Lijekovi koji štite biološke membrane od oštećenja

Patogenetski čimbenici koji uzrokuju oštećenje stanica tijekom šoka i ishemije su brojni. Stanice različitih organa i tkiva nejednako su osjetljive na te čimbenike, a u istom tkivu (organu) oštećenje je najčešće fokalno, što odražava prostornu raspodjelu lokalnih poremećaja mikrocirkulacije i učinke citoagresivnih tvari, metaboličke poremećaje i sintezu ATP-a, uklanjanje "troske" i promjene pH vrijednosti te druge promjene koje je teško objasniti. Kao rezultat kompleksa strukturnih i funkcionalnih poremećaja (u početku reverzibilnih) formira se stanje koje se naziva "stanica šoka".

Među mnogim međusobno povezanim čimbenicima patogeneze "stanice šoka", čini se metodološki korisnim izdvojiti, do određene mjere umjetno, one koji su podložni pozitivnom farmakološkom djelovanju i omogućuju formuliranje niza dodatnih pristupa farmakoterapiji šoka. Ti su pristupi prilično temeljito eksperimentalno proučavani, ali su samo djelomično implementirani u kliničkoj praksi. Potreba za dodatnim pristupima objašnjava se činjenicom da odlučujuću ulogu u sprječavanju prijelaza stanice u "stanje šoka" imaju mjere i sredstva koja ispravljaju poremećaje sistemskog i regionalnog protoka krvi, disanja i funkcije prijenosa kisika u krvi, hemokoagulacije, acidobazne ravnoteže i drugih terapijskih intervencija na sistemskoj razini. Uzimajući to u obzir, mogu se identificirati sljedeći poznati i obećavajući smjerovi, uglavnom na staničnoj razini, farmakološke prevencije i terapije poremećaja u šoku:

Razvoj i proučavanje lijekova koji štite biološke membrane od oštećenja:

1. antioksidansi (prirodni i sintetski);
2. inhibitori proteolitičkih enzima;
3. glukokortikoidi i lijekovi drugih farmakoloških skupina.

Razvoj i proučavanje lijekova koji povećavaju energetski potencijal stanica:

1. antihipoksanti (antihipoksični lijekovi);
2. oksidacijski supstrati i visokoenergetski spojevi.

Stanične membrane različitih struktura i funkcionalnog značaja (plazmatske, endoplazmatske, mitohondrijske, mikrosomske, lizosomske zajedno s proteinima ugrađenim ili čvrsto sorbiranim na njima) čine preko 80% suhe mase stanice. One stvaraju strukturnu osnovu za uređeni raspored i optimalan rad enzima transporta elektrona u respiratornom lancu i oksidativne fosforilacije, adaptivne i reparativne sinteze proteina različitih namjena i nukleotida, enzima (različitih ATPaza) koji provode energetski ovisan transport elektrolita (iona Na, Ca, K, Cl, vode i hidroksilnih, fosfatnih i drugih iona) te niza metabolita. Specifična funkcionalna aktivnost različitih tipova stanica usko je povezana sa staničnim membranama.

Naravno, poremećaji integriteta i funkcionalne sposobnosti membrana tijekom šoka i hipoksije različite prirode dovode do ozbiljnih poremećaja u aktivnosti i održivosti stanica, posebno:

• daljnje pogoršanje energetskog statusa stanice zbog razdvajanja disanja i fosforilacije te smanjenje proizvodnje ATP-a po jedinici potrošenog O2;
• razvoj elektrolitne neravnoteže zbog poremećaja funkcije membranskih ATPaza (različitih ionskih pumpi) i kretanja iona kroz membranu koja gubi polupropusnost u skladu s ionskim gradijentom (preopterećenje citoplazme s Na, Ca ionima, iscrpljivanje K iona i druge suptilnije promjene u sastavu mikroelemenata);
• poremećaji funkcioniranja biosintetskog aparata i smanjenje reparativne sposobnosti stanice u post-šok razdoblju;
• Poznato je da povećanje propusnosti lizosomskih membrana s oslobađanjem proteolitičkih i drugih hidrolitičkih enzima sadržanih u organelama u citoplazmu povezuje procese autolize u reverzibilno oštećenim stanicama i prijelaz oštećenja u ireverzibilne.

Ovaj daleko od potpunog popisa kršenja prilično zorno ilustrira važnost problema farmakološke zaštite bioloških membrana u šoku. Međutim, ciljani razvoj problema započeo je relativno nedavno i praktični uspjesi mogu se ocijeniti kao vrlo skromni.

Čimbenici patogeneze oštećenja membrane kod ishemije i šoka, čije nastajanje i djelovanje potencijalno mogu biti usmjereni farmakološkim sredstvima, različiti su. Sukladno tome, lijekovi sa zaštitnim učinkom mogu se uvjetno podijeliti u nekoliko skupina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioksidansi

Lipidnoj peroksidaciji (LPO) različitih membrana u posljednje vrijeme pridaje se velika važnost u mehanizmu nepovratnog oštećenja stanica u područjima smanjene opskrbe krvlju koja graniče s nekrozom i tijekom reperfuzije tkiva. LPO se provodi neenzimski, uglavnom željeznim kompleksima uz sudjelovanje kisika i kemijski agresivnih slobodnih radikala koji se mogu formirati tijekom poremećenog metabolizma. Neoštećena tkiva imaju prilično snažan antioksidativni sustav, uključujući niz enzima (superoksid dismutaza, katalaza, peroksidaza) i redoks sustave s visokom restorativnom aktivnošću koji presreću slobodne radikale (glutation, tokoferol itd.). Selen djeluje kao kofaktor u prilično složenom sustavu endogene antioksidativne zaštite. Postoji dinamička ravnoteža između kompleksa LPO faktora i antioksidativnog sustava tijela.

Sintetske tvari (dibunol, derivati 3-oksipiridina, natrijev selinit itd.) i prirodni antioksidansi (tokoferol, biljni katehini skupine vitamina P, reducirani glutation itd.) mogu djelovati kao egzogeni farmakološki antioksidansi. Lijekovi druge skupine su manje toksični, imaju sposobnost uključivanja u endogeni sustav antioksidativnih reakcija i, očito, ne smanjuju aktivnost antioksidativnih enzima čak ni uz relativno dugotrajnu upotrebu. Sintetski antioksidansi nisu samo toksičniji, već i postupno inhibiraju aktivnost tkivnih antioksidativnih enzima, ograničavajući mogućnost fiziološke zaštite. Stoga se mogu koristiti samo kratkotrajno na vrhuncu aktivacije LPO.

Postoje brojne publikacije koje eksperimentalno potvrđuju svrsishodnost supresije LPO u modeliranju akutne ishemije miokarda s naknadnom reperfuzijom, u septičkom, endotoksinskom, hemoragijskom i traumatičnom šoku. Budući da je upotreba prirodnih antioksidansa (osim reduciranog glutationa) u akutnim situacijama tehnički nemoguća zbog njihove netopljivosti u vodi, u eksperimentima različitih autora obično su korišteni sintetski lijekovi koji su također imali veći antioksidativni potencijal. Rezultati ovih prilično brojnih eksperimenata mogu se pozitivno ocijeniti: uočeno je smanjenje veličine fokusa nekroze u ishemiji miokarda zbog očuvanja graničnih zona, smanjenje učestalosti teških poremećaja ritma, a u šoku - produljenje životnog vijeka pokusnih životinja i povećanje preživljavanja u fiksnim razdobljima. Stoga bi ovaj smjer farmakološke zaštite bioloških membrana od oštećenja u šoku i infarktu miokarda (kao uzroku mogućeg kardiogenog šoka) trebao biti prepoznat kao obećavajući. Unatoč dobrom teorijskom opravdanju potrebe za korištenjem antioksidansa kao hvatača hidroksilnih radikala, iskustvo s njihovom kliničkom primjenom je premalo, a rezultati su uglavnom kontradiktorni.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Inhibitori proteolitičkih enzima

Svrha korištenja lijekova ove skupine (trasilol, kontrikal, halidor itd.) je inhibicija sekundarnog štetnog autolitičkog djelovanja lizosomskih proteolitičkih enzima, koji se oslobađaju zbog povećane propusnosti lizosomskih membrana krvnim stanicama i tkivnim elementima uslijed hipoksije, acidoze, kada je njihov integritet narušen, te pod utjecajem niza lokalno nastalih biološki aktivnih tvari (autakoida). Oslobođeni proteolitički enzimi zauzvrat počinju uništavati proteinske komplekse membrana, a također doprinose prijelazu "stanica šoka" u stanje nepovratnog oštećenja.

Pozitivan učinak inhibitora proteolitičkih enzima na tijek šoka različite geneze i infarkta miokarda dokazali su mnogi autori u raznim eksperimentima. To je pružilo osnovu za praktičnu upotrebu inhibitora proteolize kod šoka i infarkta miokarda sa zadovoljavajućim rezultatima. Bez rješavanja problema u cjelini, naravno, ovi agensi su korisni dodatni čimbenici u terapiji šoka.

Glukokortikoidi i lijekovi drugih farmakoloških skupina

Glukokortikoidi imaju višestruki učinak na tijelo, a njihova učinkovitost kod septičkog i anafilaktičkog šoka danas nije upitna. Što se tiče šokne primjene makrodoza glukokortikoida (metilprednizolon, deksametazon itd.) kod infarkta miokarda i cerebralne ishemije, prve pretjerano optimistične procjene kliničara zamijenjene su rezerviranim stavom, pa čak i poricanjem korisnosti lijekova. Iz višestrukog učinka glukokortikoida na tijelo, u ovom odjeljku preporučljivo je izdvojiti njihov zaštitni učinak na biološke membrane. Taj je učinak uvelike (ili nedvosmisleno) posljedica sposobnosti glukokortikoida putem genetskog aparata stanica da aktiviraju sintezu specifičnih proteina - lipokortina, inhibirajući djelovanje lizosomskih fosfolipaza. Drugi pretpostavljeni mehanizmi membransko-stabilizirajućeg učinka glukokortikoida još nemaju dovoljno ozbiljno opravdanje.

Fosfolipaze (A i B) lizosoma napadaju glavne komponente bioloških membrana (plazmatskih i organelnih membrana) - fosfolipide, uzrokujući njihovo uništenje, strukturnu i funkcionalnu dezintegraciju različitih membrana. Inhibicija fosfolipaze A također usporava oslobađanje arahidonske kiseline iz membrana i njezino uključivanje u metaboličku kaskadu stvaranjem leukotriena, prostaglandina i njihovih sekundarnih produkata (tromboksani, prostaciklin). Time se istovremeno potiskuje funkcija ovih kemijskih medijatora u alergijskim, upalnim i trombotičkim procesima.

Međutim, treba naglasiti da u uvjetima nedostatka energije, vrlo energetski intenzivna sinteza lipokortina može biti otežana, a mehanizam posredovane inhibicije fosfolipaza može se pokazati nepouzdanim. To je prisililo istraživače da traže jednostavne sintetske tvari sposobne selektivno inhibirati hidrolitičke učinke fosfolipaza. Prvi uspjesi u tom smjeru omogućuju nam da optimistično procijenimo izglede takvog pristupa zaštiti "stanica šoka" od autolitičkog oštećenja membranskih struktura.

Drugi faktor koji oštećuje membrane u šoku i infarktu miokarda su neesterificirane masne kiseline (NEFA) s dugim (C12-C22) ugljikovim lancem, koje imaju deterdžentni učinak na biološke membrane. Tijekom stresa koji prati ovu patologiju, postoje prilično povoljni uvjeti - oslobađanje kateholamina i ACTH. Ovi hormoni stresa (kateholamini - putem beta-AR) aktiviraju adenilat ciklazu u adipocitima s pretvorbom lipaza u aktivni oblik, razgradnjom masnih rezervi i oslobađanjem značajnih količina NEFA u krv. Potonje ne samo da imaju štetan učinak na membrane, već i kompetitivno inhibiraju iskorištavanje glukoze od strane stanica. Najizraženiji inhibitorni učinak na oslobađanje NEFA imaju sredstva za zaštitu od stresa i beta-adrenolitici (anaprilin ili propranolol itd.). Primjena beta-adrenolitika ograničena je na početni stadij infarkta miokarda, osim ako za njih ne postoje kontraindikacije. U ovom slučaju njihov doprinos može biti značajan, ali sredstva za zaštitu od stresa imaju općenitiji značaj.

Drugi način smanjenja viška NEFA je povećanje njihove iskorištenosti od strane stanica u općem konačnom oksidacijskom putu u mitohondrijima. Jedna od faza koja ograničava iskorištenje NEFA je njihov transport kroz unutarnju mitohondrijsku membranu. Proces se provodi uz pomoć transferaze i niskomolekularnog shuttle transportera - karnitina. Sinteza karnitina je prilično jednostavna, a njegova upotreba u eksperimentima i kliničkoj praksi kod ishemije miokarda i šoka omogućuje smanjenje razine NEFA u krvi zbog njihove intenzivnije iskorištenosti u tkivima i pomaže u smanjenju veličine nekrotičnog fokusa u srcu, povoljnijem tijeku šoka.

Skupina ljekovitih tvari s antihipoksičnim svojstvima, koje na ovaj ili onaj način povećavaju energetski potencijal stanica, također imaju učinak stabilizacije membrane. Budući da je stalan priljev ATP energije neophodan za održavanje polupropusnosti bioloških membrana i rad različitih transportnih ATPaza (ionskih pumpi), održavanje funkcionalne strukture membrana, njihovog površinskog naboja, sposobnosti membranskih receptora da reagiraju na medijatore i hormone te mitohondrija da provode oksidativnu fosforilaciju, izravno su povezani s energetskim potencijalom stanice. Posljedično, specifični antihipoksični učinak lijekova u ovoj skupini, kao i egzogenih visokoenergetskih spojeva, već u svojoj biti doprinosi stabilizaciji membrana u uvjetima hipoksije koja prati bilo koju vrstu šoka. Osim toga, neki antihipoksični lijekovi (gutimin, amtizol, etamerzol itd.) također imaju antihipoksičnu aktivnost, značajno premašujući tokoferol, svojevrsni standard antioksidansa. Za razliku od antihipoksičnih sredstava (antihipoksanata), za koje antioksidativna svojstva nisu nužna i koristan su dodatak njihovoj glavnoj aktivnosti, tipični antioksidansi (dibunol, oksimetacin, tokoferol itd.) potpuno su lišeni antihipoksičnog učinka.