budući spolni život, već i ogroman deontološki značaj potpune rane korekcije.

Taktika u vezi s testisima prije puberteta je jedinstvena: ako nema tumorskih promjena, oni se ventrofiksiraju. Tijekom puberteta testisi mogu pokazivati neželjenu androgenu aktivnost, uzrokujući grubljenje glasa, hirzutizam. Zatim se vade ispod kože trbuha, gdje su bili fiksirani.

Hormonska korekcija pri odabiru ženskog smjera razvoja je supstitucijska, ali se razlikuje od one kod kongenitalne patologije spolnog razvoja s očuvanim derivatima Müllerovih derivata. Zbog odsutnosti maternice, menstrualna funkcija je nezamjenjiva, pa nema potrebe za cikličkom primjenom ženskih spolnih hormona; oni se daju stalno, svakodnevno tijekom cijelog razdoblja koje odgovara plodnoj dobi. Time se postiže razvoj ženskih sekundarnih spolnih karakteristika, nadopunjujući kiruršku rehabilitaciju.

Hormonska terapija za pacijentice

U slučaju ageneze ili u slučajevima kada je ženski spol odabran kod testikularnih oblika hermafroditizma, a testisi se moraju ukloniti zbog onkoloških indikacija ili kako bi se izbjegla neželjena androgenizacija, potrebna je terapija ženskim spolnim hormonima. Ovaj tretman je supstitucijske prirode (nadoknađuje nedostatak endogenih estrogena). Stoga se od puberteta liječenje nastavlja tijekom cijelog razdoblja koje odgovara reproduktivnoj dobi. Cilj terapije ženskim spolnim hormonima je poticanje pravilnog formiranja ženskog fenotipa, razvoja ženskih sekundarnih spolnih karakteristika i genitalija te sprječavanje manifestacije kastracijskog sindroma. Kod pacijenata s nedostatkom gonada, sadržaj gonadotropina naglo se povećava od puberteta, što odražava stanje preopterećenja hipotalamičko-hipofiznog sustava. Dokaz adekvatnosti nadomjesne terapije ženskim spolnim hormonima je smanjenje razine gonadotropina u krvi na normalu.

Kod pacijenata primljenih na promatranje u predpubertetskoj dobi, preporučuje se započeti liječenje estrogenom najranije u razdoblju koje odgovara fiziološkom pubertetu, uzimajući u obzir rast djeteta i stupanj zaostajanja koštane dobi od stvarne. U slučaju visokog rasta i oštrog zaostajanja koštane dobi (što se češće opaža kod "čiste" gonadalne ageneze i eunuhoidnog oblika sindroma nepotpune maskulinizacije), terapiju estrogenom treba započeti već s 11-12 godina. To potiče brže sazrijevanje kostura i sprječava razvoj subgigantizma i eunuhoidnih tjelesnih proporcija. U slučaju niskog rasta ("turneroidni" oblici) i blagog zaostajanja koštane dobi od stvarne, liječenje treba po mogućnosti započeti s 14-16 godina, kako bi se zatvaranje "zona rasta" dogodilo što kasnije.

Budući da je liječenje dugotrajno, poželjno je propisati oralne lijekove. Samo u slučajevima kada je njihova primjena iz nekog razloga nepoželjna (loša podnošljivost, niska učinkovitost), potrebno je pribjeći parenteralnoj primjeni estrogenih lijekova s produljenim oslobađanjem (estradiol dipropionat, estradiol benzoat itd.). Obično se tijekom terapije estrogenima pokušava imitirati postupno povećanje njihove razine tijekom puberteta. Liječenje se može započeti ili odmah prema cikličkoj (intermitentnoj) shemi ili u početku kontinuirano, sve dok se ne pojavi inducirana menstruacija. Preferiramo kontinuirani tip početka terapije estrogenima, budući da se na toj pozadini obično pojavljuju menstrualna krvarenja, što, po našem mišljenju, odražava vlastite hipotalamičke cikluse pacijentice. "Prilagođavajući se" utvrđenim ciklusima, daljnje liječenje može se provoditi prema cikličkoj shemi od 5. do 26. ciklusa. Naravno, pojava inducirane menstruacije moguća je samo kod pacijentica s očuvanim Müllerovim derivatima, tj. s gonadnom agenezom i sindromom testikularne disgeneze. Kod ostalih pacijentica nema potrebe za prelaskom na ovaj terapijski režim.

Biohormonalno liječenje estrogenima i gestagenima provodi se kasnije, kada razvoj estrogen-ovisnih ciljnih organa (mliječnih žlijezda, vanjskog i unutarnjeg spolovila) postane dovoljan i oponašaju se prirodni dvofazni ciklusi. S obzirom na psihu pacijentica koje su prisiljene na dugogodišnje liječenje, sheme treba što više pojednostaviti. Najbolji učinak postiže se nadomjesnom terapijom biohormonalnim estrogen-gestagenim lijekovima, koji se široko koriste kod zdravih žena za kontracepciju (infekundin, bisekurin, non-ovlon itd.). Sadržaj estrogena u njima dovoljan je da izazove induciranu menstruaciju i daljnji razvoj sekundarnih spolnih karakteristika. Gestagena komponenta sprječava patološke manifestacije relativnog hiperestrogenizma (hiperplastični procesi u endometriju i mliječnim žlijezdama).

Dobar učinak uočili smo kombinacijom sintetskih estrogena s uvođenjem 12,5%-tne otopine oksiprogesteron kapronata, 1 ml intramuskularno, 17. dana induciranog ciklusa. Smatramo da su prekidi nadomjesne terapije ženskim spolnim hormonima kod pacijentica s agenezom gonada i nakon kastracije kategorički kontraindicirani: prekid hormonske terapije odmah dovodi do povećanja gonadotropne aktivnosti hipofize prema vrsti postkastracijskog sindroma i doprinosi razvoju endokrino-izmjenjivih i vaskularnih poremećaja karakterističnih za nju. Visoka razina gonadotropina može potaknuti pojavu metastaza tumora gonada. Istodobno, nadomjesna terapija estrogenom kod ageneze gonada i kastracije, za razliku od upotrebe ovih hormona s očuvanim jajnicima (na primjer, kao kontraceptivi ili kod klimakterijskih poremećaja), ne dovodi do rizika od razvoja raka endometrija ili raka dojke, budući da se doze estrogenskih lijekova ne kombiniraju s endogenim estrogenima i ne osiguravaju visoku zasićenost tijela tim hormonima.

U slučaju nedovoljnog razvoja stidnih dlaka, u nekim je slučajevima opravdana dodatna primjena androgena, poput metiltestosterona (5-10 mg sublingvalno tijekom 3-4 mjeseca od 5. do 26. ciklusa imitirano estrogenskim pripravcima). Uz očuvanu osjetljivost na androgene, tijekom tog razdoblja razvija se zadovoljavajući razvoj spolnih dlaka, iako razvoj mliječnih žlijezda može biti inhibiran. Naša promatranja ove skupine traju oko 30 godina. Obuhvaća nekoliko stotina pacijentica s različitim oblicima prepubertetskog nedostatka jajnika i u postkastracijskim stanjima.

Dobiveni rezultati daju osnovu za govor o visokoj učinkovitosti principa supstitucijske terapije preparatima ženskih spolnih hormona koje smo odabrali. U pravilu se postiže potpuna feminizacija fenotipa: eliminiraju se vegetativni poremećaji karakteristični za kastracijski sindrom; nestaje kompleks inferiornosti uzrokovan odsutnošću spolnog razvoja; pacijent može osnovati obitelj.

Kontraindikacije za nadomjesnu terapiju takvim lijekovima u ovoj skupini pacijenata su vrlo ograničene: individualna netolerancija i teška bolest jetre.

Nakon uklanjanja gonada zbog gonocitoma, disgerminoma, nema kontraindikacija za postoperativnu nadomjesnu terapiju ženskim spolnim hormonima. Naprotiv, ova stanja su osnova za pojačano liječenje, budući da su tumori gonada hormonski ovisni, a povećana gonadotropna aktivnost nakon kastracije je nepoželjna.

Komplikacije tijekom hormonske nadomjesne terapije bile su ograničene na individualnu intoleranciju na lijek, što je zahtijevalo njegovu zamjenu ili prelazak na parenteralnu primjenu estrogena. Uočeni su rijetki fenomeni relativne hiperestrogenizacije (mastopatija, produljena menoragija). U pravilu, dodatak gestagena eliminirao je te fenomene.

Hormonska terapija pacijenata s muškim građanskim spolom. Ako pacijenti s različitim oblicima hermafroditizma odaberu muški spol, a razvoj muških sekundarnih spolnih karakteristika je spor ili nedovoljan, postoji zaostajanje u "koštanoj dobi" od stvarne, postoji rizik od razvoja eunuhoidizma i poremećaja poput kastracionog sindroma, postoje pritužbe na seksualnu slabost, tada je potrebno pribjeći liječenju androgenim lijekovima.

Za razliku od pacijenata s gonadnom disgenezom ženskog fenotipa, kojima je potrebna stalna nadomjesna terapija estrogenom zbog odsutnosti gonada, muški spol se obično bira u slučajevima kada postoji razlog za pretpostavku prisutnosti androgene aktivnosti vlastitih testisa. Terapija kod ovih pacijenata nije samo supstitucija. Ponekad je potrebno stimulirati funkciju vlastitih gonada gonadotropinima. Treba imati na umu da pretjerano aktivna androgena terapija može uzrokovati neželjeno suzbijanje endogene gonadotropne aktivnosti i, posljedično, smanjenje funkcije već defektnih testisa. Stoga je bolje ograničiti se na minimalne doze androgena za određenog pacijenta, dajući ih u intermitentnim tečajevima. U nekim slučajevima opravdano je naizmjenično liječenje androgenima i pripravcima gonadotropina. Prema literaturi i našim zapažanjima, korionski gonadotropin ne samo da stimulira Leydigove stanice, već i povećava osjetljivost ciljnih tkiva na djelovanje androgena. Međutim, visoke doze gonadotropina mogu doprinijeti razvoju hijalinoze sjemenskih tubula.

Približne sheme hormonske terapije.

• Kontinuirana nadomjesna terapija (za ženski fenotip):
  • a) sinestrol 0,001 g (1 tableta) dnevno tijekom 3-6-12 mjeseci;
  • b) mikrofolin-forte 0,05 mg (1 tableta) dnevno kontinuirano;
  • c) mikrofolin-forte 0,05 mg (1 tableta) dnevno stalno, 12,5% otopina oksiprogesteron kapronata 1 ml intramuskularno svakih 10 dana tijekom 3-6 mjeseci (ako se mastopatija pojavi u bolesnika bez derivativnih Müllerovih struktura).
• Ciklična nadomjesna terapija (za ženski fenotip):
  • a) mikrofolin-forte 0,05 mg (1 tableta) dnevno od 1. do 20. dana svakog mjeseca ili od 5. do 26. dana ciklusa;
  • b) microfollin-forte 0,05 mg (1 tableta) dnevno od 1. do 15. dana svakog mjeseca ili od 5. do 20. dana ciklusa, pregnin 0,01 g (1 tableta) 3 puta dnevno sublingvalno od 16. do 21. dana ili od 21. do 26. dana ciklusa;
  • c) infekundin (bisekurin, non-ovlon itd.), 1 tableta dnevno od 1. do 21. dana svakog mjeseca ili od 5. do 26. dana ciklusa;
  • d) infekundin (bisekurin, ne-ovlon), 1 tableta dnevno od 1. do 21. u svakom mjesecu ili od 5. do 26. dana ciklusa, 12,5%-tna otopina oksiprogesteron kapronata, 1 ml intramuskularno 16. dana primjene infekundina;
  • d) metiltestosteron 0,005 g 1-2 puta dnevno od 1. do 21. ili od 5. do 26. dana ciklusa tijekom 3-4 mjeseca pod jezik (za razvoj sekundarnog rasta dlaka).
• Androgenizacija (u muškom fenotipu):
  • a) metiltestosteron 0,005-0,01 g 2-3 puta dnevno sublingvalno tijekom 1 mjeseca. Pauze između tečajeva - 2-4 tjedna;
  • b) humani korionski gonadotropin (horiogonin) 500-1500 IU intramuskularno 2-3 puta tjedno, tijekom 10-20 injekcija, 2-3 ciklusa godišnje;
  • c) sustanon-250 (omnadren-250) 1 ml intramuskularno jednom mjesečno, stalno (u slučaju teške testikularne insuficijencije kao nadomjesna terapija);
  • d) 10%-tna otopina testenata, 1 ml intramuskularno jednom svakih 10-15 dana kontinuirano (zamjenska terapija).

Liječnički pregled pacijenata s kongenitalnom patologijom spolnog razvoja nužan je uvjet za liječenje. U predpubertetu učestalost posjeta liječniku ne smije biti veća od jednom godišnje. Liječnički nadzor je od posebne važnosti u predpubertetu i pubertetu, kada se postavlja pitanje hormonske korekcije fizičkog i spolnog razvoja. Počevši od 7-8 godina, godišnja rendgenska snimka ruku i zapešća potrebna je za procjenu dinamike sazrijevanja kostura. Ako koštana dob značajno zaostaje za stvarnom dobi, hormonsku terapiju treba započeti ranije. Dinamika koštane dobi od posebne je važnosti kod pacijenata s usporavanjem rasta koji primaju anaboličke ili spolne lijekove: s brzim sazrijevanjem kostura potrebno je smanjenje doze ili prekid liječenja. Na pozadini uzimanja spolnih hormona u pubertetu, pacijente treba pregledavati najmanje 3-4 puta godišnje, u postpubertetu i odrasloj dobi - 2-3 puta godišnje.

Psihološko i seksološko promatranje igra važnu ulogu u dispanzerskom promatranju. Takvi pacijenti imaju poteškoća s promjenom liječnika i komunikacijom s drugim specijalistima. Za njih je posebno važan povjerljiv kontakt s njihovim redovitim liječnikom. Treba naglasiti da je potrebno strogo održavati medicinsku povjerljivost dijagnoze: njezino nehotično otkrivanje može dovesti do ozbiljnih ekscesa od strane pacijenata, uključujući suicidalne radnje.

Ambulantno praćenje treba provoditi endokrinolog uz sudjelovanje ginekologa, urologa i neuropsihijatra.

Prognoza za život je povoljna, u smislu socijalne prilagodbe određena je ispravnošću izbora spola (u interseksualnim uvjetima), adekvatnošću nadomjesne i/ili stimulirajuće hormonske terapije, koja osigurava razvoj fenotipa koji odgovara odabranom spolu, mogućnošću prilagodbe u društvu, normalnog spolnog života i osnivanja obitelji. Prognoza za stimuliranje plodnosti kod apsolutne većine pacijenata je nepovoljna. Pacijenti koji zadrže plodnost rijetka su iznimka.

Radna sposobnost pacijenata s kongenitalnom patologijom spolnog razvoja nesumnjivo je ograničena zbog apsolutne ili relativne insuficijencije anaboličkog djelovanja spolnih hormona. Sustavnim adekvatnim liječenjem ona se poboljšava. Značajnija ograničenja ponekad se opažaju kod kromosomskih bolesti, Shereshevsky-Turnerovog i Klinefelterovog sindroma, "Turneroidnog" oblika sindroma testikularne disgeneze. Neki od ovih pacijenata imaju nedostatke ne samo u somatskom već i u mentalnom razvoju, što zahtijeva odabir specijalnosti koja odgovara njihovim mogućnostima. Međutim, disciplina, marljivost i savjesnost, karakteristične za većinu ovih pacijenata, u pravilu osiguravaju njihovu prilagodbu radu. Samo pojedini pacijenti, zbog osobitosti svog mentalnog stanja, moraju se prevesti u invaliditet.