Lokalni anestetici

Lokalni anestetici su selektivni lijekovi koji specifično omogućuju reverzibilni prekid prvenstveno bolnih impulsa u vodičima perifernog živčanog sustava.

Mogućnost selektivne promjene osjetljivosti na bol i postizanja lokalne anestezije tkiva prvi je primijetio VK Anrep (1878.), koji je opisao lokalni anestetički učinak kokaina, kojeg je gotovo 20 godina ranije izolirao njemački kemičar Niemann (1860.) iz listova Erythroxylum coca. Ubrzo je Karl Koller (K. Roller, 1984.) uspješno upotrijebio otopinu kokaina za anesteziju manipulacija na rožnici oka. Sljedeća dva desetljeća postala su impresivna demonstracija širokih mogućnosti kliničke upotrebe kokaina za lokalnu anesteziju različitih područja. Takve je izglede neprestano poticao neumorni interes kliničara za pronalaženje alternative rano shvaćenim opasnostima anestezije maskom.

Pojava prokaina (Einhorn, 1904.), a kasnije i sinteza drugih, manje toksičnih lijekova s lokalnim anestetičkim djelovanjem (tetrakain - 1934., lidokain - 1946., bupivakain - 1964., ropivakin - 1994., itd.), uz razvoj i usavršavanje različitih tehničkih metoda koje osiguravaju postizanje blokade vodiča boli za različite regije tijela, učinili su ovaj pristup evoluciji lokalne anestezije sasvim opravdanim u ovoj fazi razvoja anesteziologije.

Trenutno je lokalna anestezija zasebno područje anesteziologije koje obuhvaća i različite tehnike primjene lokalnih anestetika i operativnu patofiziologiju za koju su odgovorni farmakološki učinci tih lijekova, te se koristi kao glavna ili posebna komponenta anestezije. S gledišta primjene učinaka lokalnih anestetika, uobičajeno je razlikovati:

• aplikacijska anestezija;
• infiltracijska anestezija;
• intravenska regionalna injekcija pod podvezom prema A. Biru;
• blokade provođenja perifernih živaca;
• blokade provođenja živčanih pleksusa;
• epiduralna anestezija;
• subarahnoidna anestezija.

Dostupnost i dostupnost visoko učinkovitih lokalnih anestetika, ali različitih u spektru glavnog djelovanja, učinila je izbor lijekova za lokalnu anesteziju uistinu neovisnim problemom. Ova raznolikost kliničkih manifestacija glavnog farmakološkog djelovanja s pravom se povezuje i s histomorfološkim i fiziološkim karakteristikama živčanih struktura i s fizikalno-kemijskim svojstvima samog lijeka, što određuje jedinstvenost farmakodinamike i farmakokinetike svakog lijeka i različite mogućnosti lokalne anestezije. Stoga bi izbor lokalnog anestetika trebalo smatrati prvim korakom prema postizanju racionalne i sigurne lokalne anestezije.

Kemijski spojevi s lokalnim anestetičkim djelovanjem imaju određene zajedničke strukturne značajke. Lufgren je prvi primijetio da se gotovo svi lokalni anestetici sastoje od hidrofilne i hidrofobne (lipofilne) komponente odvojene međulancem. Hidrofilna skupina je obično sekundarni ili tercijarni amin, a hidrofobna skupina je obično aromatski ostatak. Klasifikacija lokalnih anestetika temelji se na razlikama u strukturi spoja s aromatskom skupinom. Lokalni anestetici s esterskom vezom između aromatskog ostatka i međulanca poznati su kao aminoesteri. Primjeri lokalnih anestetika ove skupine su kokain, prokain i tetrakain. Lokalni anestetici s amidnom vezom između aromatske skupine i međulanca poznati su kao aminoamidi i predstavljeni su anesteticima poput lidokaina, trimekaina, bupivakaina i drugih dobro poznatih lijekova. Vrsta spoja s aromatskom skupinom određuje metaboličke putove lokalnih anestetika; esterski spojevi se lako hidroliziraju u plazmi pseudokolinesterazom, dok se amidni lokalni anestetici sporije metaboliziraju jetrenim enzimima.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lokalni anestetici: mjesto u terapiji

Sposobnost lokalnih anestetika da izazovu potpuni blok provođenja i regionalnu anesteziju ili selektivno isključe simpatičku ili senzornu inervaciju danas se široko koristi u anesteziološkoj praksi, kako za izvođenje različitih kirurških intervencija, tako i u terapijske i dijagnostičke svrhe. U tom slučaju, blok provođenja se primjenjuje ili kao glavna ili kao posebna komponenta anestezije.

Preporučljivo je razlikovati varijante periferne i centralne, ili segmentalne, anestezije. Pojam "anestezija" podrazumijeva postizanje blokade svih vrsta osjetljivosti, dok analgezija karakterizira isključivanje pretežno senzorne osjetljivosti. Pojam blokade također nosi slično terminološko opterećenje, dok bi se pojam "blokada" trebao koristiti za označavanje tehnike nekih, posebno provodnih, varijanti lokalne anestezije. U domaćoj literaturi, pojam "regionalna anestezija" obuhvaća isključivo tehniku provodnih blokada. Međutim, kako se naglašava u svim modernim priručnicima, to vrijedi za sve varijante lokalne anestezije. Pojam "produžena provodna anestezija" podrazumijeva korištenje tehnike kateterizacije paraneuralnih struktura kako bi se blok održao ponovljenim injekcijama ili infuzijama otopina lokalnih anestetika i u intra- i postoperativnom razdoblju:

• Aplikacijska anestezija postiže se primjenom (prskanjem) visoko učinkovitih lokalnih anestetika (npr. 2-10% otopine lidokaina) na kožu ili sluznice (npr. Bonica intratrahealna anestezija). Ova vrsta anestezije uključuje uvođenje lokalnog anestetika u šupljine prekrivene seroznom membranom bogatom receptorskim aparatom (npr. interpleuralna anestezija);
• infiltracijska anestezija uključuje sekvencijalno uvođenje lokalne anestetičke otopine u meka tkiva na području predložene operacije. Najučinkovitijom verzijom takve anestezije smatra se anestezija metodom puzajućeg infiltrata prema AV Vishnevskom;
• Provodna anestezija perifernih živaca uključuje preciznu provjeru anatomskih struktura radi preciznog stvaranja kompaktnog depoa lokalnog anestetika. Blokade velikih živčanih stabala ekstremiteta imaju najveću praktičnu važnost;
• I/v regionalna anestezija prema Biruu koristi se za operacije koje traju do 100 min na gornjim i donjim ekstremitetima ispod perifernog podveza. Lokalni anestetici (0,5% otopine lidokaina ili prilokaina bez dodatka adrenalina) ubrizgavaju se u perifernu venu nakon primjene dvostrukog pneumatskog podveza u volumenu do 50 ml za gornji ekstremitet ili do 100 ml za donji ekstremitet. Ova anestezija je poželjnija za operacije mekih tkiva. Operacije na kostima i živcima u tim uvjetima mogu biti bolne. Varijanca i/v regionalne anestezije je intraosealna anestezija s 0,5% otopinom lidokaina u dozi do 6 mg/kg, kada se lokalni anestetici ubrizgavaju u tubularne kosti na mjestima gdje postoji tanki kortikalni sloj;
• Blokada provođenja živčanih pleksusa temelji se na stvaranju kompaktnog depoa lokalnog anestetika unutar anatomske kutije koja sadrži živčana stabla. Uzimajući u obzir anatomske značajke strukture različitih živčanih pleksusa, razlikuje se nekoliko razina kako bi se postigla učinkovita blokada (na primjer, aksilarni, subklavijski, supraklavikularni i interskalenski pristupi brahijalnom pleksusu);
• epiduralna anestezija postiže se uvođenjem anestetičkih otopina u epiduralni prostor, uzrokujući blokadu spinalnih korijena ili spinalnih živaca koji prolaze kroz njega;
• spinalna (subarahnoidna) anestezija nastaje kao rezultat uvođenja lokalne anestetičke otopine u cerebrospinalnu tekućinu subarahnoidnog prostora spinalnog živca;
• Kombinirana spinalno-epiduralna anestezija je kombinacija spinalne i epiduralne blokade, kada igla za punkciju epiduralnog prostora (igla tipa Tuohy) služi kao vodič za uvođenje tanke (26G) igle radi subarahnoidne injekcije lokalnog anestetika i naknadne kateterizacije epiduralnog prostora.

Temeljne razlike u indikacijama za upotrebu određenog lokalnog anestetika s obzirom na specifičnu tehniku njegove primjene su podudarnost farmakoloških svojstava lijeka s prirodom kirurškog zahvata. Kratke operacije, često izvođene ambulantno, zahtijevaju upotrebu lokalnih anestetika s kratkim trajanjem djelovanja, poput novokaina i lidokaina. Ovaj izbor lijeka osigurava kratko razdoblje oporavka za pacijenta i smanjuje duljinu njegovog boravka u medicinskoj ustanovi. Suprotno tome, za operacije koje traju dulje od 2 sata indicirana je upotreba bupivakaina i ropivakaina. Hitnost kliničke situacije prisiljava na odabir ne samo lokalnih anestetika s kratkim latentnim razdobljem, već i tehnike koja ima takvu prednost, na primjer, subarahnoidna anestezija s 0,5% bupivakaina ili 0,5% tetrakaina za hitni carski rez.

Osim toga, osobitosti opstetričke prakse prisiljavaju anesteziologa da odabere lokalni anestetik s minimalnom sistemskom toksičnošću. Nedavno je takav lijek postao ropivakain za ublažavanje boli i kod vaginalnih poroda i kod carskih rezova.

Postizanje posebnih učinaka regionalnih blokada (regionalni simpatički blok, postoperativno ublažavanje boli, liječenje kronične boli) osigurava se korištenjem niskih koncentracija otopina lokalnih anestetika. Najpopularniji lijekovi za te svrhe su 0,125-0,25% otopine bupivakaina i 0,2% otopina ropivakaina.

Mehanizam djelovanja i farmakološki učinci

Predmet interesa lokalnih anestetika je periferni živčani sustav. Uključuje korijene, grane i debla kranijalnih i spinalnih živaca, kao i komponente autonomnog živčanog sustava. Periferni i središnji živčani sustav mogu se podijeliti na grube anatomske i histološke komponente u skladu s dvije faze razvoja lokalne anestezije. Gruba anatomska struktura živčane formacije određuje latentno razdoblje blokade lijeka primijenjenog na određeno mjesto. Nasuprot tome, histološka struktura, uz prateće neurofiziološke čimbenike (bol, upala) koji utječu na djelovanje lijeka, određuje sposobnost prodiranja lijeka kroz ovojnice živčanog vlakna prije nego što se njegova funkcija prekine.

Živčano vlakno je funkcionalna jedinica perifernog živca. Pojam se odnosi isključivo na akson koji potječe iz centralno smještenog neurona, ali se često koristi kao šira definicija, koja se odnosi osim na neuron i na ovojnicu Schwannovih stanica koja ga okružuje. Ova ovojnica pruža strukturne i potporne funkcije, ali njezina najznačajnija funkcija je sudjelovanje u prijenosu impulsa.

Postoje dva tipa rasporeda živčanih vlakana. Kod prvog tipa, izbočina iz jedne Schwannove stanice okružuje nekoliko aksona, koji se opisuju kao nemijelinizirani. Na spojevima, Schwannove stanice, koje imaju maksimalnu duljinu od 500 mikrona, jednostavno djelomično preklapaju svaku sljedeću. Drugi tip rasporeda sastoji se od izbočine iz svake Schwannove stanice koja se više puta omotava oko jednog aksona. Takav akson okružen je "cijevi" koju tvore višestruki dvostruki slojevi fosfolipidne stanične membrane - mijelinska ovojnica. Svaka Schwannova stanica proteže se 1 mm ili više, a na spojevima (Ranvierovi čvorovi) mijelin je odsutan. Istodobno, značajni razmaci između nastavaka pojedinih stanica preklapaju se izbočinama, tako da aksonske membrane imaju dodatnu ovojnicu. Aksoplazma sadrži uobičajene organele, poput mitohondrija i vezikula, koji su neophodni za normalan stanični metabolizam. Postoji mogućnost da neki kemijski "prijenosnici" pređu u aksoplazmu.

Razlike u histomorfološkoj strukturi vlakana koja čine živac omogućuju postizanje diferencirane blokade vlakana koja nose specifično funkcionalno opterećenje. To postaje moguće kada je živac izložen različitim lokalnim anesteticima u različitim koncentracijama, što je često potrebno u kliničkoj praksi regionalnih blokada.

Najvažnija struktura za prijenos živčanih impulsa je aksonska membrana. Njena osnovna struktura je dvostruki fosfolipidni sloj orijentiran tako da su polarne hidrofilne fosfatne skupine u kontaktu s intersticijskom i unutarstaničnom tekućinom. Hidrofobne lipidne skupine usmjerene su, naprotiv, prema središtu membrane. U membranu su uključene velike molekule proteina. Neke od njih imaju strukturnu funkciju, druge su aktivne i funkcioniraju kao enzimi, receptori za hormone i lijekove ili kao kanali za kretanje iona u i iz stanice.

Najvažniji za učinke lokalnih anestetika su ovi proteinski ionski kanali. Svaki ima poru kroz koju se kreću ioni. Postoji nekoliko različitih vrsta filtera koji čine kanal specifičnim za određeni ion. Ta specifičnost može se temeljiti na promjeru pore ili na elektrostatskim svojstvima kanala ili na oboje. Mnogi kanali također imaju vrata koja reguliraju kretanje iona kroz njih. To je zbog senzornog mehanizma koji uzrokuje strukturne promjene u proteinu kako bi se vrata otvorila ili zatvorila. Lokalni anestetici uzrokuju smanjenje propusnosti stanične membrane za natrijeve ione tako da iako se održavaju potencijali mirovanja i praga, postoji značajno smanjenje brzine depolarizacije membrane, što je čini nedovoljnom za postizanje potencijala praga. Stoga se ne događa širenje akcijskog potencijala i razvija se blokada provođenja.

Utvrđeno je da je povećanje propusnosti za natrij povezano s depolarizacijom stanične membrane i osigurano je otvaranjem vrata ili pora (natrijevog kanala) u njoj. Izlazak natrija iz stanice kroz pore sprječava višak kalcijevih iona. Otvaranje natrijevog kanala objašnjava se kretanjem kalcija u izvanstaničnu tekućinu tijekom depolarizacije. U mirovanju kalcijevi ioni doprinose da kanal ostane zatvoren. Ove ideje su osnova za hipotezu da se lokalni anestetici natječu s kalcijevim ionima za smještaj u natrijevom kanalu, tj. natječu se s kalcijem za receptor koji kontrolira propusnost membrane za natrijeve ione.

Točan mehanizam djelovanja lokalnih anestetika još je uvijek predmet rasprave. Raspravlja se o tri glavna mehanizma blokade živčane provodljivosti uzrokovane ovim lijekovima:

• teorija receptora, prema kojoj lokalni anestetici međusobno djeluju s receptorima natrijevih kanala živčane membrane, blokirajući provođenje duž živca;
• Teorija širenja membrane sugerira da lokalni anestetici uzrokuju širenje živčane membrane, komprimirajući natrijeve kanale, čime blokiraju živčanu vodljivost;
• Teorija površinskog naboja temelji se na činjenici da se lipofilni dio lokalnog anestetika veže za hidrofilnu vezu na kraju živčane membrane. To osigurava da se pozitivni naboj premaši, tako da se transmembranski potencijal povećava. Približavajući se impuls može smanjiti potencijal na granične razine, što dovodi do blokade provođenja.

Mnogi biotoksini (npr. tetrodotoksin, saksitoksin), fenotiazini, beta-blokatori i neki opioidi sposobni su blokirati natrijeve kanale pod uvjetima njihove primjene in vitro. Međutim, u kliničkoj praksi za blokadu živčane provodljivosti koriste se samo lokalni anestetici, budući da su sposobni prodrijeti u živčanu ovojnicu i relativno su bez lokalne i sistemske toksičnosti. Osnova mehanizma djelovanja ovih lijekova je njihovo kemijsko ponašanje u otopini. Svi klinički korišteni lokalni anestetici imaju zajedničke strukturne elemente: aromatski prsten i amino skupinu povezane međulancem. Osim što blokiraju provođenje impulsa boli, lokalni anestetici imaju klinički značajne istodobne učinke na središnji živčani sustav, kardiovaskularni sustav i neuromuskularni prijenos.

Učinak na središnji živčani sustav

Lokalni anestetici lako prodiru u krvno-žilni sustav (BBB), uzrokujući stimulaciju središnjeg živčanog sustava (CNS), a kod prekomjernih doza - njegovu depresiju. Ozbiljnost odgovora CNS-a korelira s koncentracijom lijeka u krvi. Pri takozvanim terapijskim koncentracijama anestetika u plazmi, uočavaju se minimalni učinci. Manji simptomi toksičnosti manifestiraju se u obliku utrnulosti jezika i kože oko usta, što može biti popraćeno zvonjavom u ušima, nistagmusom i vrtoglavicom. Kontinuirani rast koncentracije anestetika u plazmi uzrokuje ekscitaciju CNS-a u obliku tjeskobe i tremora. Ovi simptomi ukazuju na to da je koncentracija lijeka blizu toksične razine, što se manifestira konvulzijama, komom i prestankom cirkulacije krvi i disanja.

Učinak na kardiovaskularni sustav

Lokalni anestetici uzrokuju perifernu arteriolarnu dilataciju i depresiju miokarda. Koncentracije lidokaina u plazmi od 2 do 5 μg/mL proizvode malu ili nikakvu perifernu vazodilataciju i malu ili nikakvu promjenu kontraktilnosti, dijastoličkog volumena ili CO. Koncentracije lidokaina od 5 do 10 μg/mL progresivno pogoršavaju kontraktilnost miokarda, povećavaju dijastolički volumen i smanjuju CO. Koncentracije iznad 10 μg/mL uzrokuju smanjenje ukupnog perifernog vaskularnog otpora i značajno smanjenje kontraktilnosti miokarda, što dovodi do teške hipotenzije. Kardiovaskularni učinci lokalnih anestetika obično nisu vidljivi kod većine regionalnih anestetika, osim ako ne dođe do nenamjerne intravaskularne injekcije, stvarajući visoke koncentracije u krvi. Ova situacija je česta kod epiduralnih anestetika kao posljedica apsolutnog ili relativnog predoziranja.

Neki lokalni anestetici imaju antiaritmički učinak na srce. Prokain povećava refraktorni period, povećava prag ekscitabilnosti i povećava vrijeme provođenja. Iako se prokain ne koristi kao antiaritmik, prokainamid ostaje popularan u liječenju srčanih aritmija.

Učinak na neuromuskularnu vodljivost

Lokalni anestetici mogu utjecati na neuromuskularnu vodljivost i u određenim situacijama pojačati učinke depolarizirajućih i nedepolarizirajućih mišićnih relaksanasa. Osim toga, postoje izolirana izvješća koja povezuju razvoj maligne hipertermije s primjenom bupivakaina.

Farmakokinetika

Fizikalno-kemijska svojstva

Strukturne promjene u molekuli značajno utječu na fizikalno-kemijska svojstva lijeka, koja kontroliraju potentnost i toksičnost lokalnog anestetika. Topljivost u mastima važna je odrednica anestetičke potentnosti. Promjene u aromatskom ili aminskom dijelu lokalnog anestetika mogu promijeniti topljivost lipida i, prema tome, anestetičku potentnost. Osim toga, produljenje međuvezne veze povećava anestetičku potentnost dok ne dosegne kritičnu duljinu, nakon čega se potentnost obično smanjuje. Povećanje stupnja vezanja proteina povećava trajanje lokalnog anestetičkog djelovanja. Dakle, dodavanje butilne skupine aromatskom ostatku etera lokalnog anestetika prokaina povećava topljivost lipida i kapacitet vezanja proteina. Na taj je način dobiven tetrakain, koji je vrlo aktivan i ima dugo trajanje djelovanja.

Dakle, težina glavnog farmakološkog djelovanja lokalnih anestetika ovisi o njihovoj topljivosti u lipidima, sposobnosti vezanja na proteine plazme i pKa.

Topljivost u mastima

Lijekovi koji su visoko topljivi u lipidima lako prodiru u staničnu membranu. Općenito, lokalni anestetici koji su najviše topljivi u lipidima su snažniji i imaju dulje trajanje djelovanja.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vezanje proteina

Povećano trajanje anestetičkog djelovanja korelira s visokom sposobnošću zadržavanja u plazmi. Iako vezanje za proteine smanjuje količinu slobodnog lijeka koji je sposoban za difuziju, ono omogućuje taloženje lijeka za održavanje lokalne anestezije. Osim toga, vezanje veće mase aktivnog lijeka za proteine plazme smanjuje vjerojatnost sistemske toksičnosti lokalnog anestetika.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Konstanta disocijacije

Stupanj ionizacije igra glavnu ulogu u distribuciji lijeka i uvelike određuje težinu njegovog glavnog farmakološkog djelovanja, budući da samo njegovi neionizirani oblici lako prolaze kroz stanične membrane. Stupanj ionizacije tvari ovisi o prirodi tvari (kiselina ili baza), pKa i pH okoliša u kojem se nalazi. pKa lijeka je pH vrijednost pri kojoj se 50% lijeka nalazi u ioniziranom obliku. Slaba baza je u većoj mjeri ionizirana u kiseloj otopini, pa će smanjenje pH povećati ionizaciju baze. Lokalni anestetici su slabe baze s pKa vrijednostima od 7,6 do 8,9. Lokalni anestetici s pKa vrijednošću blizu fiziološkog pH (7,4) u otopini su predstavljeni većom koncentracijom neioniziranog oblika molekula (koji lakše difundira kroz živčane ovojnice i membrane do mjesta svog djelovanja) od lokalnih anestetika s višim pKa. Lijekovi s visokim pKa više će disocirati pri fiziološkom pH-u, te je stoga manje neioniziranog lijeka dostupno za prodiranje u živčanu ovojnicu i membranu. Zbog toga lokalni anestetici s pKa vrijednostima bliskim fiziološkom pH-u imaju tendenciju bržeg početka djelovanja (lidokain - 7,8; mepivakain - 7,7).

U svjetlu navedenog, razlozi niske učinkovitosti aminoestera - prokaina i tetrakaina - postaju jasniji. Kao što se može vidjeti u Tablici 6.2, prokain karakterizira niska topljivost u lipidima, slaba sposobnost vezanja na proteine i vrlo visoka pKa vrijednost. S druge strane, tetrakain se na prvi pogled, barem u dva aspekta, približava idealnom lokalnom anestetiku. To potvrđuje činjenica dobro poznata kliničarima - njegova visoka potentnost. Moglo bi se pomiriti s dugim latentnim razdobljem tetrakaina, koje je određeno visokim pKa, ali nedovoljno visoko vezanje lijeka na proteine odgovorno je za visoku koncentraciju aktivne tvari u krvi. Ako prokain karakterizira jednostavno slab lokalni anestetički učinak, tada bi tetrakain trebalo smatrati izuzetno toksičnim lokalnim anestetikom. Kao rezultat toga, danas je upotreba tetrakaina dopuštena samo za primjenu i subarahnoidalnu anesteziju.

Naprotiv, moderni lokalni anestetici, danas dostupni aminoamidi (lidokain, ultrakain i bupivakain), povoljno se razlikuju od prokaina i tetrakaina po svojim fizikalno-kemijskim svojstvima, što predodređuje njihovu visoku učinkovitost i dovoljnu sigurnost. Racionalna kombinacija fizikalno-kemijskih svojstava svojstvenih svakom od ovih lijekova predodređuje širok raspon kliničkih mogućnosti pri njihovoj upotrebi.

Pojava visoko učinkovitih lokalnih anestetika (artikain i ropivakain) proširuje mogućnosti odabira lokalnog anestetika za različite blokade provođenja. Artikain je novi lokalni anestetik s neobičnim fizikalno-kemijskim svojstvima: pKa = 8,1; topljivost u lipidima - 17; vezanje za proteine - 94%. To objašnjava njegovu minimalnu toksičnost i značajke kliničke farmakologije - kratko latentno razdoblje i relativno dugo trajanje djelovanja.

Poznavanje farmakokinetičkih zakona ponašanja lokalnih anestetika u tijelu od vitalne je važnosti pri primjeni lokalne anestezije (Tablica 6.3), budući da sistemska toksičnost i težina terapijskog učinka ovih lijekova ovise o ravnoteži između procesa njihove apsorpcije i sistemske distribucije. S mjesta injekcije, lokalni anestetik prodire u krv kroz stijenke krvnih žila i ulazi u sistemsku cirkulaciju. Aktivna opskrba krvlju središnjeg živčanog sustava i kardiovaskularnog sustava, kao i visoka topljivost lokalnih anestetika u lipidima, predisponiraju brzu distribuciju i rast koncentracija do potencijalno toksičnih razina u tim sustavima. To se suzbija procesima ionizacije (kationi ne prolaze kroz membranu), vezanja proteina (vezani lijekovi također ne mogu prijeći membranu), biotransformacije i bubrežne ekskrecije. Daljnja preraspodjelu lijekova u druge organe i tkiva događa se ovisno o regionalnim protocima krvi, gradijentima koncentracije i koeficijentima topljivosti.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Apsorpcija

Farmakokinetika lokalnih anestetika može se podijeliti na dva glavna procesa - kinetiku apsorpcije i kinetiku sistemske distribucije i eliminacije.

Većina farmakokinetičkih studija lokalnih anestetika kod ljudi uključivala je mjerenje njihove koncentracije u krvi u različitim vremenskim točkama nakon primjene lijeka. Koncentracije lijeka u plazmi ovise o apsorpciji s mjesta injekcije, intersticijskoj distribuciji i eliminaciji (metabolizmu i izlučivanju). Čimbenici koji određuju stupanj sistemske apsorpcije uključuju fizikalno-kemijska svojstva lokalnog anestetika, dozu, put primjene, dodavanje vazokonstriktora otopini, vazoaktivna svojstva lokalnog anestetika i patofiziološke promjene uzrokovane temeljnim medicinskim stanjima.

Dakle, sistemska apsorpcija nakon epiduralne injekcije može se predstaviti kao dvofazni proces - stvaranje lokalnog anestetičkog depoa i sama apsorpcija. Na primjer, apsorpcija iz epiduralnog prostora dugodjelujućeg, dobro topljivog u mastima anestetika s visokom sposobnošću vezanja za proteine odvijat će se sporije. To se vjerojatno objašnjava većim zadržavanjem lijeka u masnom i drugim tkivima epiduralnog prostora. Jasno je da će vazokonstriktorni učinak adrenalina imati neznatan utjecaj na apsorpciju i trajanje djelovanja lijeka dugog djelovanja. Istodobno, spora apsorpcija lijeka dugog djelovanja uzrokuje manju sistemsku toksičnost.

Mjesto injiciranja također utječe na sistemsku apsorpciju lijeka, budući da su protok krvi i prisutnost tkivnih proteina sposobnih vezati lokalne anestetike važni elementi koji određuju aktivnost apsorpcije lijeka s mjesta injiciranja. Najviše koncentracije u krvi pronađene su nakon interkostalne blokade, a smanjivale su se sljedećim redoslijedom: kaudalna blokada, epiduralna blokada, blokada brahijalnog pleksusa, blokada femoralnog i išijadičnog živca te potkožna infiltracija otopine lokalnog anestetika.

[ 17 ], [ 18 ]

Distribucija i izlučivanje

Nakon apsorpcije lokalnih anestetika s mjesta injekcije i ulaska u sistemsku cirkulaciju, lokalni anestetici se prvenstveno prenose iz krvi u intersticijsku i unutarstaničnu tekućinu, a zatim se eliminiraju prvenstveno metabolizmom, a u malim količinama i bubrežnom ekskrecijom.

Na distribuciju lijeka utječu njegova fizikalno-kemijska svojstva poput topljivosti lipida, vezanja za proteine plazme i stupnja ionizacije, kao i fiziološki uvjeti (regionalni protok krvi). Amidni lokalni anestetici dugog djelovanja vežu se za proteine plazme u većoj mjeri od amidnih i esterskih lokalnih anestetika kratkog djelovanja. Osim toga, ovi lokalni anestetici vežu se i za eritrocite, a omjer koncentracije u krvi i plazmi obrnuto je proporcionalan vezanju u plazmi. Glavni vezni protein za većinu glavnih amidnih lokalnih anestetika je α-glikoproteinska kiselina, a smanjenje vezanja mepivakaina u novorođenčadi objašnjava se, posebno, niskom količinom α1-glikoproteinske kiseline u njima.

Anestetici amidnog tipa metaboliziraju se prvenstveno u jetri, pa je njihov klirens smanjen kod bolesnih stanja poput zatajenja srca, ciroze jetre i smanjenog protoka krvi u jetri.

Esterski anestetici se razgrađuju i u plazmi i u jetri, podvrgavajući se brzoj hidrolizi plazma kolinesterazom. Brzina metabolizma znatno varira za različite lijekove. Kloroprokain ima najveću brzinu hidrolize (4,7 μmol/ml xh), prokain - 1,1 μmol/ml xh i tetrakain - 0,3 μmol/ml x h. To objašnjava njihovu razliku u toksičnosti; kloroprokain je najmanje toksičan lijek iz esterske skupine, a tetrakain je najtoksičniji anestetik. Izlučivanje lokalnih anestetika provodi se putem bubrega i jetre uglavnom u obliku metabolita, a u manjoj mjeri u nepromijenjenom stanju.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Kontraindikacije

Kontraindikacije za upotrebu lokalnih anestetika su:

• indikacije alergijskih reakcija na lokalne anestetike;
• prisutnost infekcije u području njihove namjeravane primjene.

Relativne kontraindikacije uključuju sva stanja povezana s hipoproteinemijom, anemijom, metaboličkom acidozom i hiperkapnijom.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Podnošljivost i nuspojave

Alergijske reakcije

Alergija na lokalne anestetike je prilično rijetka i može se manifestirati kao lokalni edem, urtikarija, bronhospazam i anafilaksa. Dermatitis se može pojaviti nakon primjene na koži ili kao kontaktni dermatitis u stomatologiji. Derivati esterskih anestetika - derivati para-aminobenzojeve kiseline uzrokuju većinu reakcija preosjetljivosti, a preosjetljivost na amidne lokalne anestetike je izuzetno rijetka, iako su opisana izolirana opažanja preosjetljivosti na lidokain.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Lokalna toksičnost

Primjer lokalne toksičnosti je razvoj sindroma "konjskog repa" u praksi subarahnoidne anestezije pri primjeni lidokaina. Glavni razlog štetnog djelovanja ovog široko korištenog lijeka su slabe difuzijske barijere između anestetika i subarahnoidnih živčanih struktura. Upotreba koncentriranijih otopina od preporučenih za svaku tehniku može dovesti do razvoja neurološkog deficita, što je manifestacija lokalne toksičnosti lokalnih anestetika u odnosu na odgovarajuće opcije lokalne anestezije.

Sistemska toksičnost

Prekomjerna apsorpcija lokalnih anestetika u krv uzrok je sistemskih toksičnih reakcija. Najčešće se radi o slučajnoj intravaskularnoj injekciji i/ili apsolutnom ili relativnom, zbog prisutnosti istodobnih patoloških promjena, predoziranju lijekom. Težina toksičnosti lokalnog anestetika usko korelira s koncentracijom lijeka u arterijskoj krvnoj plazmi. Čimbenici koji određuju koncentraciju lijeka u krvnoj plazmi, a time i toksičnost anestetika, uključuju mjesto injekcije i brzinu injekcije, koncentraciju primijenjene otopine i ukupnu dozu lijeka, upotrebu vazokonstriktora, brzinu preraspodjele u različitim tkivima, stupanj ionizacije, stupanj vezanja na proteine plazme i tkiva, kao i brzinu metabolizma i izlučivanja.

Klinička slika toksičnih reakcija

Toksični učinci lokalnih anestetika manifestiraju se promjenama u kardiovaskularnom sustavu (KVS) i središnjem živčanom sustavu (SŽS). Postoje 4 faze manifestacije toksične reakcije na lokalni anestetik i iz SŽS-a i iz SŽS-a.

Trudnice su posebno osjetljive na toksični učinak bupivakaina na kardiovaskularni sustav. Kardiovaskularni sustav je otporniji na toksični učinak lokalnih anestetika od središnjeg živčanog sustava, ali snažni lokalni anestetici, posebno bupivakain, mogu uzrokovati teško oštećenje njegove funkcije. Opisani su slučajevi ventrikularne aritmije.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Liječenje toksične reakcije

Rana i pravovremena dijagnoza toksičnih reakcija i hitan početak liječenja ključni su za sigurnost pacijenta tijekom regionalne anestezije. Dostupnost i spremnost za upotrebu sve opreme i lijekova za liječenje toksičnih reakcija je obavezna. Postoje dva osnovna pravila:

• uvijek koristiti kisik, a ako je potrebno, umjetnu ventilaciju putem maske;
• Zaustaviti konvulzije ako traju dulje od 15-20 sekundi intravenskom primjenom 100-150 mg tiopentala ili 5-20 mg diazepama.

Neki stručnjaci preferiraju primjenu 50-100 mg suksametonija, koji brzo zaustavlja napadaje, ali zahtijeva intubaciju dušnika i mehaničku ventilaciju. Manifestacije toksične reakcije mogu nestati jednako brzo kao što su se pojavile, ali u tom trenutku mora se donijeti odluka: ili odgoditi operaciju i ponoviti blokadu provođenja koristeći drugu tehniku (na primjer, spinalnu anesteziju umjesto epiduralne) ili prijeći na opću anesteziju.

Ako se pojave znakovi hipotenzije ili depresije miokarda, potrebno je primijeniti vazopresor s alfa- i beta-adrenergičkim djelovanjem, posebno efedrin u dozi od 15-30 mg intravenski. Treba imati na umu da primjena lokalnih anestetičkih otopina koje sadrže adrenalin potpuno isključuje udisanje fluorotana tijekom anestezije, budući da to uzrokuje senzibilizaciju miokarda na kateholamine s naknadnim razvojem teške aritmije.

Srčani zastoj uzrokovan predoziranjem lokalnim anesteticima zahtijeva dugotrajne i intenzivne mjere oživljavanja, često neuspješne. To nalaže potrebu pridržavanja mjera opreza i ne zanemarivanja svih mjera za sprječavanje intoksikacije. Intenzivnu terapiju treba započeti u najranijim fazama njegovog razvoja.

Interakcija

U kontekstu lokalne anestezije provedene lidokainom, uvijek postoji rizik od apsolutnog ili relativnog predoziranja lijekom u slučaju pokušaja korištenja lidokaina za liječenje ventrikularnih ekstrasistola, što može dovesti do razvoja sistemske toksičnosti.

Ponovno razmatranje potrebe za prekidom uzimanja beta-blokatora nalaže opreznu upotrebu lokalnih anestetika za regionalne blokade zbog rizika od razvoja prijeteće bradikardije, koja može biti prikrivena učincima regionalne simpatičke blokade. Slično tome, rizik od bradikardije i hipotenzije prisutan je pri primjeni lijekova s alfa-adrenolitičkom aktivnošću (droperidol) u regionalnim blokadama.

Vazokonstriktori

Upotreba vazopresora u regionalnim blokadama ima najmanje dva neovisna aspekta. Općenito je prepoznato da vazokonstriktori mogu pojačati učinke i povećati sigurnost regionalne blokade usporavanjem apsorpcije lokalnih anestetika u zoni injekcije. To se odnosi i na centralne (segmentne) i na periferne živčane blokade. U posljednje vrijeme velika se važnost pridaje mehanizmu izravnog adrenomimetičkog djelovanja adrenalina na adrenergički antinociceptivni sustav želatinozne tvari leđne moždine. Zbog ovog izravnog djelovanja pojačava se glavni farmakološki učinak lokalnog anestetika. Ovaj mehanizam je važniji u spinalnoj nego u epiduralnoj anesteziji. Istodobno, zbog osobitosti opskrbe krvlju leđne moždine, ne treba zaboraviti na opasnost od njezina ishemijskog oštećenja s ozbiljnim neurološkim posljedicama kao rezultat lokalnog djelovanja prekomjernih koncentracija adrenalina na arterije leđne moždine. Razumnim rješenjem u ovoj situaciji čini se ili upotreba oficinalnih otopina koje sadrže fiksnu dozu adrenalina (5 mcg/ml) ili odbijanje njegovog dodavanja lokalnom anestetiku ex tempore. Potonji zaključak određen je činjenicom da je u kliničkoj praksi često dopušteno grubo doziranje adrenalina u kapima, što se spominje u domaćim člancima, priručnicima, a ponekad i u bilješkama uz lokalni anestetik. Sigurna praksa za pripremu takve otopine uključuje razrjeđivanje adrenalina na koncentraciju od najmanje 1:200 000, što odgovara dodavanju 0,1 ml 0,1%-tne otopine adrenalina u 20 ml otopine lokalnog anestetika. Očito je da je upotreba takve kombinacije opravdana tehnikom jednofazne epiduralne blokade, dok se kod produljene infuzije anestetika, tehnike prilično popularne u opstetriciji, vjerojatnost neuroloških komplikacija višestruko povećava. Pri izvođenju perifernih blokada dopušteno je, posebno u stomatološkoj praksi, koristiti adrenalin u razrjeđenju 1:100 000.

Lokalni anestetici esterske skupine hidroliziraju se, tvoreći para-aminobenzojevu kiselinu, koja je antagonist farmakološkog djelovanja sulfonamida. Aminoesteri mogu produžiti učinak suksametonija, budući da ih metabolizira isti enzim. Lijekovi s antikolinesterazom povećavaju toksičnost normalnih doza prokaina, inhibirajući njegovu hidrolizu. Metabolizam novokaina također je smanjen u bolesnika s kongenitalnom patologijom plazma kolinesteraze.

Mjere opreza

Toksične reakcije mogu se u većini slučajeva izbjeći slijedeći niz pravila:

• Ne započinjite anesteziju bez inhalacije kisika pomoću maske;
• Uvijek koristite samo preporučene doze;
• Uvijek provedite aspiracijske testove prije ubrizgavanja lokalnog anestetika kroz iglu ili kateter;
• upotrijebite testnu dozu otopine koja sadrži adrenalin. Ako se igla ili kateter nalaze u lumenu vene, testna doza će uzrokovati brzo povećanje broja otkucaja srca 30-45 sekundi nakon injekcije. Tahikardija brzo prolazi, ali u toj situaciji je potrebno stalno praćenje EKG-a;
• ako postoji potreba za korištenjem velikih količina lijekova ili njihovom intravenskom primjenom (na primjer, intravenska regionalna anestezija), treba koristiti lijekove s minimalnom toksičnošću i osigurati sporu distribuciju lijeka u tijelu;
• Uvijek davati polako (ne brže od 10 ml/min) i održavati verbalni kontakt s pacijentom, koji može odmah prijaviti minimalne manifestacije toksične reakcije.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]