Panhipopituitarizam - Pregled informacija

Panhipopituitarizam se odnosi na sindrom endokrine deficijencije koji uzrokuje djelomični ili potpuni gubitak funkcije prednje hipofize. Pacijenti imaju vrlo raznoliku kliničku sliku, čija je pojava posljedica nedostatka specifičnih tropnih hormona (hipopituitarizam). Dijagnoza uključuje specifične laboratorijske pretrage kojima se mjere bazalne razine hormona hipofize i njihove razine nakon različitih provokativnih testova. Liječenje ovisi o uzroku patologije, ali obično se sastoji od kirurškog uklanjanja tumora i primjene nadomjesne terapije.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Uzroci smanjene funkcije hipofize

Uzroci izravno povezani s hipofizom (primarni hipopituitarizam)

• Tumori:
  • Adenomi hipofize.
  • Kraniofaringiomi
• Infarkt ili ishemijska nekroza tkiva hipofize:
• Hemoragični infarkt (apopleksija ili ruptura hipofize) - postporođajni (Sheehanov sindrom) ili se razvija s dijabetesom melitusom ili anemijom srpastih stanica.
• Vaskularna tromboza ili aneurizma, posebno unutarnje karotidne arterije
• Infektivni i upalni procesi: Meningitis (tuberkulozne etiologije, uzrokovan drugim bakterijama, gljivične ili malarične etiologije). Apscesi hipofize. Sarkoidoza
• Infiltrativni procesi: Hemokromatoza.
• Granulomatoza Langerhansovih stanica (histiocitoza - Hand-Schuler-Christianova bolest)
• Idiopatski, izolirani ili višestruki, nedostatak hormona hipofize
• Jatrogeni:
• Radioterapija.
• Kirurško uklanjanje
• Autoimuna disfunkcija hipofize (limfocitni hipofizitis)

Uzroci izravno povezani s patologijom hipotalamusa (sekundarni hipopituitarizam)

• Tumori hipotalamusa:
  • Epidendimomi.
  • Meningiomi.
  • Metastaze tumora.
  • Pinealom (tumor epifize)
• Upalni procesi poput sarkoidoze
• Izolirani ili višestruki nedostatak hipotalamičkih neurohormona
• Operacija na stabljici hipofize
• Trauma (ponekad povezana s prijelomima bazalne lubanje)

Drugi uzroci panhipopituitarizma

[ 4 ]

Simptomi panhipopituitarizma

Svi klinički znakovi i simptomi izravno su povezani s neposrednim uzrokom ove patologije i povezani su s razvojem nedostatka ili potpunom odsutnošću odgovarajućih hormona hipofize. Manifestacije se obično pojavljuju postupno i pacijent ih ne može primijetiti; povremeno bolest karakteriziraju akutne i živopisne manifestacije.

U pravilu se prvo smanjuje količina gonadotropina, zatim GH, te na kraju TSH i ACTH. Međutim, postoje slučajevi kada se prvo smanjuju razine TSH i ACTH. Nedostatak ADH-a prilično rijetko je posljedica primarne patologije hipofize i najtipičniji je za oštećenje stabljike hipofize i hipotalamusa. Funkcija svih ciljnih endokrinih žlijezda smanjuje se u uvjetima potpunog nedostatka hormona hipofize (panhipopituitarizam).

Nedostatak luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) hipofize kod djece dovodi do odgođenog spolnog razvoja. Kod žena u premenopauzi razvija se amenoreja, smanjuje se libido, nestaju sekundarne spolne karakteristike i opaža se neplodnost. Kod muškaraca se javlja erektilna disfunkcija, atrofija testisa, smanjen libido, nestaju sekundarne spolne karakteristike, a smanjuje se spermatogeneza s posljedičnom neplodnošću.

Nedostatak hormona rasta (GH) može doprinijeti umoru, ali je obično asimptomatski i klinički neotkriven kod odraslih. Hipoteza da nedostatak GH ubrzava aterosklerozu nije dokazana. Nedostatak TSH rezultira hipotireozom sa simptomima poput natečenosti lica, promuklosti, bradikardije i povećane osjetljivosti na hladnoću. Nedostatak ACTH-a rezultira smanjenom funkcijom kore nadbubrežne žlijezde i odgovarajućim simptomima (umor, impotencija, smanjena tolerancija na stres i otpornost na infekcije). Hiperpigmentacija, karakteristična za primarnu insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, ne otkriva se kod nedostatka ACTH-a.

Oštećenje hipotalamusa koje rezultira hipopituitarizmom može također rezultirati poremećajem centra za kontrolu apetita, što rezultira sindromom sličnim anoreksiji nervozi.

Sheehanov sindrom, koji se razvija kod žena u postporođajnom razdoblju, posljedica je nekroze hipofize nastale zbog hipovolemije i šoka koji se iznenada razvio tijekom poroda. Nakon poroda žene ne doje, a pacijentice se mogu žaliti na povećani umor i gubitak kose u pubičnom području i pazusima.

Apopleksija hipofize je cijeli kompleks simptoma koji se razvija ili kao posljedica hemoragijskog infarkta žlijezde, ili na pozadini nepromijenjenog tkiva hipofize, ili češće, kompresije tkiva hipofize tumorom. Akutni simptomi uključuju jaku glavobolju, ukočen vrat, vrućicu, defekte vidnog polja i paralizu okulomotornih mišića. Oteklina koja se razvija može komprimirati hipotalamus, što može rezultirati somnolentnim oštećenjem svijesti ili komom. Različiti stupnjevi disfunkcije hipofize mogu se iznenada razviti, a pacijent može razviti stanje kolapsa zbog nedostatka ACTH i kortizola. Krv je često prisutna u cerebrospinalnoj tekućini, a magnetska rezonancija otkriva znakove krvarenja.

Dijagnoza panhipopituitarizma

Klinički znakovi često su nespecifični i dijagnoza se mora potvrditi prije nego što se pacijentu preporuči doživotna nadomjesna terapija.

Disfunkcija hipofize može se prepoznati po prisutnosti kliničkih znakova neurogene anoreksije, kronične bolesti jetre, mišićne distrofije, autoimunog poliendokrinog sindroma i patologije drugih endokrinih organa. Klinička slika može biti posebno zbunjujuća kada je funkcija više od jednog endokrinog organa istovremeno smanjena. Treba dokazati prisutnost strukturne patologije hipofize i neurohormonskog deficita.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Uzorci potrebni za vizualizaciju

Svi pacijenti trebaju imati pozitivne rezultate CT-a ili MRI-a visoke rezolucije sa posebnim kontrastnim sredstvima (kako bi se isključile strukturne abnormalnosti poput adenoma hipofize). Pozitronska emisijska tomografija (PET), koja se koristi u nekoliko specijaliziranih centara, rijetko se izvodi u rutinskoj kliničkoj praksi. Kada moderni neuroradiološki pregled nije moguć, jednostavna lateralna konusna kraniografija sella turcica može otkriti makroadenom hipofize veći od 10 mm u promjeru. Cerebralna angiografija je indicirana samo kada drugi dijagnostički testovi ukazuju na paraselarne vaskularne abnormalnosti ili aneurizme.

Diferencijalna dijagnoza generaliziranog hipopituitarizma s drugim bolestima

Patologija	Diferencijalni dijagnostički kriteriji
Neurogena anoreksija	Prevladavanje kod žena, kaheksija, abnormalan apetit za unosom hrane i neadekvatna procjena vlastitog tijela, očuvanje sekundarnih spolnih karakteristika, s izuzetkom amenoreje, povišene bazalne razine hormona rasta i kortizola
Alkoholna bolest jetre ili hemokromatoza	Potvrđena bolest jetre, odgovarajući laboratorijski parametri
Distrofična miotonija	Progresivna slabost, prerana ćelavost, katarakta, vanjski znakovi ubrzanog rasta, odgovarajući laboratorijski parametri
Poliendokrini autoimuni sindrom	Odgovarajuće razine hormona hipofize

[ 8 ], [ 9 ]

Laboratorijska dijagnostika

Dijagnostički arsenal trebao bi prvenstveno uključivati testove za nedostatak THG-a i ACTH-a, budući da oba ova neurohormonalna nedostatka zahtijevaju dugotrajnu, doživotnu terapiju. Testovi za ostale hormone navedeni su u nastavku.

Treba odrediti razine slobodnog T4 i TSH. U slučajevima generaliziranog hipopituitarizma, razine oba hormona su obično niske. Mogu postojati slučajevi kada je razina TG normalna, a razina T4 niska. Nasuprot tome, visoka razina TG s niskim slobodnim T4 ukazuje na primarnu patologiju štitnjače.

Intravenska bolusna primjena sintetskog tireotropin-oslobađajućeg hormona (TRH) u dozi od 200 do 500 mcg tijekom 15 do 30 sekundi može pomoći u identificiranju pacijenata s hipotalamičkom patologijom koja uzrokuje disfunkciju hipofize, iako se ovaj test ne koristi često u kliničkoj praksi. Razina TSH u plazmi obično se određuje 0, 20 i 60 minuta nakon injekcije. Ako je funkcija hipofize normalna, razina TSH u plazmi trebala bi porasti na više od 5 IU/L s vršnom koncentracijom 30 minuta nakon injekcije. Odgođeni porast TSH u plazmi može se pojaviti kod pacijenata s hipotalamičkom patologijom. Međutim, neki pacijenti s primarnom bolešću hipofize također imaju odgođeni porast razine TSH.

Same razine kortizola u serumu nisu pouzdan pokazatelj disfunkcije osi hipofize i nadbubrežne žlijezde. Stoga treba razmotriti jedan od nekoliko provokativnih testova. Jedan test koji se koristi za procjenu rezerve ACTH-a (a ujedno je i dobar pokazatelj rezerve hormona rasta i prolaktina) je test tolerancije na inzulin. Kratkodjelujući inzulin u dozi od 0,1 U/kg tjelesne težine ubrizgava se intravenski tijekom 15-30 sekundi, a zatim se venska krv testira na razinu hormona rasta, kortizola i bazalne glukoze (prije primjene inzulina) te 20, 30, 45, 60 i 90 minuta nakon injekcije. Ako razina glukoze u venskoj krvi padne ispod 40 mg/ml (manje od 2,22 mmol/l) ili se razviju simptomi hipoglikemije, kortizol bi se trebao povećati na razinu od približno > 7 μg/ml ili na > 20 μg/ml.

(OPREZ: Ovaj test je rizičan kod pacijenata s dokazanim panhipopituitarizmom ili dijabetesom melitusom te kod starijih osoba, a kontraindiciran je kod pacijenata s teškom koronarnom bolešću srca ili epilepsijom. Test se mora provoditi pod nadzorom liječnika.)

Tipično, test će izazvati samo prolaznu dispneju, tahikardiju i anksioznost. Ako se pacijenti žale na palpitacije, nesvjesticu ili napad, test treba odmah prekinuti brzom intravenskom primjenom 50 ml 50%-tne otopine glukoze. Rezultati testa tolerancije na inzulin sami po sebi ne razlikuju primarnu (Addisonova bolest) i sekundarnu (hipopituitarizam) insuficijenciju nadbubrežne žlijezde. Dijagnostički testovi koji omogućuju takvu diferencijalnu dijagnozu i procjenu funkcije hipotalamičko-hipofizno-adrenalne osi opisani su u nastavku, nakon opisa Addisonove bolesti. Alternativa gore opisanom provokativnom testu je test kortikotropin-oslobađajućeg hormona (CRF). CRF se primjenjuje intravenski mlazom u dozi od 1 mcg/kg. Razina ACTH i kortizola u plazmi mjeri se 15 minuta prije injekcije te 15, 30, 60, 90 i 120 minuta nakon injekcije. Nuspojave uključuju privremeno crvenilo lica, metalni okus u ustima i prolaznu hipotenziju.

Razina prolaktina se obično mjeri i često je povišena 5 puta iznad normale u prisutnosti velikog tumora hipofize, čak i u slučajevima kada tumorske stanice ne proizvode prolaktin. Tumor mehanički komprimira stabljiku hipofize, sprječavajući oslobađanje dopamina, što inhibira proizvodnju i oslobađanje prolaktina iz hipofize. Pacijenti s takvom hiperprolaktinemijom često imaju sekundarni hipogonadizam.

Mjerenje bazalnih razina LH i FSH optimalan je način procjene hipopituitarizma kod žena u postmenopauzi koje ne koriste egzogene estrogene, kod kojih su koncentracije gonadotropina u cirkulaciji obično visoke (>30 mIU/mL). Iako su razine gonadotropina obično niske kod drugih pacijentica s panhipopituitarizmom, njihove razine i dalje su unutar normalnog raspona. Razine oba hormona trebale bi se povećati kao odgovor na 100 mcg intravenskog hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH), s vrhuncem LH otprilike 30 minuta, a FSH 40 minuta nakon primjene GnRH. Međutim, u slučaju hipotalamičko-hipofizne disfunkcije, može postojati normalan ili smanjen odgovor ili izostanak odgovora na primjenu GnRH. Srednje vrijednosti povišenih razina LH i FSH kao odgovor na stimulaciju GnRH uvelike variraju. Stoga, primjena egzogenog stimulacijskog testa s GnRH ne omogućuje točno razlikovanje primarnih poremećaja hipotalamusa od primarne patologije hipofize.

Probir na nedostatak GH ne preporučuje se kod odraslih, osim ako je namijenjena terapija GH (npr. kod pacijenata s hipopituitarizmom koji se liječe potpunom nadomjesnom terapijom zbog neobjašnjivog gubitka mišićne snage i kvalitete života). Na nedostatak GH sumnja se kada su u deficitu dva ili više hormona hipofize. Budući da se razine GH u cirkulaciji uvelike razlikuju ovisno o dobu dana i drugim čimbenicima, što ih otežava tumačenje, laboratorijska praksa koristi faktor rasta sličan inzulinu (IGF-1), koji odražava GH u cirkulaciji. Niske razine IGF-1 ukazuju na nedostatak GH, ali normalne razine ga ne isključuju. U tom slučaju može biti potreban provokativni test oslobađanja GH.

Najučinkovitija metoda za procjenu funkcije hipofize je procjena laboratorijskog odgovora na istovremeno uvođenje nekoliko hormona. GH-oslobađajući hormon (1 μg/kg), kortikotropin-oslobađajući hormon (1 μg/kg), tireotropin-oslobađajući hormon (TRH) (200 μg/kg) i gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) (100 μg/kg) primjenjuju se zajedno intravenski mlazom tijekom 15-30 s. Zatim se u određenim jednakim vremenskim intervalima mjere razine glukoze, kortizola, GH, THG, prolaktina, LH, FSH i ACTH u venskoj krvi tijekom 180 minuta. Konačna uloga ovih oslobađajućih faktora (hormona) u procjeni funkcije hipofize još se utvrđuje. Interpretacija vrijednosti razina svih hormona u ovom testu ista je kao što je ranije opisano za svaki od njih.

Liječenje panhipopituitarizma

Liječenje se sastoji od hormonske nadomjesne terapije odgovarajućih endokrinih žlijezda čija je funkcija smanjena. Kod odraslih do 50. godine života, nedostatak GH ponekad se liječi GH u dozi od 0,002-0,012 mg/kg tjelesne težine, potkožno, jednom dnevno. Od posebne važnosti u liječenju je poboljšana prehrana, povećanje mišićne mase i borba protiv pretilosti. Hipoteza da nadomjesna terapija GH sprječava ubrzanje sistemske ateroskleroze izazvane nedostatkom GH nije potvrđena.

U slučajevima kada je hipopituitarizam uzrokovan tumorom hipofize, treba propisati odgovarajuće specifično liječenje tumora uz nadomjesnu terapiju. Terapijske taktike u slučaju razvoja takvih tumora su kontroverzne. U slučaju malih tumora koji ne luče prolaktin, većina priznatih endokrinologa preporučuje njihovu transsfenoidalnu resekciju. Većina endokrinologa smatra da su agonisti dopamina poput bromokriptina, pergolida ili dugodjelujućeg kabergolina sasvim prihvatljivi za početak terapije prolaktinoma lijekovima, bez obzira na njihovu veličinu. Kod pacijenata s makroadenomima hipofize (> 2 cm) i značajno povećanom razinom cirkulirajućeg prolaktina u krvi, uz terapiju agonistima dopamina može biti potrebna operacija ili radioterapija. Visokonaponsko zračenje hipofize može se uključiti u kompleksnu terapiju ili koristiti samostalno. U slučaju velikih tumora sa supraselarnim rastom, potpuno kirurško uklanjanje tumora, bilo transsfenoidalno ili transfrontalno, možda neće biti moguće; u tom slučaju je visokonaponska radioterapija opravdana. U slučaju apopleksije hipofize, hitno kirurško liječenje je opravdano ako se vizualiziraju patološka područja ili se iznenada razvije paraliza okulomotornih mišića ili ako se pojača pospanost, sve do razvoja kome, zbog razvoja hipotalamičke kompresije. I premda terapijske taktike s visokim dozama glukokortikoida i općeg jačanja mogu biti dovoljne u nekim slučajevima, ipak se preporučuje odmah provesti transsfenoidalnu dekompresiju tumora.

Kirurška i radioterapija mogu se koristiti i u slučajevima niske razine hormona hipofize u krvi. Kod pacijenata koji se podvrgavaju radioterapiji, endokrina funkcija zahvaćenih područja hipofize može se smanjivati tijekom mnogo godina. Međutim, hormonski status treba često procijeniti nakon takvog liječenja, po mogućnosti odmah nakon 3 mjeseca, zatim 6 mjeseci, a potom godišnje. Takvo praćenje treba uključivati barem testiranje funkcije štitnjače i nadbubrežne žlijezde. Pacijenti također mogu razviti vidne defekte povezane s fibrozom optičke hijazme. Snimanje turskog sedla i snimanje zahvaćenih područja hipofize treba provoditi najmanje svake 2 godine tijekom razdoblja od 10 godina, posebno ako je prisutno rezidualno tumorsko tkivo.