Lijekovi koji povećavaju energetski potencijal stanica

U pojednostavljenom obliku, energetsko stanje stanica (tkiva) može se okarakterizirati kao omjer aktivnih masa ATP sustava - ATP/ADP. U biti, odražava trenutnu ravnotežu između utroška energije za održavanje održivosti i funkcija stanice i proizvodnje ATP-a tijekom supstratne (glikolitičke) i oksidativne fosforilacije. Potonja, naravno, igra odlučujuću ulogu i u potpunosti ovisi o očuvanju normalne funkcionalne strukture mitohondrija (ionska propusnost vanjske i unutarnje membrane, njihov naboj, urednost rasporeda i rada enzima dišnog lanca i fosforilacije ADP-a itd.), opskrbi kisikom u količini koja prelazi prag korištenja mitohondrija, opskrbi oksidacijskim supstratima i nizu drugih razloga koje biokemičari detaljno razmatraju. Poremećaji u mehanizmu proizvodnje energije u "stanici šoka" su dvosmisleni, kao i razlozi koji ih uzrokuju. Nesumnjivo, vodeću ulogu igra hipoksija, koja je složene prirode i rezultat je poremećaja vanjskog disanja, plućne cirkulacije, funkcije prijenosa kisika u krvi, poremećaja sistemske, regionalne cirkulacije i mikrocirkulacije, endotoksemije. Stoga borba protiv hipoksije na različitim razinama obnove kaskade kisika uz pomoć infuzijske terapije, raznih kardiovaskularnih i antitrombotskih sredstava ostaje glavni način njezine prevencije i liječenja. Drugi najvažniji uzrok bioenergetskih poremećaja, uglavnom sekundarni hipoksiji - oštećenje membranskih struktura, posebno mitohondrija, o kojem je već bilo riječi.

Kršenje energetske homeostaze stanice i oštećenje njezinih membranskih struktura postavlja problem razvoja sredstava za farmakologe kako bi zaštitili stanicu tijekom šoka i normalizirali njezin energetski metabolizam. "Reanimacija na staničnoj razini" kod traume i šoka jedan je od načina rješavanja problema sprječavanja nepovratnih stanja. Razvoj ovog smjera povezan je s primjenom novih ideja i nadama u zadovoljavajuće rješenje problema farmakološke zaštite tijela tijekom traume i šoka. Razvoj antihipoksansa, lijekova sposobnih smanjiti ili ukloniti učinke gladovanja kisikom, može postati jedan od takvih obećavajućih pristupa i igrati ključnu ulogu u metaboličkoj "reanimaciji stanice" u šoku.

Poboljšanje energetskog statusa stanice može se postići ili smanjenjem utroška ATP-a na specifični rad (na primjer, visoke doze barbiturata kod cerebralne ishemije, beta-adrenolitika ili antagonista kalcija kod ishemije miokarda), ili optimizacijom korištenja deficitarnog kisika od strane mitohondrija i stanice u cjelini i povećanjem proizvodnje ATP-a tijekom glikolize, te konačno, nadopunjavanjem unutarstanične zalihe ATP-a visokoenergetskim spojevima unesenim izvana. Lijekovi koji na ovaj ili onaj način povećavaju energetski potencijal stanice mogu se podijeliti u četiri skupine s obzirom na prevenciju i terapiju šoka:

1. antihipoksanti gutiminske skupine (ujedinjeni su zajedničkim zaštitnim svojstvima, utvrđenim ili postuliranim mehanizmima djelovanja);
2. egzogeni visokoenergetski spojevi;
3. oksidacijski supstrati, enzimi i koenzimi respiratornog lanca;
4. lijekovi drugih farmakoloških skupina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Oksidacijski supstrati, enzimi i koenzimi respiratornog lanca

Masivno oslobađanje kateholamina u šoku prati smanjena tolerancija glukoze, što je uzrokovano ne samo glikogenolizom, već i, posebno u početnoj fazi šoka, smanjenom razinom inzulina zbog stimulacije alfa receptora B stanica gušterače. Stoga bi farmakološka regulacija staničnog metabolizma u šoku i ishemiji trebala osigurati poboljšanu dostavu glukoze u stanicu i njezino uključivanje u energetski metabolizam. Primjer takvog terapijskog pristupa je ciljani učinak „repolarizirajuće otopine“ (glukoza + inzulin + kalij) na metabolizam miokarda, prebacujući metabolizam miokarda s oksidacije masnih kiselina na energetski povoljniju glukozu. Takva kombinacija uspješno se koristi za liječenje šoka kod infarkta miokarda i kod kardiovaskularnog zatajenja drugih etiologija. Primjena „repolarizirajuće otopine“ kod infarkta miokarda stimulira apsorpciju glukoze u srcu, inhibira oksidaciju NEFA, potiče prodiranje kalija u miokardiocite, stimulira oksidativnu fosforilaciju i sintezu ATP-a. Gutimin ima sličan učinak u prisutnosti inzulina, ali ne i glukoze.

U anaerobnim uvjetima, osim glikolize, sinteza ATP-a moguća je preokretanjem reakcija u dikarboksilnom dijelu ciklusa trikarboksilnih kiselina, čime se kao krajnji produkt formira sukcinat. U ovom slučaju, tijekom redukcije fumarata u sukcinat, osim ATP-a, nastaje i oksidirani NAD, ali acidoza, nakupljanje sukcinata i nedostatak heksoza ograničavaju ovu reakciju. Pokušaji korištenja fosforiliranih heksoza Cori esterskog tipa (glukoza-1-fosfat, fruktoza-1,6-difosfat) u klinici pokazali su se malo praktičnim uspjehom.

Jedan od razloga gladovanja supstratom u šoku je pojava svojevrsne blokade na putu ulaska piruvata u ciklus trikarboksilnih kiselina. Stoga, jedan od načina povećanja energetskog potencijala stanice može biti korištenje supstrata ciklusa trikarboksilnih kiselina, prvenstveno sukcinata i fumarata. Upotreba sukcinata u različitim oblicima gladovanja kisikom teoretski je dobro potkrijepljena od strane MN Kondrashova i sur. (1973). Tijekom gladovanja kisikom, stanica uglavnom koristi jantarnu kiselinu, budući da njezina oksidacija nije povezana s NAD+. To je nesumnjiva prednost sukcinata u odnosu na NAD-ovisne supstrate (na primjer, alfa-ketoglutarat). Oksidacijska reakcija sukcinata u stanici u fumarat je svojevrsni "bočni ulaz" u respiratorni lanac i ne ovisi o konkurenciji s drugim supstratima za NAD+. Stvaranje sukcinata moguće je i u Robertsonovom ciklusu, čiji su međumetaboliti GABA, GHB i sukcinski semialdehid. Antihipoksični učinak natrijevog oksibutirata također je povezan sa stimulacijom stvaranja sukcinata. Uključivanje sukcinata i fumarata u formulacije antišoknih otopina koje zamjenjuju plazmu omogućuje značajno povećanje njihovih hemodinamskih učinaka i terapijskog učinka kod hemoragijskog i opeklinskog šoka.

Poremećaj transporta elektrona duž dišnog lanca u šoku hitno diktira potrebu korištenja sredstava koja selektivno utječu na oksidacijsko-redukcijske procese u stanici. Može se pretpostaviti da će upotreba antihipoksansa s elektron-akceptorskim svojstvima poput prirodnog nosača elektrona citokroma C ili sintetskih nosača omogućiti donekle kompenzaciju nedostatka konačnog akceptora elektrona - kisika i djelomično vraćanje oksidativne fosforilacije. U tom slučaju teže se određenim ciljevima: "uklanjanje" elektrona iz međufaznih karika dišnog lanca i oksidacija piridin nukleotida u citosolu; sprječavanje nakupljanja visokih koncentracija laktata i inhibicija glikolize, stvaranje uvjeta za dodatne, uz glikolizu, reakcije fosforilacije supstrata koje opskrbljuju ATP.

Pripravci sposobni za stvaranje umjetnih redoks sustava moraju ispunjavati sljedeće zahtjeve:

1. imaju optimalni redoks potencijal;
2. imaju konformacijsku dostupnost za interakciju s respiratornim enzimima;
3. imaju sposobnost izvođenja prijenosa jednog i dva elektrona.

Takva svojstva nalaze se kod nekih ortobenzokinona i 1,4-naftokinona.

Dakle, predstavnik orto-benzokinona, anilo-metil-orto-benzokinona, sposoban je stupiti u interakciju i s mitohondrijskim fondom piridin nukleotida i s egzogenim NAD-om i NADH-om. Pokazalo se da ovaj lijek ima sposobnost prijenosa elektrona s koenzima Q ili metadon reduktaze ne samo na citokrom C, već i izravno na kisik. Sposobnost benzokinona da provode ekstramitohondrijsku oksidaciju NADH nastalog tijekom glikolipida sprječava nakupljanje visokih koncentracija laktata i njegovu inhibiciju glikolize. Pozitivne karakteristike umjetnih nosača elektrona uključuju njihovu sposobnost inhibicije proizvodnje laktata, što je izraženije nego kod lijekova iz gutiminske skupine, te povećanje pH stanice. Uz to, derivati ortobenzokinona sposobni su ostvariti funkcionalne veze između kompleksa dišnog lanca, uključujući točke konjugacije, dok istovremeno obavljaju "shuttle funkcije", slično ubikinonu.

Ubikinon ili koenzim Q je kinon topljiv u mastima strukturno povezan s unutarnjom mitohondrijskom membranom, koji obavlja funkciju sakupljača u stanici, skupljajući reducirane ekvivalente ne samo iz NADH dehidrogenaze, već i iz niza drugih flavin-ovisnih dehidrogenaza. Primjena endogenog ubikinona u eksperimentu s akutnom ishemijom miokarda smanjila je veličinu zone infarkta miokarda, smanjila sadržaj laktata u krvi i aktivnosti serumske kreatin kinaze i laktat dehidrogenaze. Ubikinon je "ublažio" iscrpljivanje rezervi CPK i LDH u ishemijskoj zoni miokarda i sadržaj fosfokretina u miokardu. Pozitivan učinak ubikinona zabilježen je kod ishemije jetre.

Antihipoksanti iz gutiminske skupine

Mehanizam antihipoksičnog djelovanja lijekova ove skupine je polivalentan i nije razjašnjen na molekularnoj razini. U velikom broju eksperimentalnih i manjem broju kliničkih studija, dokazi o prilično visokoj učinkovitosti lijekova su fenomenološki. U ovoj skupini, zaštitno djelovanje gutimina i amtizola kod šoka, miokardijalne i cerebralne ishemije, bubrega, jetre i intrauterine hipoksije fetusa proučeno je bolje od drugih. Gutimin i njegovi analozi smanjuju potrebu tkiva za kisikom, a to smanjenje je lako reverzibilno i postiže se kao rezultat ekonomične upotrebe kisika, a ne smanjenjem funkcionalne aktivnosti organa.

U šoku, kao što je poznato, nakupljanje produkata glikolize (uglavnom laktata) u kombinaciji s deficitom oksidacijskih supstrata i povećanjem redukcije piridin nukleotida ograničava intenzitet glikolize inhibiranjem aktivnosti laktat dehidrogenaze. U tim uvjetima moguće je postići prijenos glikolize na alaktatni put ili mobilizacijom glukoneogeneze ili preusmjeravanjem Krebsovog ciklusa na oksidaciju piruvata umjesto masnih kiselina. Primjena gutimina i njegovih analoga omogućuje provedbu, uglavnom, prvog farmakološkog pristupa. Lijekovi ove skupine povećavaju transport glukoze u stanice pod hipoksijom, aktiviraju glikolizu u mozgu, srcu, jetri i tankom crijevu. Istodobno smanjuju nakupljanje laktata u organima i dubinu metaboličke acidoze. U uvjetima dovoljne opskrbe jetre i bubrega kisikom, lijekovi gutiminske skupine stimuliraju glukoneogenezu, inhibiraju lipolizu induciranu kateholaminima i ACTH-om.

Gutimin i njegovi analozi stabiliziraju biološke membrane, održavajući njihov električni potencijal i osmotsku otpornost, smanjuju oslobađanje niza enzima iz stanica (LDH, CPK, transferaze, fosfataze, katepsin). Jedna od najznačajnijih manifestacija zaštitnog učinka antihipoksansa gutiminske skupine na membranske strukture je očuvanje strukturnog integriteta i funkcionalne aktivnosti mitohondrija tijekom gladovanja kisikom. Gutimin sprječava poremećaj funkcije transporta kalcija u mitohondrijskim membranama, čime potiče održavanje konjugacije i fosforilacije.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Egzogeni visokoenergetski spojevi

Brojni su pokušaji parenteralne primjene ATP-a za regulaciju staničnih metaboličkih procesa tijekom šoka i ishemije. Očekivanje značajnog energetskog doprinosa egzogenog ATP-a staničnoj energiji nije realno, budući da se on brzo hidrolizira kada se lijek primijeni u vaskularni sloj. Ugradnja ATP-a u liposome omogućila je produljenje djelovanja lijeka i povećanje njegove antihipoksične aktivnosti.

Veliki broj studija posvećen je korištenju ATP-M5C12 kompleksa u različitim oblicima akutne stanične "energetske krize": hemoragijski šok i teške opekline, sepsa i peritonitis, endotoksinski šok i ishemijsko oštećenje jetre. Uvjerljivo je dokazano da kod šoka i ishemije različitih organa (srce, jetra, bubrezi), ATP-M5C12 normalizira energetsku homeostazu i stanične funkcije, ispravljajući metaboličke poremećaje i stimulirajući endogene procese sinteze ATP-a, ali nema podataka o njegovoj kliničkoj primjeni. Mehanizam djelovanja ATP-M5C12 na staničnoj razini nije u potpunosti jasan. Poznato je da su u citoplazmi, koju karakterizira visok sadržaj Mg2+ iona, ATP i ADP prisutni uglavnom u obliku kompleksa s magnezijem - M5-ATP2~ i MgADP~. U mnogim enzimskim reakcijama u kojima ATP sudjeluje kao donor fosfatne skupine, aktivni oblik ATP-a je upravo njegov kompleks s magnezijem - M5ATP2~. Stoga se može pretpostaviti da je egzogeni ATP-M5C12 kompleks sposoban doseći stanicu.

Drugi predstavnik visokoenergetskih fosfata, fosfokreatin (neoton), uspješno se koristi u terapijske svrhe kod ishemije miokarda. Zaštitni učinak fosfokreatina kod ishemije miokarda posljedica je njegovog nakupljanja u miokardu, očuvanja adeninskih nukleotidnih zaliha i stabilizacije staničnih membrana. Smatra se da su manje izraženo oštećenje sarkoleme kardiomiocita i manje izražena hidroliza adeninskih nukleotida u ishemijskom miokardu nakon uvođenja fosfokreatina očito povezani s inhibicijom aktivnosti 5-nukleotidaze i fosfataze. Fosfokreatin također uzrokuje slične učinke kod ishemije miokarda.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Lijekovi drugih farmakoloških skupina

U ovu skupinu lijekova treba uvrstiti natrijev ousibutyrat i piracetam.

Natrijev oksibutirat (gama-hidroksimaslačna kiselina, GHB) ima izraženo antihipoksično djelovanje i povećava otpornost tijela, uključujući tkiva mozga, srca i mrežnice, na gladovanje kisikom, te ima antišok učinak kod teških ozljeda i gubitka krvi. Spektar njegovih učinaka na metabolizam stanica vrlo je širok.

Regulatorni učinak GHB-a na stanični metabolizam postiže se aktiviranjem kontroliranog mitohondrijskog disanja i povećanjem brzine fosforilacije. Lijek je sposoban aktivirati citokrom oksidazu, zaštititi ekstramitohondrijski ATP bazen od hidrolize ATP-azom i inhibirati nakupljanje laktata u tkivima. Mehanizam antihipoksičnog učinka GHB-a nije ograničen samo na stimulaciju oksidativnog metabolizma. GHB i njegov produkt redukcije, sukcinični semialdehid, sprječavaju razvoj poremećaja metabolizma dušika karakterističnih za hipoksiju, sprječavajući nakupljanje amonijaka i alanina u tkivima mozga i srca te povećavajući koncentraciju glutamata.

Piracetam (nootropil) je ciklički oblik GABA-e, ali njegova farmakološka svojstva nisu povezana s učinkom na GABA receptore. Lijek stimulira oksidacijsko-redukcijske procese u mozgu i povećava njegovu otpornost na hipoksiju. Iskustvo s primjenom lijeka u eksperimentima i kliničkim studijama za cerebralnu ishemiju ukazuje na to da se najbolji učinak opaža kod njegove rane primjene u kombinaciji s inhibitorima proteaze (trasilol ili godox).