Lijekovi koji štite od stresa

Mnoge farmakološke skupine lijekova imaju stres-protektivni učinak, odnosno zaštitu od stresa u različitom stupnju, ali nisu svi, iz različitih razloga, prikladni za profilaktičku i terapijsku upotrebu u šoku, budući da njihova primjena kod žrtve mora istovremeno pružiti rješenje za nekoliko problema:

• zaštita središnjeg živčanog sustava od utjecaja mentalne komponente traume, uključujući samoprocjenu težine stanja, vlastite buduće sudbine i drugih društvenih čimbenika, stvaranje relativne „psihološke udobnosti“ za žrtvu (anksiolitički i sedativni učinci, a kasnije, ako je potrebno, antidepresivni učinak);
• ograničenje ekspresije standardnih adaptivnih neurovegetativnih i neuroendokrinih reakcija, koje se pod jakim stresom i u uvjetima pragmatične neizvjesnosti aktiviraju maksimalnom napetošću, što dovodi do niza neželjenih manifestacija (neadekvatan porast srčane aktivnosti, grč otpornih žila, smanjen imunitet, ulceracija želučane i crijevne sluznice itd.);
• uklanjanje uzbuđenja, euforije, pojačavanje djelovanja istovremeno ili uzastopno primijenjenih analgetika.

Ideju duboke neurovegetativne blokade (neuroplegije) na različitim razinama regulacije vegetativnih i endokrinih funkcija u šoku prvi je iznio G. Labori (1970.). Namjera je bila stvoriti relativnu areaktivnost organizma uz pomoć "litičkih koktela", čija je osnova bio snažan neuroleptik iz tada novootkrivene skupine fenotiazina (klorpromazin ili largaktil, aminozin). Njegovo snažno centralno psihosedativno djelovanje nadopunjeno je adrenolitičkim učinkom na periferiji; "koktel" je također uključivao antihistaminik (diprazin ili difenhidramin) i m-antikolinergik. Ideja je bila koristiti neuroplegiju za isključivanje svih neželjenih prekomjernih centrogenih i refleksnih reakcija na traumu, za smanjenje razine metaboličkih procesa, tjelesne temperature, potrošnje kisika i time prevesti organizam na nisku energetsku razinu funkcioniranja i reaktivnosti.

Međutim, "duboka neuroplegija" bila je popraćena značajnim negativnim učincima, uključujući pogoršanje poremećaja cirkulacije. U ovom obliku, metoda neurovegetativne blokade kod traume koja izaziva šok nije se opravdala. Ekstremni stupanj entuzijazma za metodu i temeljni nedostaci jakih fenotiazinskih neuroleptika (klorpromazin, tizercin itd.) s izraženim i nekontroliranim perifernim alfa-adrenolitičkim učinkom, koji dovode do opasne arterijske hipotenzije na pozadini deficita volumena cirkulirajuće krvi (CBV) i tahikardije, kompromitirali su tu ideju. Nakon toga, klorpromazin u minimalnim dozama (0,1-0,15 mg/kg) ponekad se koristio za suzbijanje vazospazma i poremećaja mikrocirkulacije nakon nadoknađivanja deficita CBV.

Upotreba neuroleptika kao psihosedativa nastavljena je početkom 1970-ih uvođenjem derivata buterofenona, posebno droperidola, u kliničku praksu. U razdoblju 1959.-1969. uveden je u anesteziološku praksu u kombinaciji s vrlo jakim analgetikom, fentanilom, u obliku metode "neuroleptanalgezije". Ova se metoda bitno razlikuje od neuroplegije uglavnom u dvije kvalitete: neuroleptanalgezija nije usmjerena na smanjenje vitalnih procesa; uzrokuju je farmakološki lijekovi koji nemaju tako izražene nuspojave kao aminazin i "litički kokteli". Ova se metoda raširila i još uvijek se koristi kao osnova za plitku anesteziju, posebno za osiguranje hitnih intervencija kod ozljeda koje izazivaju šok. Neuroleptanalgeziju su detaljno proučavali anesteziolozi i reanimatori, a njezine komponente, droperidol i fentanil, počele su se posebno koristiti u klinikama i (rjeđe) u predbolničkoj fazi pružanja pomoći žrtvama trauma, opeklina i pacijentima s infarktom miokarda.

Poput fenotiazina, centralno neuroleptičko i antipsihotičko djelovanje droperidola povezano je s dopaminolitičkim alfa-adrenolitičkim svojstvom, osim toga, droperidol ima umjereni antiserotoninski učinak, ali je praktički lišen centralnog antihistaminskog i m-antikolinergičkog djelovanja koje je donekle svojstveno derivatima fenotiazina. Zbroj svojstava droperidola izražava se u obliku vrlo snažnog "totalnog" psihosedativnog učinka, stanja potpune ravnodušnosti prema sebi i okolini uz održavanje svijesti i kritičkog stava, u gubitku inicijative i motivacije. Drugim riječima, centralno djelovanje droperidola u dovoljnoj dozi vrlo je slično djelovanju fenotiazina sedativne skupine. Droperidol je superiorniji aminazinu u nizu svojstava, ali možda najvažnija razlika je "blagi" alfa-adrenolitički učinak na vaskularnu stijenku. Stoga, u odsutnosti hipovolemije, ne uzrokuje tešku hipotenziju, a ublažavanje reaktivnog vazospazma i umjereno smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora (TPR) su korisni.

Antistresni lijekovi različitih skupina koji se koriste za prevenciju i liječenje šoka

Priroda aktivnosti	Aminazin, tizercin i drugi fetiazini	Droperidol i drugi butirofenoni	Sibazon (seduksen) i drugi benzodiazepini	Natrijev oksibutirat (subnarkotične doze)
Opći sedativni učinak	+++	++++	++	++
Specifična ankspolitička (stresno-zaštitna) dispozicija			+++	+
Anterogradna amnezija	-	-	+	-
Potencijacija anestezije	+++	++++	++	++
Pojačanje analgezije	+++	++++	+	+
Pojačavanje respiratorne depresije analgeticima	+++	+++	+	+
Vlastiti hipnotički (opći anestetički) učinak			++	+++
Zaštita kardiovaskularnog sustava od kirurškog stresa	+	+	+++	+
Arterijska hipotenzija sa smanjenim volumenom cirkulirajuće krvi, rizik od kolapsa	++++	++	+	+
Antiemetički učinak	++	+++	-	-
Zaštitni učinak u modeliranju traumatskog šoka kod životinja	+	++	+++	++
Sprječavanje oštećenja tkiva uzrokovanog stresom			+++	+

Sadržaj aktivne tvari u 1 ml otopine različitih lijekova za neuroleptanalgeziju (prema TM Darbinyanu, 1969.)

Priprema	Aktivni sastojak, mg/ml
Fentanil	0,05
Droperidol	2,5
Talamonal	0,05 (fentanil) + 2,5 (droperidol)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanil) + 1,0 (droperidol)

Za provedbu neuroleptanalgezije predložene su i smjese koje se sastoje od neuroplegičkih i analgetskih lijekova.

Studije su pokazale da mješavina fentanila i droperidola u omjeru 1:50 pojačava analgetski učinak fentanila i smanjuje njegove nuspojave (povraćanje, povišeni mišićni tonus i niz drugih kolinergičkih reakcija). Međutim, primjena lijekova poput talamonala ili innovana kod traume i šoka nema posebne prednosti u odnosu na zasebnu primjenu ovih farmakoloških sredstava, budući da je farmakokinetika ovih lijekova različita.

Uobičajeni nedostatak neuroleptika je odsutnost (ili nizak intenzitet) selektivnog anksiolitičkog učinka, zbog čega ne potiskuju patološku "jezgru" straha, tjeskobe i negativnih emocija. Potiskivanje emocionalnih i općenito neurogenih somatskih odgovora sekundarno je u odnosu na njihov "ukupni" psihosedativni učinak. U dozama koje se stvarno koriste kod šoka, kao i kod neuroleptanalgezije, ako se ne nadopuni anestezijom, neuroleptici ne stvaraju pouzdanu anterogradnu amneziju i epizode onoga što je doživljeno na intenzivnoj njezi i tijekom operacije ostaju u sjećanju pacijenta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepini kao lijekovi za progresivni stres

Relativno novi i možda najprogresivniji pristup zaštiti tijela od stresa i njegovih posljedica kod traume, infarkta miokarda i drugih situacija koje izazivaju šok jest primjena benzodiazepinskih anksiolitika. Prvi predstavnici ove velike skupine (danas se u svijetu koristi više od 20 benzodiazepina) uvedeni su u kliničku praksu 1960.-1963. (Librium, Valium). Kasnije je u eksperimentima mnogih autora dokazan zaštitni učinak derivata benzodiazepina kod teškog stresa i traume koja izaziva šok (Bazarevich G. Ya. et al., 1984.).

Trajanje djelovanja lijekova (u minutama) korištenih za neuroleptanalgeziju (prema TM Darbinyanu, 1969.)

Priprema	Početak radnje		Maksimalno		Trajanje
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanil	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Važna značajka benzodiazepina je njihovo selektivno anksiolitičko djelovanje, koje praktički ne postoji kod neuroleptika, a s povećanjem doza - opći sedativni, antikonvulzivni, analgetski potencirajući i hipnotički (od hipnotičkog do općeg anestetičkog) učinci. Ta svojstva posljedica su aktivacije posebnih benzodiazepinskih receptora (BR), koji olakšavaju prijenos fizioloških ograničavajućih učinaka (otvaranjem membranskih kanala za C1 ione) u inhibitornim GABA-ergičkim sinapsama. Endogeni ligand ovih receptora nije precizno utvrđen; to može biti modulirajući peptid koji se oslobađa istovremeno s medijatorom putem GABA-ergičnih završetaka. Kao rezultat modulirajućeg učinka peptida (ili benzodiazepina) na GABA-receptorski kompleks, prijenos inhibitornih signala u sinapsama CNS-a značajno je olakšan i pojačan. Dakle, u umjerenim dozama, benzodiazepini pojačavaju učinkovitost inhibitornog prijenosa u mozgu gdje je to fiziološki potrebno i uključeno je na određenom mjestu i u određenom trenutku. Istraživanja neurokemičara pokazala su da se prvenstveno radi o povratno orijentiranim ograničavajućim kratkoaksonskim interneuronima na različitim razinama CNS-a (prvenstveno u limbičkom emotiogenom sustavu, u moždanoj kori i malom mozgu); smatra se da je 30 do 50% svih moždanih sinapsi inhibitorno GABA-ergično. Ako uzmemo u obzir inhibitorne sinapse mozga s različitim prijenosom (peptidergički, purinergički, serotoninski itd.), taj se postotak značajno povećava. Drugim riječima, u CNS-u na različitim razinama postoji snažan i razgranat (kratko- i dugoaksonski) inhibitorni sustav osmišljen za ograničavanje viška ekscitacijskih signala, diferencijaciju i identifikaciju značajnih signala. Upravo njegova upotreba u ekstremnoj aktivaciji aferentnih sustava u uvjetima traume izazvane šokom predstavlja pravi farmakološki način zaštite mozga i tijela u cjelini.

Na temelju farmakološke analize, trenutno se razlikuju najmanje dvije vrste BR-a. Receptori tipa I uglavnom su lokalizirani u limbičkom sustavu i, očito, u moždanoj kori. Njihova aktivacija povezana je s anksiolitičkim učinkom i antikonvulzivnim djelovanjem, dok su BR-i tipa II odgovorni za sedativna svojstva, hipnotički učinak, očito nemaju tako selektivnu funkciju i mogu stupiti u interakciju s barbituratima. Postoji razlog za vjerovanje da su potencijacija analgezije i anestezije, ponekad opažena depresija respiratornog centra, također posljedica interakcije lijekova s receptorima tipa II. Ova svojstva benzodiazepina (osim respiratorne depresije) nisu pretjerana kod šokogene traume i korisna su kod umjerenih manifestacija. Benzodiazepinski lijekovi se donekle razlikuju jedni od drugih u spektru farmakološke aktivnosti. Važna prednost njih je sposobnost da istovremeno služe ne samo kao sredstvo za prevenciju šoka u predbolničkoj fazi skrbi, već i kao lijekovi za sedaciju, pa čak i anesteziju u klinici. Upravo na tim svojstvima benzodiazepina (najčešće se koriste sibazon - seduksen, diazepam) izgrađena je jedna od modernih verzija "uravnotežene anestezije" (trankiloanalgezija, ataranalgezija). U biti, ova se metoda razlikuje od neuroleptanalgezije samo zamjenom neuroleptika anksiolitikom. Međutim, pruža određeni dobitak ne samo u sigurnosti, već ima i niz dodatnih korisnih svojstava: manji rizik od hipotenzije (nema perifernih alfa-adrenolitičkih učinaka). Međutim, na temelju sibazona (kao ni droperidola) nije moguće izgraditi potpunu kiruršku anesteziju: njegova hipnotička svojstva nisu dovoljno izražena. Ni fenazepam nije prikladan za to.

Jedan od najperspektivnijih lijekova za vođenje unesrećenog kroz sve faze medicinske skrbi, uključujući hitnu operaciju, smatra se Rohypnol (flunitrazepam), koji ima za to potrebna svojstva. Međutim, sve tri tvari - sibazon, fenazepam i Rohypnol - imaju značajno trajanje djelovanja (T0,5 od 19 do 60 sati), što njihov učinak čini nekontroliranim, a uklanjanje viška ili rezidualne postanestetičke depresije predstavlja značajne poteškoće. Depresiju uzrokovanu benzodiazepinima nespecifično i samo djelomično ublažavaju antagonisti adenozina (teofilin ili eufilin). Posljednjih godina dobiven je i uspješno klinički testiran specifični antagonist benzodiazepina (aneksat ili flumazenil) - imidazolni derivat benzodiazepina. Lijek je nisko toksičan, pouzdan i uklanja sve učinke benzodiazepina tijekom 3-5 sati. Stoga se problem zaustavljanja prekomjernog psihodepresivnog učinka benzodiazepina može smatrati temeljno riješenim.

Komparativna aktivnost diazepama (sibazona) i rohipnola (prema Bergmannu H., 1978.)

Efekti	Diazepam	Rohypnol
Analgezija	-	-
Potencijacija analgetika	+	++++
Sedativni učinak	+	+++
Hipnotički (općeni anestetički učinak)	-	-n-
Amnezija	+	++
Antikonvulzivni učinak	+	+++

Umjereni psihosedativni učinak lijekova ove skupine, koji nije praćen dodatnim hemodinamskim poremećajima, naprotiv, štiteći ga od negativnih centrogenih učinaka, može biti koristan kod kardiogenog šoka, kod uznemirenih žrtava s mehaničkim ozljedama i opeklinama. Nedostaci sibazona, fenazepama i rohipnola uključuju netopljivost u vodi. Upotreba otopina na propilen glikolu praćena je iritacijom tkiva i može uzrokovati flebitis (3-5%). Mogućnost dobivanja benzodiazepina topivih u vodi bez iritirajućih svojstava demonstrirana je na primjeru midazolama i otvorila put daljnjim istraživanjima.

Dakle, mehanizmom djelovanja i zbrojem farmakoloških svojstava, derivati benzodiazepina danas bolje od drugih sredstava za zaštitu od stresa zadovoljavaju zahtjeve klinike kao nužna komponenta kompleksne prevencije šoka u predbolničkoj fazi, u njegovoj ranoj terapiji na intenzivnoj njezi, a također i kao komponenta uravnotežene anestezije tijekom hitnih kirurških intervencija. Otkriće specifičnog antidota za benzodiazepine čini njihovu upotrebu sigurnijom.

Drugi pristup prevenciji i liječenju šoka neurotropnim sredstvima povezan je s primjenom izravnih agonista GABA receptora (natrijev oksibutirat, fenibut, pantogamma itd.). Za razliku od samog GABA, oni dobro prodiru kroz KMB i stvaraju potrebne koncentracije u mozgu, a za razliku od benzodiazepina, ne uzrokuju "selektivnu aktivaciju" GABA receptora tamo gdje je to trenutno fiziološki opravdano, već njihovu široko rasprostranjenu aktivaciju proporcionalnu dozi, zamjenjujući prirodni medijator. To daje drugačiju gradaciju psihosedativnog učinka od sedacije do anestezije; stres-protektivni učinak očituje se na pozadini sedacije i manje je selektivan nego kod uvođenja benzodiazepina.

Antišokantni učinak natrijevog oksibutirata bolje je proučen od drugih u eksperimentima i kliničkim studijama. Jasno se manifestira u manjim narkotičkim i sličnim dozama. U tim dozama lijek također ima izrazit antihipoksični učinak zbog stvaranja redoks para u stanicama zbog djelomične pretvorbe oksibutirata u sukcinski kiselinski semialdehid. Antihipoksična svojstva oksibutirata daju određeni doprinos antišokantnom učinku. Općenito, antistresno-zaštitni učinak natrijevog oksibutirata nije toliko selektivan kao kod benzodiazepina, a antišokantna i antihipoksična svojstva prije koreliraju s općim sedativnim i hipnotičkim svojstvima.

[ 4 ], [ 5 ]