Lijekovi koji se koriste za moždani udar

TAP (rekombinantni aktivator tkivnog plazminogena, aktivaza, alteplaza)

Doza za intravensku primjenu - 0,9 mg/kg (ne više od 90 mg)

Aspirin

Propisuje se u dozi od 325 mg/dan u obliku tablete u ovojnici koja se otapa u crijevima. Doza se smanjuje na 75 mg/dan ako se pojave teške gastrointestinalne tegobe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidin (Tiklid)

Uobičajena doza je 250 mg, primjenjuje se oralno 2 puta dnevno uz obrok. Klinički krvni test s brojem trombocita i brojem leukocita provodi se prije početka liječenja, a zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja. Nakon toga, hematološki testovi se provode prema kliničkim indikacijama.

Klopidogrel (Plavice)

Propisuje se oralno u dozi od 75 mg jednom dnevno

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirin/dipiridamol s produljenim oslobađanjem (apreiox)

1 kapsula lijeka sadrži 25 mg aspirina i 200 mg dipiridamola s odgođenim oslobađanjem. Propisuje se 1 kapsula 2 puta dnevno.

[ 12 ]

Heparin

Intravenska primjena heparina u punoj dozi provodi se pod kontrolom parcijalnog tromboplastinskog vremena (tijekom liječenja ovaj pokazatelj treba povećati za 2 puta u usporedbi s kontrolom). Najbolja kontrola razine antikoagulacije osigurava se kontinuiranom infuzijom heparina pomoću infuzijske pumpe brzinom od 1000 jedinica na sat.

U bolesnika bez utvrđenog cerebralnog infarkta, heparin se primjenjuje kao bolus u dozi od 2500 do 5000 jedinica kako bi se postigao brži učinak. Parcijalno tromboplastinsko vrijeme treba mjeriti svaka 4 sata dok se pokazatelj ne stabilizira. Zbog rizika od intrakranijalnih hemoragijskih komplikacija u bolesnika s infarktima, infuzija se započinje bez početnog bolusa. Rizik od hemoragijskih komplikacija najveći je odmah nakon primjene bolusa. Budući da antikoagulantni učinak nastupa brzo nakon intravenske primjene lijeka, terapiju treba pažljivo pratiti i što je više moguće individualizirati kako bi se smanjio rizik od hemoragijskih komplikacija. U nedostatku terapijskog učinka u prva 4 sata, brzinu infuzije treba povećati na 1200 jedinica na sat.

Varfarin (Coumadin)

Terapija se provodi pod kontrolom međunarodnog normaliziranog omjera (INR), koji je kalibrirani analog protrombinskog vremena. Kod pacijenata s visokim rizikom od moždanog udara (na primjer, u prisutnosti umjetnog srčanog zaliska ili ponavljajuće sistemske embolije), INR se dovodi na višu razinu (3-5). Kod svih ostalih pacijenata INR se održava na nižoj razini (2-3).

Liječenje započinje dozom od 5 mg/dan, koja se održava sve dok INR ne počne rasti. INR treba pratiti svakodnevno dok se ne stabilizira, zatim tjedno i na kraju mjesečno. Svaki put se doza prilagođava za mali iznos kako bi se postigla željena vrijednost INR-a.

Varfarin je kontraindiciran u trudnoći jer može uzrokovati višestruke fetalne malformacije i mrtvorođenče. Budući da heparin ne prolazi placentarnu barijeru, treba mu dati prednost u slučajevima kada je antikoagulantna terapija apsolutno neophodna tijekom trudnoće.

Prilikom propisivanja varfarina pacijentu sa sklonošću krvarenju potreban je izuzetan oprez.

Prilikom dugotrajne upotrebe varfarina važno je uzeti u obzir mogućnost interakcija s drugim lijekovima: učinkovitost varfarina može biti povećana ili smanjena određenim lijekovima. Na primjer, brojni lijekovi mogu utjecati na metabolizam varfarina ili faktora zgrušavanja krvi. Budući da taj učinak može biti privremen, mogu biti potrebne ponovljene prilagodbe doze varfarina prilikom istodobnog uzimanja drugih lijekova.

Interakcije lijekova mogu dovesti do po život opasnih situacija, stoga pacijent treba obavijestiti liječnika o svakom novom lijeku koji počne uzimati. Alkohol i lijekovi bez recepta također mogu stupiti u interakciju s varfarinom, posebno lijekovi koji sadrže značajne količine vitamina K i E. Laboratorijsko praćenje treba pojačati dok se ne utvrdi učinak novog lijeka i parametri zgrušavanja ne stabiliziraju.

Mogućnosti liječenja antitrombocitnim lijekovima i varfarinom

Iako aspirin smanjuje rizik od moždanog udara kod pacijenata koji su prethodno imali moždani udar ili TIA, mnogi pacijenti i dalje imaju ponovljene moždane udare unatoč liječenju. Njegova niska cijena i povoljan profil nuspojava čine aspirin lijekom izbora za dugotrajnu terapiju kod pacijenata s visokim rizikom od moždanog udara. Pacijenti koji ne podnose aspirin mogu se liječiti tiklopidinom ili klopidogrelom. Ako se standardne doze aspirina ne podnose, može se koristiti kombinacija niske doze aspirina i dipiridamola s produljenim oslobađanjem. Klopidogrel i kombinacija aspirina i dipiridamola imaju prednosti u odnosu na tiklopidin zbog povoljnijeg profila nuspojava.

U slučajevima kada se tijekom liječenja aspirinom javljaju ponovljeni ishemijski moždani udari ili TIA, u praksi se često koristi varfarin. Međutim, ta se praksa temelji na pogrešnom shvaćanju da aspirin nužno sprječava moždane udare. Budući da su neki pacijenti otporni na aspirin, prikladnije ih je prebaciti na klopidogrel ili tiklopidin nego na varfarin.

Neuroprotekcija

Trenutno ne postoje neuroprotektivni agensi čija je učinkovitost kod moždanog udara uvjerljivo dokazana. Iako su mnogi lijekovi pokazali značajan neuroprotektivni učinak u eksperimentima, to još nije dokazano u kliničkim ispitivanjima.

Kod srčane ishemije postoje dobro razvijene strategije koje istovremeno obnavljaju perfuziju i štite miokard od oštećenja uzrokovanih nedovoljnom opskrbom energijom. Neuroprotektivne metode također su usmjerene na povećanje otpornosti moždanih stanica na ishemiju i vraćanje njihove funkcije nakon obnavljanja opskrbe krvlju. Zaštitna terapija kod srčane ishemije smanjuje opterećenje srca. Energetske potrebe miokarda smanjuju se propisivanjem sredstava koja smanjuju pre- i post-opterećenje. Takav tretman pomaže u duljem očuvanju srčane funkcije i odgađanju razvoja energetske insuficijencije i oštećenja stanica. Može se pretpostaviti da kod cerebralne ishemije smanjenje energetskih potreba također može zaštititi stanice od ishemije i potaknuti njihov oporavak.

Stvaranjem modela cerebralne ishemije u kulturi tkiva postalo je moguće utvrditi čimbenike koji određuju neuronsku osjetljivost. Zanimljivo je da su ti čimbenici slični onima koji su važni za osjetljivost srčanog mišića.

Otpornost na ozljede određena je sposobnošću održavanja i obnavljanja stanične homeostaze. Glavne funkcije stanica su održavanje ionskih gradijenata i oksidacija staničnog "goriva" radi dobivanja energije. Pretpostavlja se da NMDA receptor igra ključnu ulogu u razvoju ishemije, budući da ionski kanal koji sadrži omogućuje prolaz masivne struje iona kada je otvoren. Štoviše, kao što je prikazano na slici, ovaj kanal je propustan i za natrij i za kalcij. Energiju koju proizvode mitohondriji u obliku ATP-a troši Na ⁺ /K ⁺ ATPaza, koja pumpa natrijeve ione iz stanice. Mitohondriji obavljaju pufersku funkciju u odnosu na kalcijeve ione, što može utjecati na energetski status stanice. Slika ne odražava mnoge potencijalno važne interakcije između natrija, kalcija, sustava sekundarnih glasnika i procesa opskrbe energijom.

Složena struktura NMDA receptora predstavljena je s tri numerirane regije. Regija 1 je mjesto vezanja liganda, ekscitacijskog neurotransmitera glutamata. Ovu regiju mogu blokirati kompetitivni antagonisti receptora, poput APV-a ili CPR-a. Regija 2 je mjesto vezanja unutar ionskog kanala. Ako ovu regiju blokira nekonkurentni antagonist, poput MK-801 ili cerestata, kretanje iona kroz kanal se zaustavlja. Regija 3 je kompleks modulacijskih regija, uključujući mjesto vezanja glicina i poliamina. Opisana je i regija osjetljiva na oksidaciju i redukciju. Sve tri ove regije mogu biti mete neuroprotektivnih sredstava. Gradijent koncentracije brojnih iona, poremećaj gradijenta kalcija, čini se najvažnijim čimbenikom koji uzrokuje oštećenje stanica. Stroga kontrola nad oksidativnim procesima također je uvjet za održavanje integriteta staničnih struktura. Poremećaj redoks homeostaze s razvojem oksidativnog stresa najvažniji je čimbenik oštećenja stanica. Pretpostavlja se da je oksidativni stres najizraženiji tijekom reperfuzije, ali staničnu homeostazu poremeti i sama ishemija. Slobodni radikali, čije je povećanje razine karakteristično za oksidativni stres, nastaju ne samo u procesu mitohondrijskih oksidativnih reakcija, već i kao nusprodukt unutarstaničnih signalnih procesa. Dakle, održavanje homeostaze kalcija i mjere za ograničavanje proizvodnje slobodnih radikala mogu smanjiti oštećenje stanica u cerebralnoj ishemiji.

Eputamatni i NMDA receptori.

Jedan od najvažnijih čimbenika u oštećenju neurona su ekscitacijske aminokiseline, od kojih je glutaminska kiselina (glutamat) najvažnija. Drugi endogeni spojevi također imaju ekscitacijski učinak, uključujući asparaginsku kiselinu (aspartat), N-acetil-aspartil-glutaminsku kiselinu i kinolinsku kiselinu.

Farmakološke i biokemijske studije identificirale su četiri glavne obitelji receptora ekscitacijskih aminokiselina. Tri od njih su ionotropni receptori, ionski kanali čije je stanje modulirano interakcijama receptora i liganda. Četvrti tip je metabotropni receptor, povezan sa sustavom sekundarnih glasnika putem G proteina.

Od tri ionotropna receptora, obitelj NMDA (N-metil-D-aspartat) receptora najintenzivnije je proučavana. Ovaj tip receptora može igrati ključnu ulogu u ozljedi neurona, budući da je njegov ionski kanal propustan i za natrij i za kalcij. Budući da kalcij igra vodeću ulogu u razvoju stanične ozljede, ne čudi da blokada NMDA receptora ima neuroprotektivni učinak u eksperimentalnom modelu cerebralne ishemije u laboratorijskim životinjama. Iako postoje dokazi da blokada drugih ionotropnih receptora ekscitacijskih aminokiselina može imati zaštitni učinak u kulturi tkiva i eksperimentalnim modelima moždanog udara, trenutno se samo antagonisti NMDA receptora podvrgavaju velikim kliničkim ispitivanjima. S obzirom na važnu ulogu ekscitacijskih aminokiselina u funkciji mozga, može se očekivati da će lijekovi koji blokiraju receptore tih tvari imati brojne i, moguće, vrlo ozbiljne nuspojave. Preklinička i klinička ispitivanja pokazuju da iako ovi agensi imaju negativne učinke na kognitivnu funkciju i uzrokuju sedaciju, općenito su relativno sigurni, možda zato što postoji vrlo malo receptora ekscitacijskih aminokiselina izvan CNS-a.

U slučaju srčanog mišića, smanjenje opterećenja dovoljno je za povećanje otpornosti miocita na ozljede. U tu svrhu mogu se poduzeti prilično radikalne mjere, slične onima koje se koriste za zaštitu srca tijekom transplantacije. Međutim, ovaj pristup ima svoja ograničenja, budući da se opterećenje ne smije smanjiti na razinu koja bi ugrozila srčanu funkciju. U mozgu nije potrebno potpuno blokirati sve ekscitacijske sustave i izazvati komu kako bi se neuroni zaštitili od ishemije. Naravno, cilj nije učiniti neurone neranjivima na ishemiju, već povećati njihovu otpornost na negativne učinke smanjene perfuzije koji su posljedica arterijske okluzije.

Postoji velik broj dokaza iz kultura tkiva i životinjskih modela da antagonisti glutamatnih receptora povećavaju otpornost neurona na ishemijsku ozljedu. Početne studije na životinjama temeljile su se na stvaranju globalne ishemije, simulirajući srčani zastoj. U ovom slučaju, perfuzija je smanjena na vrlo niske razine tijekom kratkog vremena (manje od 30 minuta). U ovom slučaju, oštećenje je ograničeno na najosjetljivija područja mozga i najuočljivije je u hipokampusu. Značajka ovog modela je odgođena priroda oštećenja neurona: neuroni hipokampusa izgledaju netaknuti nekoliko dana nakon ishemije i tek potom podliježu degeneraciji. Odgođena priroda oštećenja ostavlja mogućnost spašavanja neurona neko vrijeme blokiranjem glutamatnih receptora. U ovom modelu pokazano je da je ishemija popraćena naglim porastom izvanstanične razine glutamata. Visoke razine glutamata mogu igrati važnu ulogu u početku oštećenja neurona. Međutim, njegovi štetni učinci mogu trajati i tijekom razdoblja oporavka, budući da antagonisti glutamatnih receptora pružaju zaštitni učinak čak i kada se primjenjuju nekoliko sati nakon ishemijske epizode.

Adekvatniji model procesa koji se odvijaju tijekom moždanog udara je fokalna ishemija, koja nastaje blokiranjem jedne od krvnih žila. Antagonisti glutamatnih receptora pokazali su se učinkovitima i u ovom modelu.

Vjerojatno je da se ishemijsko oštećenje neurona u penumbri događa sporo na pozadini niske perfuzije, metaboličkog i ionskog stresa uzrokovanog djelovanjem ekscitacijskih aminokiselina, što povećava osjetljivost tkiva na ishemiju i pogoršava energetski deficit. Ponavljana depolarizacija neurona zabilježena u penumbri i povezana s kretanjem iona i promjenama pH može doprinijeti oštećenju ishemičnog tkiva.

Važno je odrediti trajanje razdoblja od pojave simptoma tijekom kojeg ima smisla započeti liječenje. Poznato je da trombolitičku terapiju treba provesti što je ranije moguće. U suprotnom, rizik od hemoragijskih komplikacija naglo se povećava, negirajući sva postignuća reperfuzije. Međutim, trajanje "terapijskog prozora" za neuroprotektivne agense još nije određeno. U eksperimentu, trajanje razdoblja tijekom kojeg je moguće smanjiti oštećenje neurona ovisi o modelu i težini ishemije, kao i o korištenom neuroprotektivnom agensu. U nekim slučajevima lijek je učinkovit samo ako se primijeni prije početka ishemije. U drugim slučajevima, oštećenje se može smanjiti ako se lijek primijeni unutar 24 sata nakon izlaganja ishemiji. Klinička situacija je složenija. Za razliku od standardnih uvjeta u eksperimentalnom modelu, stupanj okluzije krvnih žila kod pacijenta može se mijenjati s vremenom. Postoji i rizik od širenja ishemijske zone tijekom prvih nekoliko dana nakon moždanog udara. Dakle, odgođena terapija može radije zaštititi područja koja će biti oštećena u bliskoj budućnosti, nego potaknuti obnovu već oštećenih područja.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Neuroprotektivna sredstva

Kada se zaštita razmatra u kontekstu metaboličkog stresa, postaje jasno zašto tako raznoliki agensi mogu ublažiti ishemijsko oštećenje stanica u kulturama tkiva ili kod eksperimentalnih životinja. Brojne tvari s pretpostavljenim neuroprotektivnim učincima trenutno se nalaze u kliničkim ispitivanjima, uključujući ispitivanja faze III.

Cerestat

Cerestat je nekompetitivni antagonist NMDA receptora. Lijek je nedavno testiran u studiji faze III, ali je obustavljen. Glavne nuspojave povezane s blokadom NMDA receptora bile su pospanost i psihotomimetičko djelovanje. Treba podsjetiti da su fenciklidin (psihoaktivna tvar koja uzrokuje zlouporabu) i ketamin (disocijativni anestetik) također nekompetitivni antagonisti NMDA receptora. Jedan od najvažnijih problema povezanih s razvojem antagonista NMDA receptora je određivanje doze koja proizvodi neuroprotektivni, ali ne i psihotomimetički učinak.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefen)

Querven je antagonist opioidnih receptora koji kliničari već koriste za blokiranje učinaka opioida. Antagonist opioidnih receptora ima neuroprotektivni učinak u životinjskim modelima moždanog udara, moguće zbog svoje sposobnosti da inhibira oslobađanje glutamata.

[ 27 ], [ 28 ]

Vrijeme zastoja (lubeluzol)

Mehanizam djelovanja prosinapa ostaje nepoznat, iako je pokazano da ublažava oštećenje kulture tkiva posredovano aktivacijom glutamatnih receptora.

[ 29 ]

Citikolin (citidil difosfoholt)

Čini se da djelovanje citikolina nije povezano s inhibicijom glutamatergičke transmisije. Citikolin je prirodna tvar koja služi kao prekursor u procesu sinteze lipida. Farmakokinetičke studije pokazuju da se nakon oralne primjene metabolizira uglavnom u dvije komponente - citidin i kolin. Kod štakora, oralno primijenjen citikolin mijenja sastav lipida u mozgu. U nedavnim kliničkim ispitivanjima provedenim radi testiranja neuroprotektivnih svojstava lijeka, lijek je bio neučinkovit kada se primjenjuje unutar 24 sata od pojave simptoma.

Nedavna dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja na pacijentima s moždanim udarom također nisu uspjela pokazati neuroprotektivnu aktivnost agonista GABA receptora klometiazola.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]