Mehanizam djelovanja hormona hipofize i hipotalamusa

Hormonska regulacija započinje procesom sinteze i lučenja hormona u endokrinim žlijezdama. One su funkcionalno međusobno povezane i predstavljaju jedinstvenu cjelinu. Proces biosinteze hormona, koji se provodi u specijaliziranim stanicama, odvija se spontano i genetski je fiksiran. Genetska kontrola biosinteze većine proteinsko-peptidnih hormona, posebno adenohipofiziotropnih hormona, najčešće se provodi izravno u polisomima prekursorskih hormona ili na razini stvaranja mRNA samog hormona, dok se biosinteza hipotalamičkih hormona provodi stvaranjem mRNA proteinskih enzima koji reguliraju različite faze stvaranja hormona, tj. dolazi do ekstraribosomske sinteze. Stvaranje primarne strukture proteinsko-peptidnih hormona rezultat je izravne translacije nukleotidnih sekvenci odgovarajuće mRNA sintetizirane u aktivnim mjestima genoma stanica koje proizvode hormone. Struktura većine proteinskih hormona ili njihovih prekursora formira se u polisomima prema općoj shemi biosinteze proteina. Treba napomenuti da je sposobnost sinteze i translacije mRNA ovog hormona ili njegovih prekursora specifična za nuklearni aparat i polisome određenog tipa stanica. Dakle, STH se sintetizira u malim eozinofilima adenohipofize, prolaktin - u velikim eozinofilnim, a gonadotropini - u posebnim bazofilnim stanicama. Biosinteza TRH i LH-RH u hipotalamičkim stanicama odvija se nešto drugačije. Ovi peptidi se ne formiraju u polisomima na matrici mRNA, već u topljivom dijelu citoplazme pod utjecajem odgovarajućih sintetaznih sustava.

Izravna translacija genetskog materijala u slučajevima lučenja većine polipeptidnih hormona često dovodi do stvaranja niskoaktivnih prekursora - polipeptidnih preprohormona (prehormona). Biosinteza polipeptidnog hormona sastoji se od dvije različite faze: ribosomske sinteze neaktivnog prekursora na matrici mRNA i posttranslacijskog stvaranja aktivnog hormona. Prva faza nužno se odvija u stanicama adenohipofize, dok se druga može odvijati i izvan nje.

Posttranslacijska aktivacija hormonskih prekursora moguća je na dva načina: višestupanjskom enzimskom razgradnjom molekula prevedenih velikomolekularnih prekursora sa smanjenjem veličine molekule aktiviranog hormona i neenzimskim povezivanjem prohormonalnih podjedinica s povećanjem veličine molekule aktiviranog hormona.

U prvom slučaju, posttranslacijska aktivacija je karakteristična za AKTU, beta-lipotropin, a u drugom - za glikoproteinske hormone, posebno gonadotropine i TSH.

Sekvencijalna aktivacija proteinsko-peptidnih hormona ima izravno biološko značenje. Prvo, ograničava hormonske učinke na mjestu nastanka; drugo, osigurava optimalne uvjete za manifestaciju polifunkcionalnih regulatornih učinaka uz minimalnu upotrebu genetskog i gradivnog materijala, a također olakšava stanični transport hormona.

Izlučivanje hormona događa se, u pravilu, spontano, i to ne kontinuirano i jednoliko, već impulzivno, u odvojenim diskretnim dijelovima. To je očito zbog cikličke prirode procesa biosinteze, unutarstanične depozicije i transporta hormona. U fiziološkim normalnim uvjetima, sekretorni proces mora osigurati određenu bazalnu razinu hormona u cirkulirajućim tekućinama. Ovaj proces, kao i biosinteza, pod kontrolom je specifičnih čimbenika. Izlučivanje hormona hipofize prvenstveno je određeno odgovarajućim oslobađajućim hormonima hipotalamusa i razinom cirkulirajućih hormona u krvi. Stvaranje samih oslobađajućih hormona hipotalamusa ovisi o utjecaju neurotransmitera adrenergičke ili kolinergičke prirode, kao i o koncentraciji hormona ciljnih žlijezda u krvi.

Biosinteza i sekrecija su usko povezane. Kemijska priroda hormona i značajke njegovih mehanizama sekrecije određuju stupanj konjugacije tih procesa. Dakle, ovaj pokazatelj je maksimalan u slučaju sekrecije steroidnih hormona, koji relativno slobodno difundiraju kroz stanične membrane. Veličina konjugacije biosinteze i sekrecije proteinsko-peptidnih hormona i kateholamina je minimalna. Ovi hormoni se oslobađaju iz staničnih sekretornih granula. Srednji položaj u ovom pokazatelju zauzimaju hormoni štitnjače, koji se izlučuju oslobađanjem iz oblika vezanog za proteine.

Stoga treba naglasiti da se sinteza i lučenje hormona hipofize i hipotalamusa provode do određene mjere odvojeno.

Glavni strukturni i funkcionalni element sekretornog procesa protein-peptidnih hormona su sekretorne granule ili vezikule. To su posebne morfološke formacije jajolikog oblika različitih veličina (100-600 nm), okružene tankom lipoproteinskom membranom. Sekretorne granule stanica koje proizvode hormone nastaju iz Golgijevog kompleksa. Njegovi elementi okružuju prohormon ili hormon, postupno tvoreći granule koje obavljaju niz međusobno povezanih funkcija u sustavu procesa koji uzrokuju lučenje hormona. Mogu biti mjesto aktivacije peptidnih prohormona. Druga funkcija koju obavljaju granule je skladištenje hormona u stanici do trenutka djelovanja specifičnog sekretornog podražaja. Membrana granula ograničava oslobađanje hormona u citoplazmu i štiti hormone od djelovanja citoplazmatskih enzima koji ih mogu inaktivirati. Posebne tvari i ioni sadržani unutar granula imaju određeno značenje u mehanizmima taloženja. To uključuje proteine, nukleotide, ione, čija je glavna svrha stvaranje nekovalentnih kompleksa s hormonima i sprječavanje njihovog prodiranja kroz membranu. Sekretorne granule imaju još jednu vrlo važnu kvalitetu - sposobnost kretanja na periferiju stanice i transporta hormona taloženih u njima do plazma membrana. Kretanje granula provodi se unutar stanica uz sudjelovanje staničnih organela - mikrofilamenata (njihov promjer je 5 nm), izgrađenih od proteina aktina, i šupljih mikrocjevčica (promjer 25 nm), koje se sastoje od kompleksa kontraktilnih proteina tubulina i dineina. Ako je potrebno blokirati sekretorne procese, obično se koriste lijekovi koji uništavaju mikrofilamente ili disociraju mikrocjevčice (citokalazin B, kolhicin, vinblastin). Unutarstanični transport granula zahtijeva troškove energije i prisutnost kalcijevih iona. Membrane granula i plazma membrane, uz sudjelovanje kalcija, dolaze u međusobni kontakt, a tajna se oslobađa u izvanstanični prostor kroz "pore" nastale u staničnoj membrani. Taj se proces naziva egzocitoza. Ispražnjene granule u nekim se slučajevima mogu rekonstruirati i vratiti u citoplazmu.

Okidačka točka u procesu lučenja proteinsko-peptidnih hormona je povećano stvaranje AMP-a (cAMP) i povećanje unutarstanične koncentracije kalcijevih iona, koji prodiru kroz plazmatsku membranu i potiču prijelaz hormonskih granula na staničnu membranu. Gore opisani procesi regulirani su i unutarstanično i izvanstanično. Ako je unutarstanična regulacija i samoregulacija funkcije proizvodnje hormona hipofize i hipotalamusa značajno ograničena, tada sistemski kontrolni mehanizmi osiguravaju funkcionalnu aktivnost hipofize i hipotalamusa u skladu s fiziološkim stanjem tijela. Kršenje regulatornih procesa može dovesti do ozbiljne patologije funkcija žlijezda i, posljedično, cijelog tijela.

Regulatorni utjecaji mogu se podijeliti na stimulirajuće i inhibirajuće. Svi regulatorni procesi temelje se na principu povratne veze. Vodeće mjesto u regulaciji hormonalnih funkcija hipofize pripada strukturama središnjeg živčanog sustava, a prvenstveno hipotalamusu. Dakle, fiziološki mehanizmi kontrole hipofize mogu se podijeliti na neuronske i hormonalne.

Prilikom razmatranja procesa regulacije sinteze i lučenja hormona hipofize, potrebno je prije svega istaknuti hipotalamus s njegovom sposobnošću sinteze i lučenja neurohormona - oslobađajućih hormona. Kao što je naznačeno, regulacija adenohipofiznih hormona provodi se uz pomoć oslobađajućih hormona sintetiziranih u određenim jezgrama hipotalamusa. Sitnoćelijski elementi ovih hipotalamičkih struktura imaju vodljive putove koji dolaze u kontakt s žilama primarne kapilarne mreže, kroz koje ulaze oslobađajući hormoni, dosežući stanice adenohipofize.

Razmatrajući hipotalamus kao neuroendokrini centar, tj. kao mjesto transformacije živčanog impulsa u specifični hormonski signal, čiji su nositelj hormoni koji oslobađaju, znanstvenici proučavaju mogućnost utjecaja različitih medijatorskih sustava izravno na procese sinteze i lučenja hormona adenohipofize. Koristeći poboljšane metodološke tehnike, istraživači su identificirali, na primjer, ulogu dopamina u regulaciji lučenja niza tropnih hormona adenohipofize. U ovom slučaju, dopamin djeluje ne samo kao neurotransmiter koji regulira funkciju hipotalamusa, već i kao hormon koji oslobađa u regulaciji funkcije adenohipofize. Slični podaci dobiveni su u odnosu na norepinefrin, koji sudjeluje u kontroli lučenja ACTH. Sada je utvrđena činjenica dvostruke kontrole sinteze i lučenja adenohipofiziotropnih hormona. Glavna točka primjene različitih neurotransmitera u sustavu regulacije hormona koji oslobađaju hipotalamičke hormone su strukture hipotalamusa u kojima se sintetiziraju. Trenutno je spektar fiziološki aktivnih tvari uključenih u regulaciju hipotalamičkih neurohormona prilično širok. To su klasični neurotransmiteri adrenergičke i kolinergičke prirode, brojne aminokiseline, tvari s učinkom sličnim morfiju - endorfini i enkefalini. Ove tvari glavna su veza između središnjeg živčanog sustava i endokrinog sustava, što u konačnici osigurava njihovo jedinstvo u tijelu. Funkcionalnu aktivnost hipotalamičkih neuroendokrinih stanica mogu izravno kontrolirati različiti dijelovi mozga pomoću živčanih impulsa koji dolaze kroz različite aferentne putove.

Nedavno se u neuroendokrinologiji pojavio još jedan problem - proučavanje funkcionalne uloge oslobađajućih hormona lokaliziranih u drugim strukturama središnjeg živčanog sustava, izvan hipotalamusa i koji nisu izravno povezani s hormonskom regulacijom adenohipofiznih funkcija. Eksperimentalno je potvrđeno da se oni mogu smatrati i neurotransmiterima i neuromodulatorima niza sistemskih procesa.

U hipotalamusu su oslobađajući hormoni lokalizirani u određenim područjima ili jezgrama. Na primjer, LH-RH je lokaliziran u prednjem i mediobazalnom hipotalamusu, TRH u srednjem hipotalamusu, a CRH uglavnom u njegovim stražnjim dijelovima. To ne isključuje difuznu distribuciju neurohormona u žlijezdi.

Glavna funkcija adenohipofiznih hormona je aktiviranje niza perifernih endokrinih žlijezda (kora nadbubrežne žlijezde, štitnjače, gonada). Tropski hormoni hipofize - ACTH, TSH, LH i FSH, STH - uzrokuju specifične reakcije. Dakle, prvi uzrokuje proliferaciju (hipertrofiju i hiperplaziju) fascikularne zone kore nadbubrežne žlijezde i povećanu sintezu glukokortikoida u njezinim stanicama; drugi je glavni regulator morfogeneze folikularnog aparata štitnjače, različitih faza sinteze i lučenja hormona štitnjače; LH je glavni stimulator ovulacije i stvaranja žutog tijela u jajnicima, rasta intersticijskih stanica u testisima, sinteze estrogena, progestina i gonadnih androgena; FSH ubrzava rast folikula jajnika, senzibilizira ih na djelovanje LH, a također aktivira spermatogenezu; STH, djelujući kao stimulator na lučenje somatomedina iz jetre, određuje linearni rast tijela i anaboličke procese; LTH potiče manifestaciju djelovanja gonadotropina.

Također treba napomenuti da tropni hormoni hipofize, djelujući kao regulatori funkcija perifernih endokrinih žlijezda, često mogu imati izravan učinak. Na primjer, ACTH kao glavni regulator sinteze glukokortikoida proizvodi niz ekstraadrenalnih učinaka, posebno lipolitičke i melanocitno-stimulirajuće.

Hormoni hipotalamičko-hipofiznog podrijetla, tj. proteinsko-peptidni, vrlo brzo nestaju iz krvi. Njihov poluživot ne prelazi 20 minuta i u većini slučajeva traje 1-3 minute. Proteinsko-peptidni hormoni brzo se nakupljaju u jetri, gdje se podvrgavaju intenzivnoj razgradnji i inaktivaciji pod djelovanjem specifičnih peptidaza. Taj se proces može primijetiti i u drugim tkivima, kao i u krvi. Metaboliti proteinsko-peptidnih hormona očito se izlučuju uglavnom u obliku slobodnih aminokiselina, njihovih soli i malih peptida. Izlučuju se prvenstveno urinom i žuči.

Hormoni najčešće imaju prilično izražen tropizam fiziološkog djelovanja. Na primjer, ACTH djeluje na stanice kore nadbubrežne žlijezde, masnog tkiva, živčanog tkiva; gonadotropini - na stanice gonada, hipotalamusa i niza drugih struktura, tj. na organe, tkiva, ciljne stanice. Hormoni hipofize i hipotalamusa imaju širok raspon fiziološkog djelovanja na stanice različitih tipova i na različite metaboličke reakcije u istim stanicama. Strukture tijela, prema stupnju ovisnosti njihovih funkcija o djelovanju određenih hormona, dijele se na hormonski ovisne i hormonski osjetljive. Ako su prve potpuno uvjetovane prisutnošću hormona u procesu pune diferencijacije i funkcioniranja, tada hormonski osjetljive stanice jasno pokazuju svoje fenotipske karakteristike čak i bez odgovarajućeg hormona, čiji stupanj manifestacije on modulira u različitom rasponu i određen je prisutnošću posebnih receptora u stanici.

Interakcija hormona s odgovarajućim receptorskim proteinima svodi se na nekovalentno, reverzibilno vezanje hormonskih i receptorskih molekula, što rezultira stvaranjem specifičnih proteinsko-ligandnih kompleksa sposobnih za uključivanje višestrukih hormonskih učinaka u stanici. Ako receptorski protein u njoj nedostaje, tada je otporna na djelovanje fizioloških koncentracija hormona. Receptori su nužni periferni predstavnici odgovarajuće endokrine funkcije, određujući početnu fiziološku osjetljivost reagirajuće stanice na hormon, tj. mogućnost i intenzitet prijema, provođenja i provedbe hormonske sinteze u stanici.

Učinkovitost hormonske regulacije staničnog metabolizma određena je i količinom aktivnog hormona koji ulazi u ciljnu stanicu i razinom receptora u njoj.