Lijekovi koji povećavaju energetski potencijal stanica

U pojednostavljenom obliku energetskog stanja stanica (tkiva) može se okarakterizirati kao odnos postojeće sustave ATP mas - ATP / ADP. U biti, to odražava trenutnu ravnotežu između potrošnje energije za održavanje održivost i staničnu funkciju i ATP proizvodnju u supstratu (glikolitičkih) i oksidativne fosforilacije. Posljednji igra, naravno, presudnu ulogu i potpuno ovisi o očuvanju normalne funkcionalne strukture mitohondrija (ionske permeabilnosti vanjske i unutarnje membrane, njihova punjenja naručivanje položaj i rad lanca enzima respiratornih i ADP fosforilacije i slično) kisika u količini većoj od praga koristeći mitohondrija, iz opskrbe oksidacijskih supstrata i niz drugih uzroka koji su biokemičari detaljno razmatrali. Poremećaji u mehanizmu proizvodnje energije u "šok stanica" su dvosmisleni, kao i uzroci koji ih uzrokuju. Bez sumnje, glavna uloga koju igra složene prirode hipoksije zbog respiratornog distresa, cirkulaciju krvi u plućima, krv kisikom, sustavne bolesti, regionalni promet i mikrocirkulacija, endotoksemije. Stoga, kontrola hipoksije na različitim razinama kisika oporavka fazi infuzije preko raznih kardiovaskularnih i antitrombotskih lijekova ostaje glavni način za prevenciju i liječenje. Drugi razlog važnosti bioenergije poremećaja uglavnom srednje do hipoksije - oštećena membrana struktura, posebno mitohondrijima, ispitani su gore.

Kršenje energetske homeostaze stanica i oštećenje njegovih membranskih struktura postavlja zadatak farmakologima da razviju sredstva koja štite stanicu u šoku i normaliziraju njegov energetski metabolizam. "Oživljavanje na staničnoj razini" u traumi i šoku jedan je od načina rješavanja problema sprječavanja nepovratnih stanja. S razvojem ovog smjera povezana je primjena novih ideja i nade za zadovoljavajućim rješenjem problema farmakološke zaštite organizma u traumi i šoku. Razvojni antihypoxants, lijekovi koji mogu smanjiti ili ukloniti posljedice nedostatka kisika može biti jedan od takvih pristupa problemu i ima ključnu ulogu u metaboličkim „oživljavanja stanica” u šoku.

Poboljšan status stanica energija se može postići bilo spuštanjem ATP trošak za izvođenje određene operacije (na primjer, visoke doze su barbiturati u cerebralne ishemije, beta-adrenolitici ili antagonisti kalcija u ishemije miokarda) ili optimizirati korištenje oskudnim mitohondrija kisika i stanice u cjelini i povećanje proizvodnje ATP tijekom glikolize i konačno zbog napuniti intracelularni ATP fonda primjenjuje izvana visokoenergetskih spojeva. Lijekovi koji povećavaju ili drugi način energetski potencijal stanice može se podijeliti u odnosu na prevenciju i terapiju šoka u četiri skupine:

1. antihipokmatičke skupine guatemina (oni su ujedinjeni uobičajenosti zaštitnih svojstava, uspostavljenih ili pretpostavljenih mehanizama djelovanja);
2. egzogeni visokoučinkoviti spojevi;
3. oksidacijski supstrati, enzimi i koenzimi respiratornog lanca;
4. pripravci drugih farmakoloških skupina.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Podloge oksidacije, enzima i koenzima respiratornog lanca

Masivni oslobađanje kateholamina u šoka popraćeno smanjenjem tolerancije glukoze u organizmu, što je uzrokovano ne samo glikogenolizu, ali, posebno u početnoj fazi šok, smanjenje sadržaja inzulina zbog stimulacije alfa receptore B stanica pankreasa. Stoga, farmakološka regulacija metabolizma u stanici tijekom šoka i ishemije bi mogao pružiti bolju isporuku glukoze u stanice i njegova uklapanja u energetskom metabolizmu. Kao primjer ovog terapijskog pristupa je usmjeren na učinak miokarda „repolyarizuyuschego otopina” metabolizam glukoze (+ inzulina + kalij), prijelaz metabolizam miokarda kod oksidacije masnih kiselina u glukoza energetski povoljnije. Ova kombinacija se uspješno koristi za liječenje šoka, infarkta miokarda i kardiovaskularne bolesti druge etiologije. Upotreba „repolyarizuyuschego otopine” infarkt miokarda srca stimulira unosa glukoze, oksidacije NEFA inhibira doprinosi kalijevog priniknoveniyu u myocardiocytes, stimulira oksidativne fosforilacije i sintezu ATP. Sličan učinak u prisustvu inzulina, ali ne i glukoze, djeluje guatimin.

Pod anaerobnim uvjetima, osim glikolize ATP sinteza se može prilikom rukovanja reakcije dikarboksilna dio ciklusa trikarboksilne kiseline, čime se dobije sukcinat kao krajnjeg proizvoda. Štoviše, tijekom redukcije fumarata u sukcinatu, osim ATP-a, nastaje oksidirani NAD, međutim, acidoza, akumulacija sukcinata i nedostatak heksoze ograničavaju ovu reakciju. Pokušaji korištenja fosforiliranih heksoza kao što su Coryi eter (glukoza-1-fosfat, fruktoza-1,6-difosfat) u klinici pokazali su se praktički neuspješnima.

Jedan od razloga za gladovanje supstrata u šoku je pojava vrste bloka na putu piruvata koji ulazi u ciklus trikarboksilnih kiselina. Stoga, jedan od načina povećanja energetskog potencijala ćelije može biti uporaba supstrata ciklusa trikarboksilnih kiselina i prije svega sukcinata i fumarata. Korištenje sukcinata za različite oblike kisika gladovanja teoretski je dobro utemeljio MN Kondrashova i koautori. (1973). U gladovanje kisikom, stanica uglavnom koristi sukcinsku kiselinu, budući da njegova oksidacija nije povezana s NAD +. Ovo je nedvojbena prednost sukcinata na NAD ovisnim supstratima (npr. Alfa-ketoglutarata). Reakcija oksidacije u sukcinatnoj stanici prema fumaratu je, kao takav, "bočni ulaz" u dišni lanac i ne ovisi o konkurenciji s drugim supstratima za NAD +. Formiranje sukcinata je također moguće u ciklusu Robertson, čiji intermedijerni metaboliti su GABA, GHB i amber pola-aldehid. Poticanje stvaranja sukcinata također je povezano s antihipoksičkim učinkom natrij-oksibutirata. Uključivanje otopina sukcinata i fumarata koji zamjenjuje plazmatsku supstancu u formulacijama omogućuje značajno povećanje njihovih hemodinamskih učinaka i terapeutskog učinka s hemoragičnim i sagorijevanjem.

Poremećaj u šoku transporta elektrona duž respiratornog lanca snažno diktira potrebu za upotrebom lijekova koji selektivno utječu na proces redukcije oksidacije u stanici. Smatra se da primjena antigipoksantov elektronaktseptornymi svojstva s prirodnim tipom nosač elektrona citokroma c i sintetičkih nosača, omogućuju, donekle kompenzirati nedostatak konačnog akceptora elektrona - djelomično oporaviti kisik i oksidativne fosforilacije. Istodobno se provode određeni ciljevi: "uklanjanje" elektrona iz međupovezanih veza dišnog lanca i oksidacije piridinskih nukleotida u citosolu; sprečavanje nakupljanja visokih koncentracija laktata i inhibicije glikolize, stvaranje uvjeta za dodavanje, uz glikolizu, reakcije fosforilacije supstrata koje opskrbljuju ATP.

Pripreme koje mogu formirati umjetne redoks sustave moraju ispunjavati sljedeće uvjete:

1. imaju optimalni redoksni potencijal;
2. imaju konformacijsku dostupnost za interakciju s respiratornim enzimima;
3. imaju sposobnost obavljanja prijenosa jednostrukih i dvostrukih elektrona.

Takva svojstva prisutna su u nekim orto-benzokinonima i 1,4-naftokinonima.

Tako, reprezentativni orto-kinoni anilo-metil-orto-benzokinon sposoban reagirati s obje mitohondrijskog piridin nukleotida fonda i egzogene NAD i NADH. Utvrđeno je da ovaj lijek ima sposobnost prijenosa elektrona iz koenzima Q ili metadion reduktaze ne samo na citokrom C, već također izravno na kisik. Sposobnost benzokinona da izvrše dodatnu mitohondrijsku oksidaciju NADH formiranog tijekom glikola sprječava akumulaciju visokih koncentracija laktata i inhibicije glikolize. Pozitivne karakteristike umjetnih nosača elektrona jesu njihova sposobnost da inhibiraju proizvodnju laktata, koji su izraženije od onih u skupini guatemina i da se poveća pH stanica. Uz to, derivati ortobcnzkinona mogu funkcionalno povezivati komplekse dišnih lanaca, uključujući konjugacijske točke, pri obavljanju "funkcija shuttle", slično kao ubiquinon.

Ubikinona ili koenzim Q je masti topljivi kinon, strukturno povezani s unutarnje membrane mitohondrija, obavlja funkciju sakupljanja u stanici, prikupljanje ekvivalenta dobiven ne samo od NADH dehidrogenaza, ali i na nekoliko drugih flavinzavisimyh dehidrogenaza. Upotreba endogenog ubikinona u eksperimentu je tijekom akutne miokardijalne ishemije smanjuje veličinu infarkta miokarda od područja smanjen laktat krvi i kreatin kinaza aktivnosti u serumu i lakgatdegidrogenazy. Ubiquinone „omekšala” u iscrpljivanja zoni ishemijskog miokarda dionica CK i LDH i fosfokreltina sadržaja u miokardu. Pozitivan učinak ubikinona zabilježen je u slučajevima ishemije jetre.

Antihipoksanti skupine khakata

Mehanizam antihipoksičkog djelovanja pripravaka ove skupine je polivalentan, a na molekularnoj razini zapravo nije razjašnjen. U velikom broju eksperimentalnih i manjih kliničkih studija, dokazi o vrlo visokoj učinkovitosti lijekova su fenomenološki prirođeni. U ovoj skupini, zaštitni učinak kekuimina i amtisola bolji je od ostalih kod šoka, miokardijalne i moždane ishemije, bubrega, jetre, intrauterinalne fetalne hipoksije. Gutimin i njegovi analozi smanjuju potrebu za kisikom tkiva, a ta redukcija je lako reverzibilna i postiže se kao rezultat ekonomičnosti kisika, a ne smanjenja funkcionalne aktivnosti organa.

Kada šok se zna da nakupljaju glikolizu proizvoda (uglavnom laktata), u kombinaciji s deficitom oksidacijskih supstrata i povećanje intenziteta smanjenje piridin ograničavaju glikolizu inhibira aktivnost laktat dehidrogenaze. U tim uvjetima moguće je ostvariti prijenos glikolize alaktatny naprijed ili mobilizaciju glukoneogeneze, Krebsovom ciklusu ili prebacivanje na oksidaciju umjesto piruvata masnih kiselina. Korištenje guatimina i njegovih analoga omogućuje nam da u osnovi shvatimo prvi farmakološki pristup. Pripreme ove skupine povećavaju transport glukoze u stanice pod hipoksičnim uvjetima, aktiviraju glikolizu u mozgu, srcu, jetri i tankom crijevu. Istovremeno, oni smanjuju akumulaciju laktata u organima i dubinu metaboličke acidoze. U uvjetima dovoljne količine jetre i bubrega s kisikom, lijekovi gimimske skupine stimuliraju glukoneogenezu, inhibiraju lipolizu izazvanu kateholaminom i ACTH.

Gutimine i njegovi analozi stabilizira biološke membrane održavajući električnog potencijala i osmotski otpor, smanjuju prinos stanica pojedinih enzima (LDH, CPK, transferaza, fosfataze, katepsin). Jedan od glavnih manifestacija zaštitnih djelovanje antigipoksantov gutimine skupine na strukturu membrane je očuvati strukturalni integritet i funkcionalnu aktivnost u mitohondrijima kisika izgladnjivanje. Gutenine inhibira poremećaj funkcije transporta kalcija mitohondrijskih membrana, čime se potiče održavanje konjugacije i fosforilacije.

[7], [8], [9]

Eksogeni spojevi visoke energije

Brojni su pokušaji korišteni za parenteralnu primjenu ATP-a radi reguliranja metaboličkih procesa u stanici tijekom šoka i ishemije. Izračunavanje masivnog doprinosa energije egzogenog ATP-a na energiju stanice je nizak, jer kada se lijek ubrizgava u vaskularni sloj, brzo se hidrolizira. Uključivanje ATP u liposome omogućilo je produljenje učinka lijeka i povećanje njegove antihipoksičke aktivnosti.

Veliki broj studija posvećenih upotrebu ATP M5S12 kompleksa s različitim oblicima akutne stanica „energije krisiza”: u hemoragičnog šoka i teških opeklina, sepsa, peritonitis, endotoksični šok i ishemijskih oštećenja jetre. Nedvojbeno dokazalo da kada šok i ishemije različitih organa (srce, jetra, bubrezi) ATP-M ^ C ^ normalizira energije homeostaze i funkcije stanice, korrigiruya povrede njegova metabolizma stimuliranjem procesa sinteze endogenog ATP, ali podaci o njegovoj kliničkoj aplikaciji br. Mehanizam djelovanja ATP-M5C12 na razini stanica nije potpuno jasan. Poznato je da se u citoplazmi, koji je karakteriziran visokim sadržajem iona su prisutni uglavnom u obliku kompleksa s magnezij Mg2 +, ATP i ADP - M5-ATF2 MgADF-I-. U mnogim enzimske reakcije u kojoj sudjeluju ATP kao donator fosfatne skupine, aktivni oblik ATP upravo je kompleks s magnezijevim - M5ATF2 ~. Dakle, može se pretpostaviti da je egzogeni ATP M5S12 kompleks je u mogućnosti postići stanicu.

Drugi prikazuje visoke energije fosfata - fosfokreatin (Neoton) - uspješno koristi u terapijske svrhe u ishemije miokarda. Zaštitni učinak fosfokreatin sa ishemijom miokarda infarkta zbog akumulacije, postojanost adeninnukleotidnogo bazen i stabilizaciju stanične membrane. Smatra se da su manje izražen oštetiti sarcolemma kardiomiocita i manje izraženim hidrolizom adenine nukleotida u ishemijskom miokarda nakon davanja fosfokreatin vezani, i čini se da aktivnost inhibicije i 5-nukleotidaze fosfataze. Slični učinci s ishemijom miokarda uzrokuju fosfocreatin.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Pripravci drugih farmakoloških skupina

U ovu skupinu lijekova uključeni su natrij oushibutirat i piracetam.

Natrij hidroksibutirat (gama-hidroksimaslačnu kiselinu, GHB) ima izraženu aktivnost antihipoksički i povećava otpornost organizma, uključujući tkiva mozga, srca i mrežnice na hipoksiju, i osigurava anti-udara učinak kada teške traume i gubitka krvi. Spektar njegovih učinaka na metabolizam stanice je vrlo opsežan.

Regulirajući učinak GHB na stanični metabolizam provodi se aktiviranjem kontroliranog disanja mitohondrija i povećanjem brzine fosforilacije. Kada ova formulacija je u mogućnosti aktivirati citokrom oksidaze, kako bi zaštitili extramitochondrial hidrolize Zaklada ATP ATPaze, inhibiraju nakupljanje laktata u tkivima. Mehanizam antihipoksičkog učinka GHB nije ograničen na stimulaciju oksidativnog metabolizma. GHB i njegovog redukcijskog produkta - sukcinsemialdehid - spriječiti razvoj bolesti karakterističnih hipoksija dušika metabolizma, sprečavanje akumulacije u moždanom tkivu srca i amonijak, alanin, te povećane koncentracije glutamata.

Pyraketam (nootropil) je ciklički oblik GABA, ali njegova farmakološka svojstva nisu povezana s djelovanjem na GABA receptore. Lijek stimulira redoksne procese u mozgu i povećava otpornost na hipoksiju. Iskustvo korištenja lijeka u eksperimentu i u klinici s cerebralnom ishemijom upućuje na to da se najbolji učinak promatra s njegovom ranom primjenom u kombinaciji s inhibitorima proteaze (trasilol ili gadox).