Lijekovi koji štite biološke membrane od oštećenja

Patogenetski faktori koji uzrokuju oštećenja stanica u šoku i ishemiji su brojni. Stanice raznih organa i tkiva nisu jednako osjetljivi na ove faktore, a na isti tkiva (organa) ozljede često su žarišne u prirodi, što odražava prostorni raspored lokalnih poremećaja mikrocirkulaciju i utjecaj tsitoagressivnyh tvari razmjena i ATP poremećaji sinteze povlačenje „šljake” i pH smjene, druge promjene s teškoćama u računu. Kao posljedica složene strukturne i funkcionalne poremećaje (na početku - reverzibilno) stanje oblikovan, koji je nazvan „šok” stanice.

Među mnogim međusobno povezana čimbenika patogeneze „Shock stanica” su metodološki korisno izdvojiti donekle umjetna one koje dopuštaju pozitivne farmakoloških učinaka i omogućiti nam da formulira niz komplementarnih pristupa farmakoterapije šok. Ti su pristupi opsežno proučavani eksperimentalno, ali samo djelomično ostvareni u kliničkoj praksi. Potreba za dodatnim pristupa, budući daje ključni u prevenciji prijelaznih stanica u „šok” pripada mjere i sredstva, poremećaja korektivne sustava i lokalnog krvnog protoka, disanje i kisika u krvi, koagulacije krvi, acidobazni stanja i druga razina sustava terapijske intervencije. S obzirom na ovu situaciju su sljedeće poznate i buduće smjernice uglavnom stanični nivo farmakološkog prevenciji i terapiji poremećaja u šoku:

Razvoj i proučavanje lijekova koji štite biološke membrane od oštećenja:

1. antioksidanti (prirodni i sintetički);
2. inhibitori proteolitičkih enzima;
3. glukokortikoide i pripravke drugih farmakoloških skupina.

Razvoj i proučavanje lijekova koji povećavaju energetski potencijal stanica :

1. antihipoksični lijekovi (antihipoksični lijekovi);
2. oksidacijskih supstrata i makroergonskih spojeva.

Različite strukture i funkcionalni značaj stanične membrane (plazma, citoplazmatskog, mitohondrija, mikrosomalni, lizosoma sastavni sa ili čvrsto adsorbira na proteini koji ih) sadrže više od 80% od težine suhih stanica. Stvaraju strukturna osnovu urednog raspoloženje i optimalan rad enzima u lanac elektrona dišnih i oksidativne fosforilacije, prilagodljiv i reparativnim sintezu različitih funkcija proteina i nukleotida, enzimi (različiti ATP-ase) bave hlapivih transporta elektrolita (Na iona Ca, K , Cl, vodom i hidroksil, fosfata i drugih iona) i broj metabolita. Specifična funkcionalna aktivnost različitih tipova stanica usko je povezana sa staničnim membranama.

Naravno, kršenja integriteta i funkcionalne sposobnosti membrana u šoku i hipoksije različite prirode dovode do teškog poremećaja aktivnosti i održivosti stanica, a naročito:

• daljnje pogoršanje energetskog statusa stanica zbog razdvajanja disanja i fosforilacije i smanjenja proizvodnje ATP po jedinici potrošenoj 02;
• Razvoj neravnoteža elektrolita zbog disfunkcije membrane ATP-ASE (razni ionski pumpe) i premještanje iona izgubljeno kroz polupropusnu membranu u skladu s ionskom gradijentom (preopterećenje citoplazme ionima Na, Ca, K iona omotača, i više drugih finih pomaka mikroelemenata pripravak);
• poremećaja funkcioniranja biosintetskog aparata i smanjenje kapaciteta popravka stanice u razdoblju nakon šoka;
• povećana permeabilnost membrana lizosomalni pristup citoplazmi, organele zatvoren u proteolitičke i drugim hidrolitičkim enzimima poznato da se vežu reverzibilno na autolizom procesima oštećenih stanica i prijelaz u nepopravljive štete.

Ovaj, daleko od potpune popratne povrede dovoljno vedro ilustrira važnost problema farmakološke zaštite bioloških membrana u šoku. Međutim, svrhovito razvitak problema pokrenut je relativno nedavno, a praktični uspjeh dosad je bio moguće ocijeniti vrlo skromnim.

Čimbenici patogeneze oštećenja membrane u ishemiji i šoku, čije se stvaranje i djelovanje mogu farmakoloških tvari potencijalno ciljati, različiti su. Prema tome, lijekovi koji imaju zaštitni učinak mogu se uvjetno podijeliti u nekoliko skupina.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioksidansi

Lipidne peroksidacije (LPO) različitih membrana nedavno pridaju veliku važnost u mehanizmu štete nepovratne stanica s nekrozom u pograničnim zonama smanjenog protoka krvi i tkiva tijekom reperfuzije. LPO se izvodi ne-enzimski, ponajprije željeza kompleksa uključuju kisik i kemijski agresivne slobodne radikale koje mogu biti formirane u optećenja metabolizma. U netaknuti postoji dovoljno snažan antioksidans tkiva sustav koji sadrži niz enzima (superoksid dismutaza, katalaza, peroksidaza) i visoke redokssistem redukciju aktivnosti presjeca slobodnih radikala (glutation, tokoferol itd). Cofactor u vrlo složenom sustavu endogene zaštite antioksidansa je selen. Između kompleksa faktora LPO i antioksidacijskog sustava tijela postoji dinamička ravnoteža.

Egzogene farmakološki antioksidansi mogu djelovati sintetičke tvari (BHT, derivati 3-hidroksipiridina, natrij Selin et al.) I prirodni antioksidansi (tokoferoli, biljna katehina skupina vitamina F, reducirani glutation i sl.) Lijekovi u drugoj skupini imaju manju toksičnost, sposobnost da se inkorporira u endogenih antioksidansa reakcije sustava i, očito, čak i kad je relativno dugotrajna primjena nije smanjio aktivnost antioksidativnih enzima. Sintetički antioksidansi nisu samo više otrovan, ali i postupno inhibira aktivnost antioksidativnih enzima tkiva, ograničava mogućnost fiziološkog zaštite. Stoga se mogu primijeniti samo kratki tečaj na nadmorskoj visini aktivacije LPO.

Postoje mnoge publikacije, eksperimentalno potvrđuje prikladnost suzbijanju peroksidaciju lipida u modeliranju akutne ishemije miokarda praćeni reperfuzijom, u septičkim, endotoksični, hemoragijski i traumatski šok. Budući da je korištenje prirodnih antioksidansa (uz reduciranog glutationa) u akutnim situacijama, to je tehnički nemoguće zbog njihove nerazrješivosti u vodi, u eksperimentima različitih autora se obično koriste sintetičke droge koje su također veći antioksidativni potencijal. Rezultati ovih prilično brojnih eksperimenata može se procjenjivati pozitivno: primijetio je smanjenje u veličini nekroze područja u ishemije miokarda zbog očuvanja pograničnim područjima, smanjenje učestalosti ozbiljnih aritmija, te u šoku - produljenje životnog vijeka u laboratorijskim životinjama, te povećanje određeno vrijeme preživljavanja. Dakle, taj smjer farmakološke zaštite bioloških membrana od oštećenja u slučaju šoka i infarkta miokarda (kao uzroka mogućeg kardiogenskog šoka) treba smatrati obećavajućim. Unatoč dobroj teorijskog uporišta za korištenje antioksidanata kao hidroksilnih radikala zamke, iskustvo u kliničkoj primjeni je premali, a rezultati su u velikoj mjeri proturječni.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibitori proteolitičkih enzima

Značenje uporabe lijekova u toj grupi (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Sastoji se u inhibiciji sekundarni štetne autolytic djelovanje lizosomalni proteolitičkih enzima koji se oslobađaju uslijed povećane permeabilnosti membrane lizosome krvnih stanica i tkiva elemente zbog hipoksije, acidoze, suprotno integritet i pod utjecajem brojnih lokalno stvorenih biološki aktivnih tvari (autacoidi). Izlazi proteolitičkih enzima, pak, početi uništiti kompleksa proteina i membrane i olakšati prijevod „šok ćelije” u stanju nepovratnog oštećenja.

Pozitivni učinak inhibitora proteolitičkih enzima na tijek šoka različitih geneza, miokardijalnog infarkta mnogi su autori pokazali u različitim eksperimentima. To je pružilo osnovu za praktičnu primjenu inhibitora proteolize kod šoka i infarkta miokarda s zadovoljavajućim rezultatima. Ne rješavajući, naravno, problem kao cjelinu, ti su lijekovi korisni dodatni čimbenici šok terapije.

Glukokortikoidi i pripravci drugih farmakoloških skupina

Glukokortikoidi napregnuti svestran učinke na tijelo, a njihova učinkovitost u septičkim i anafilaktički šok uzrokuje bez sumnje danas. Kao i za nanošenje udara makrodoz glukokortikoida (metilprednisolon, deksametazon, itd), infarkt miokarda i cerebralne ishemije, prvi preoptimistične klinička procjena su zamijenjene i suzdržano omjer čak negaciju komunalnih pripravaka. Od svestrani djelovanje glukokortikoida u organizmu u ovom odjeljku, poželjno je da se izolirati zaštitni učinak bioloških membrana. Ovaj učinak uglavnom (ili jedan) zbog sposobnosti glukokortikoida putem genetskog uređaja stanica da aktivira sintezu specifičnih proteina - lipokortinov inhibirati djelovanje lizosomalnim fosfolipaze. Drugi pretpostavljeni mehanizmi membranski stabilizacijskog djelovanja glukokortikoida još uvijek nemaju dostatno ozbiljno opravdanje.

Fosfolipaze (A i B), lizosoma napada glavne komponente bioloških membrana (plazma membrane i organela) - fosfolipida, uzrokujući njihovo uništenje, strukturne i funkcionalne razgradnje različitim membrane. Inhibicija fosfolipaze A također inhibira oslobađanje arahidonske kiseline iz membrane i sudjelovanja u metaboličkim kaskadi formiranja leukotriena, prostaglandina i njihovih sekundarnih proizvoda (tromboksane, prostaciklin). Tako se istodobno inhibira funkcija ovih kemijskih posrednika u alergijskim, upalnim i tromboznim procesima.

Treba naglasiti, međutim, da u uvjetima nedostatka energije, energija intenzivna sinteza lipokortina može biti teška i mehanizam posredovane inhibicije fosfolipaza može se pokazati nepouzdanim. To je dovelo istraživače da traže jednostavne sintetičke tvari koje mogu selektivno inhibirati hidrolitičke učinke fosfolipaza. Prvi uspjesi u ovom smjeru omogućuju nam optimistično procijeniti izglede za takav pristup zaštiti "šoknih stanica" od autolitičkih oštećenja membranskih struktura.

Još jedan faktor u membrani oštećenja šoka i infarkt miokarda su neesterificiranih masnih kiselina (NEFA) duge (C12-C22) lanac ugljika, koji su na bioloških membrana deterdžent efekt. Uz stres koji prati ovu patologiju, postoje vrlo povoljni uvjeti - izbacivanje kateholamina i ACTH. Te hormona stresa (izvedbi kateholamina - preko P-AP), aktivacije adenilat ciklaze u adipocitima prenijeti na aktivni oblik lipaza cijepanje masnih naslaga i pristup značajne količine krvi NEFA. Potonji ne samo da imaju štetan učinak na membrane nego također kompetitivno inhibiraju korištenje glukoze stanicama. Stručnjaci za zaštitu stresa i beta-adrenolitičari (anaprilin ili propranolol itd.) Imaju najizrazitiji inhibitorski učinak na prinos NEFLC. Korištenje beta-adrenoceptora ograničeno je na početnu fazu infarkta miokarda, ako za njih nema kontraindikacija. U tom slučaju, njihov doprinos može biti značajan, međutim, sredstva za zaštitu od stresa su češća.

Drugi način smanjenja viška NLC je povećati njihovu upotrebu stanicama u ukupnom konačnom oksidacijskom putu u mitohondrijima. Jedan od stupnjeva koji ograničava uporabu NEFIC-a jest njegovo transportiranje kroz unutarnju membranu mitohondrija. Postupak se provodi uz pomoć transferaze i niskomolekularnog transportnog nosača - karnitina. Sinteza karnitin je vrlo jednostavna i njegova uporaba u eksperimentalne i kliničke na ishemiju miokarda i šoka smanjuje razinu NEFA u krvi zbog njihovog intenzivnijeg korištenja u tkivima i nekroza doprinosi smanjenju veličine srca, povoljniji tečaj od šoka.

Stabiliziranju membrane akciju i ima skupinu lijekova s antihipoksički svojstvima koje poboljšavaju na neki način energetski potencijal stanica. Budući da za održavanje polu-propusnost biološke membrane i razne transport ATP-ASE (iona pumpu) zahtijeva konstantan protok ATP štednje funkcionalne strukture membranskog energije punjenje njihove površine, sposobnost membranskih receptora reagira na neurotransmiterima i hormonima i mitohondrijima - provesti oksidativne fosforilacije su direktno vezani s energetskim potencijalom stanice. Stoga, specifična antihipoksički učinak lijekova u toj grupi, kao i visoki egzogeni spojeva je već sama po sebi doprinosi membrane stabilizacije pod uvjetima hipoksije prate sve vrste šoka. Osim toga, neki lijekovi antihipoksički (Gutimine, amtizol, etamerzol itd.) Koje su sastavni dio antihipoksički aktivnosti izrazito superioran tokoferol - vrsta standardnih antioksidanata. Za razliku od sredstava antihipoksički (antigipoksantov) u kojima su po izboru antioksidativna svojstva i koristan dodatak njihovoj primarnoj aktivnosti tipično antioksidanse (BHT, oksimetatsin, tokoferol itd), potpuno bez antihipoksički učinak.