Multipla skleroza - uzroci i patogeneza

Uzroci multiple skleroze

Uzrok multiple skleroze ostaje nepoznat. Ne postoje uvjerljivi dokazi da je virus ili bilo koji drugi zarazni agens jedini uzrok ove bolesti. Međutim, virusi se smatraju najvjerojatnijim etiološkim faktorom bolesti, što je potkrijepljeno epidemiološkim podacima i nekim od njihovih dobro poznatih svojstava. Određeni virusi mogu utjecati na stanje imunološkog sustava, perzistirati u latentnom obliku u središnjem živčanom sustavu (SŽS) i uzrokovati demijelinizaciju u SŽS-u. Štoviše, prema nekim podacima, pacijenti s multiplom sklerozom imaju promijenjenu imunološku reaktivnost na neke uobičajene viruse, uključujući pojačanu reakciju na viruse ospica. Subakutni sklerozirajući panencefalitis, rijetka komplikacija infekcije ospicama koja se manifestira mnogo godina nakon naizgled povoljnog završetka bolesti, može poslužiti kao model za perzistenciju virusa u SŽS-u. Neki virusi i neke bakterije mogu biti povezani s razvojem akutnog diseminiranog encefalomijelitisa (ADEM). Obično je to monofazna demijelinizirajuća bolest, patološki slična, ali ne i identična multiploj sklerozi. Virus pseće kuge, koji je usko povezan s virusom ospica, smatra se Kurtzkeovim "primarnim uzrokom multiple skleroze", kojom su se domoroci Farskih Otoka zarazili od pasa koje su na otoke dovele britanske trupe. Theilerov virus mišjeg encefalomijelitisa, pikornavirus, eksperimentalni je model demijelinizacije središnjeg živčanog sustava kod glodavaca, njihovih prirodnih domaćina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Okolišni čimbenici

Čimbenici okoliša, uključujući izloženost virusnim i bakterijskim uzročnicima poput Epstein-Barr virusa (EBV), humanog herpes virusa tipa 6 i Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], kao i pušenje [ 6 ], nedostatak vitamina [ 7 ], prehrana [ 8 ], [ 9 ] i izloženost UV zračenju [ 10 ] povezani su s razvojem multiple skleroze.

Strani agensi mogu imati nuklearni antigen koji je strukturno homologan komponentama mijelinske ovojnice, kao što su proteolipidni protein, mijelinski bazični protein i mijelinski povezani glikoprotein. Stoga, kada ovi patogeni aktiviraju imunološke stanice, dolazi do oštećenja mijelinske ovojnice.

Sada postoje dokazi da pušenje igra važnu ulogu u razvoju multiple skleroze zbog stvaranja dušikovog oksida (NO) i ugljikovog monoksida (CO). NO je toksični topljivi plin koji u patološkim koncentracijama može oštetiti neurone i oligodendrocite [ 11 ], [ 12 ]. NO-inducirana lipidna peroksidacija i oštećenje mitohondrija mogu dovesti do apoptoze oligodendrocita, aksonske degeneracije i demijelinizacije [ 13 ].

Prethodna studija pokazala je da izloženost CO rezultira blokadom oksigenacije tkiva [ 14 ], razgradnjom mijelinskog bazičnog proteina (MBP) i aksonskim oštećenjem, kao i naknadnim upalnom odgovorom uključujući invaziju aktiviranih mikroglija i CD4+ limfocita u CNS, što dovodi do demijelinizacije [ 15 ].

Nedostatak vitamina (posebno vitamina D i B12) smatra se faktorom rizika za multiplu sklerozu. Vitamin D je skupina sekosteroida topivih u mastima koja uključuje vitamin D3 (kolekalciferol) i vitamin D2 (ergokalciferol). Kolekalciferol se može proizvesti u koži ultraljubičastim B zračenjem na 7-dehidrokolesterol, koji je prekursor kolekalciferola.

U jetri se kolekalciferol pretvara u prohormon kalcidiol [25(OH)D3] hepatičkom hidroksilacijom. U bubrezima, korak bubrežne hidroksilacije zamjenjuje dio kalcidiola kalcitriolom, koji je biološki aktivni oblik vitamina D. U cirkulaciji se kalcitriol veže na protein koji veže vitamin D i transportira se u različita ciljna tkiva, odakle se veže na specifične unutarstanične receptore i igra važnu ulogu u proliferaciji i diferencijaciji stanica [ 16 ]. Osim toga, ovaj vitamin igra ulogu u ekspresiji gena i imunološkoj regulaciji [ 17 ], kao i u indukciji apoptoze B-limfocita [ 18 ], sintezi IL-10 [ 19 ] i supresiji proinflamatornih citokina poput IFN-γ [ 20 ] i IL-2 [ 21 ].

Vitamin B12 važan je čimbenik u stvaranju komponenti mijelinske ovojnice. Stoga nedostatak ovog vitamina može biti glavni uzrok neuroloških bolesti poput multiple skleroze. Rezultati prethodne studije pacijenata s multiplom sklerozom pokazali su da je suplementacija vitaminom B12 poboljšala klinički tijek multiple skleroze [ 22 ].

Uz nedostatak vitamina, kratkotrajna izloženost sunčevoj svjetlosti identificirana je kao potencijalni faktor rizika za razvoj multiple skleroze. Rezultati prethodne studije pokazali su obrnutu povezanost između izloženosti ultraljubičastom zračenju i incidencije multiple skleroze. U prilog toj vezi, sunčeva svjetlost je glavni izvor vitamina D3 i indukcijom T-regulatornih (Treg) stanica i protuupalnih citokina poput IL-10 i TNF-α, može imati imunomodulatorne učinke na ljudski organizam. MS [ 23 ].

Prema prethodnim izvješćima, prehrana može biti okolišni čimbenik uključen u razvoj multiple skleroze [ 24 ]. Studije su pokazale značajnu negativnu povezanost između rizika od multiple skleroze i visokog unosa ribe [ 25 ], pozitivnu značajnu povezanost između visokog unosa kalorija na bazi životinjskih masti i rizika od multiple skleroze [ 26 ], neznačajno smanjen rizik između incidencije multiple skleroze i većeg unosa linolne kiseline u ribi te pozitivnu značajnu povezanost između pretilosti kod adolescentnih djevojaka i rizika od multiple skleroze [ 27 ].

Mogući mehanizmi demijelinizacije izazvane virusom

• Izravna virusna izloženost
• Prodiranje virusa u oligodendrocite ili Schwannove stanice uzrokuje demijelinizaciju staničnom lizom ili promjenom staničnog metabolizma
• Uništavanje mijelinske membrane virusom ili njegovim produktima
• Virusom inducirani imunološki odgovor
• Proizvodnja antitijela i/ili stanični odgovor na virusne antigene na staničnoj membrani
• Senzibilizacija organizma domaćina na mijelinske antigene
• Razgradnja mijelina zbog infekcije, s fragmentima koji ulaze u opći krvotok
• Ugradnja mijelinskih antigena u virusnu ovojnicu
• Modifikacija antigena mijelinske membrane
• Unakrsno reagirajući antigeni virusa i mijelinski proteini
• Demijelinizacija kao sporedni proces
• Disfunkcija regulatornih mehanizama imunološkog sustava pod utjecajem virusa

Bolest slična spinalnoj multiploj sklerozi uzrokovana je retrovirusom, humanim T-staničnim limfotropnim virusom tipa 1. Bolest je u raznim geografskim područjima poznata kao tropska spastična parapareza ili mijelopatija povezana s HIV-om. I tropska spastična parapareza i mijelopatija povezana s HIV-om su sporo progresivne mijelopatije karakterizirane vaskulopatijom i demijelinizacijom. Dokazi da je multipla skleroza uzrokovana retrovirusom ostaju neuvjerljivi, unatoč činjenici da su kod nekih pacijenata s multiplom sklerozom identificirani DNA sekvence humanog T-staničnog limfotropnog virusa tipa 1. Opisana je i masivna demijelinizacija povezana sa subakutnom infekcijom virusom herpes simpleksa tipa 6. Postoje neki dokazi da određene bakterije, posebno klamidija, mogu biti uključene u razvoj multiple skleroze, ali i to zahtijeva potvrdu.

Uloga genetskih faktora u razvoju multiple skleroze

Ulogu rasnih i etničkih čimbenika u formiranju predispozicije za multiplu sklerozu teško je odvojiti od utjecaja vanjskih čimbenika. Tako su potomci imigranata iz Skandinavije i zapadne Europe, koje karakterizira visok rizik od multiple skleroze, naselili Kanadu, sjeverne i zapadne regije Sjedinjenih Država, gdje se također primjećuje relativno visoka prevalencija multiple skleroze. Iako se Japan nalazi na istoj udaljenosti od ekvatora, prevalencija multiple skleroze u ovoj zemlji je niska. Štoviše, niz studija pokazao je da se rizik od razvoja bolesti razlikuje među različitim etničkim skupinama koje žive na istom području. Na primjer, bolest je rijetka kod crnih Afrikanaca i nepoznata je u nekim etnički čistim populacijama Aboridžina, uključujući Eskime, Inuite, Indijance, australske Aboridžine, pleme Maori na Novom Zelandu ili pleme Sami.

Genetski markeri predispozicije za multiplu sklerozu identificirani su u studijama blizanaca i obiteljskih slučajeva bolesti. U zapadnim zemljama rizik od razvoja bolesti kod rođaka prvog stupnja pacijenta 20-50 puta je veći od prosjeka za populaciju. Stopa podudarnosti kod jednojajčanih blizanaca, prema nekoliko studija, iznosi približno 30%, dok je kod dvojajčanih blizanaca i druge braće i sestara manja od 5%. Štoviše, pokazalo se da stopa podudarnosti kod jednojajčanih blizanaca može biti veća kada se uzmu u obzir slučajevi u kojima magnetska rezonancija (MRI) otkriva asimptomatske lezije u mozgu. Ove studije nisu uočile ovisnost kliničkih značajki ili težine bolesti o njezinoj obiteljskoj prirodi. Specifični geni povezani s multiplom sklerozom nisu identificirani, a vrsta prijenosa bolesti odgovara poligenskom nasljeđivanju.

Probir genoma

Provode se multicentrične studije koje probiru cijeli genom kako bi se identificirali mogući geni multiple skleroze. Ove studije već su testirale više od 90% ljudskog genoma, ali nisu uspjele otkriti genetske markere za bolest. Istodobno, identificirana je genetska veza s HLA regijom na kratkom kraku kromosoma 6 (6p21), što se podudara s podacima o povećanoj predispoziciji za multiplu sklerozu kod osoba koje nose određene HLA alele. Iako su američki i britanski istraživači pokazali umjerenu vezu s HLA regijom, kanadski znanstvenici nisu pronašli takvu vezu, ali su, poput finskih znanstvenika, pronašli snažnu vezu s genom lokaliziranim na kratkom kraku kromosoma 5. Poznato je da su neki HLA aleli povezani s većim rizikom od multiple skleroze, posebno haplotip HLA-DR2 (podtip Drw15). Rizik od razvoja multiple skleroze kod bijelih Europljana i Sjevernoamerikanaca koji nose alel DR2 četiri je puta veći od prosjeka populacije. Međutim, prediktivna vrijednost ove osobine je ograničena jer 30-50% pacijenata s multiplom sklerozom ima DR2-negativan gen, dok se DR2 nalazi u 20% opće populacije.

Drugi faktori rizika za razvoj multiple skleroze

Rizik od razvoja multiple skleroze kod mladih žena dvostruko je veći nego kod muškaraca. Međutim, nakon 40. godine života, omjer spolova među oboljelima od multiple skleroze se izjednačava. Razdoblje najvećeg rizika od razvoja bolesti je u drugom do šestom desetljeću života, iako su slučajevi multiple skleroze zabilježeni i kod male djece i starijih osoba. Prema nekoliko studija, multipla skleroza u djetinjstvu se ne razlikuje značajno od bolesti kod odraslih ni po kliničkim manifestacijama ni po tijeku. Nakon 60. godine života multipla skleroza se rijetko razvija, a u nekim kliničkim serijama ovi slučajevi čine manje od 1% ukupnog broja slučajeva bolesti.

Viši socioekonomski status povezan je s većim rizikom od bolesti, a prethodna virusna infekcija povezana je s pogoršanjima bolesti. Sugerirano je da fizička trauma može biti uzrok multiple skleroze, ali to je mišljenje kontroverzno, budući da takva veza nije uvjerljivo potvrđena ni retrospektivnim ni prospektivnim studijama. Studije tijeka bolesti tijekom trudnoće pokazuju da se aktivnost bolesti smanjuje tijekom tog razdoblja, ali u prvih 6 mjeseci nakon poroda rizik od pogoršanja bolesti raste.

Mijelino-oligodendocitni kompleks

Mijelin je složena, metabolički aktivna, slojevita ovojnica koja okružuje aksone velikog promjera. Formirana je dvoslojnim membranskim izraslinama oligodendrocita (u CNS-u) i Schwannovih stanica (u perifernom živčanom sustavu - PNS-u). Unutarnji sloj ovojnice ispunjen je citoplazmom odgovarajućih stanica koje tvore mijelin. Iako je mijelinska ovojnica osjetljiva na izravno oštećenje, može patiti i kada su oštećene stanice koje je tvore. Mijelinska ovojnica u CNS-u i PNS-u ima različitu osjetljivost na upalna oštećenja. Istodobno, mijelin u PNS-u rjeđe je oštećen demijelinizacijom CNS-a i obrnuto. Razlike između mijelina CNS-a i PNS-a također se prate u sastavu strukturnih proteina, strukturi antigena i funkcionalnim odnosima s odgovarajućim stanicama. U mijelinu CNS-a glavni strukturni protein je proteolipidni protein (50%), koji dodiruje izvanstanični prostor. Sljedeći najčešći je mijelinski bazni protein (30%), koji je lokaliziran na unutarnjoj površini dvoslojne membrane. Drugi proteini, iako prisutni u malim količinama, također mogu igrati antigensku ulogu u imunopatogenezi multiple skleroze. To uključuje glikoprotein povezan s mijelinom (1%) i glikoprotein mijelinskog oligodendrocita (manje od 1%).

Budući da mijelinsko-oligodendrocitni kompleks CNS-a pokriva više aksona od mijelinsko-lemocitnog kompleksa PNS-a, osjetljiviji je na oštećenja. Dakle, u CNS-u jedan oligodendrocit može mijelinizirati do 35 aksona, dok u PNS-u postoji jedna Schwannova stanica po aksonu.

Mijelin je tvar s visokim otporom i niskom vodljivošću, koja, uz neravnomjernu raspodjelu natrijevih kanala, osigurava stvaranje akcijskih potencijala u određenim specijaliziranim područjima aksona - Ranvierovim čvorovima. Ovi čvorovi nastaju na granici dvaju područja prekrivenih mijelinom. Depolarizacija aksonske membrane događa se samo u području Ranvierovog čvora, uslijed čega se živčani impuls kreće duž živčanog vlakna u diskretnim skokovima - od čvora do čvora - ova brza i energetski učinkovita metoda provođenja naziva se saltatorno provođenje.

Budući da je mijelinsko-oligodendrocitni kompleks osjetljiv na niz štetnih čimbenika - metaboličkih, infektivnih, ishemijsko-hipoksičnih, upalnih - demijelinizacija je moguća kod raznih bolesti. Zajednička značajka demijelinizirajućih bolesti je uništavanje mijelinske ovojnice uz relativno očuvanje aksona i drugih potpornih elemenata. U procesu dijagnosticiranja multiple skleroze mora se isključiti niz drugih učinaka, uključujući trovanje ugljičnim monoksidom ili drugim otrovnim tvarima, disfunkciju jetre, nedostatak vitamina B12, virusne infekcije ili postvirusne reakcije. Primarna upalna demijelinizacija kod multiple skleroze ili ADEM-a karakterizirana je perivaskularnom infiltracijom upalnih stanica i multifokalnom distribucijom lezija u subkortikalnoj bijeloj tvari, a žarišta mogu biti simetrična ili konfluentna.

Patomorfologija multiple skleroze

Važne informacije o multiploj sklerozi dobivene su komparativnim histološkim pregledom demijelinizacijskih lezija (plakova) različite starosti kod istog pacijenta, kao i usporedbom pacijenata s različitim kliničkim karakteristikama i tijekom bolesti. Neki od pacijenata umrli su kao posljedica fulminantnog tijeka nedavne multiple skleroze, drugi - od popratnih bolesti ili komplikacija u kasnoj fazi bolesti.

Makroskopske promjene u mozgu i leđnoj moždini kod multiple skleroze obično nisu oštro izražene. Primjećuje se samo blaga atrofija moždane kore s dilatacijom ventrikula, kao i atrofija moždanog debla i leđne moždine. Gusta ružičasto-siva udubljenja koja ukazuju na prisutnost plakova ispod mogu se otkriti na ventralnoj površini ponsa, produžene moždine, corpus callosuma, optičkih živaca i leđne moždine. Plakovi se nalaze u bijeloj tvari, ponekad i u sivoj tvari mozga. Plakovi se najčešće nalaze u određenim područjima bijele tvari - na primjer, u blizini malih vena ili postkapilarnih venula. Često se otkrivaju u blizini lateralnih ventrikula - u onim područjima gdje subependimalne vene prolaze duž unutarnjih stijenki, kao i u moždanom deblu i leđnoj moždini - gdje su pialne vene uz bijelu tvar. Pojedinačni plakovi u periventrikularnoj zoni često se spajaju kako se povećavaju, posebno u području stražnjih rogova lateralnih ventrikula. Diskretne jajolike ploče u bijeloj tvari hemisfera, orijentirane okomito na ventrikule, nazivaju se Dawsonovi prsti. Histološki su to ograničene zone upale sa ili bez demijelinizacije koje okružuju parenhimatozne vene i odgovaraju njihovom radijalnom toku duboko u bijelu tvar.

Klinički i patološki podaci ukazuju na to da su vidni živci i vratna leđna moždina često zahvaćeni demijelinizirajućom bolešću. Pretpostavlja se da se često stvaranje plakova u tim strukturama objašnjava mehaničkim istezanjem koje doživljavaju tijekom pokreta oka ili fleksije vrata, ali valjanost ove hipoteze nije dokazana. Često su zahvaćena i neka druga područja mozga - dno četvrte klijetke, periakveduktalna zona, corpus callosum, moždano deblo i cerebelarni putevi. Spoj sive i bijele tvari moždanih hemisfera (kortikomedularna spojna zona) također može biti zahvaćen, ali subkortikalni spojevi u obliku slova U obično ostaju netaknuti.

Multifokalna demijelinizacija je pravilo kod multiple skleroze. U seriji autopsija 70 pacijenata s multiplom sklerozom, samo 7% pacijenata imalo je oštećenje mozga (isključujući patologiju vidnog živca) bez zahvaćenosti leđne moždine, a samo 13% pacijenata imalo je oštećenje leđne moždine bez zahvaćenosti mozga.

Histološke promjene kod multiple skleroze

Najranije promjene koje prethode demijelinizaciji ostaju kontroverzne. U mozgu pacijenata s multiplom sklerozom, perivaskularni infiltrati koji se sastoje od limfocita, plazma stanica i makrofaga nalaze se i u demijeliniziranoj i u normalno mijeliniziranoj bijeloj tvari. Ove stanice mogu se akumulirati u perivenularnim Virchow-Robinovim prostorima između krvnih žila i moždanog parenhima, koji su povezani sa sustavom cirkulacije cerebrospinalne tekućine. Ovi podaci mogu se smatrati dokazom odlučujuće patogenetske uloge imunološkog sustava u multiploj sklerozi. Prema neizravnim znakovima, upalna reakcija se ne javlja samo kao posljedica promjena u mijelinu. To se dokazuje prisutnošću sličnih perivaskularnih nakupina limfocita u mrežnici, lišenih mijeliniziranih vlakana, u pacijenata s multiplom sklerozom. Kod multiple skleroze opažaju se perivaskularni infiltrati i fokalni poremećaji krvno-retinalne barijere.

Predložena su različita tumačenja mehanizma uništavanja mijelina u žarištima multiple skleroze. Neki smatraju da monociti apsorbiraju samo fragmente mijelinske ovojnice koji su već uništeni drugim čimbenicima. Drugi vjeruju da su monociti izravno uključeni u uništavanje mijelina. Membrane makrofaga sadrže udubljenja obložena klatrinom koja su uz mijelinsku ovojnicu. Pretpostavlja se da se tu događa Fc-ovisna interakcija između antitijela i receptora, što dovodi do opsonizacije mijelina monocitima. Također je dokazano da makrofagi izravno prodiru u mijelinsku ovojnicu, uzrokujući stvaranje vezikula unutar mijelina.

Produkti razgradnje mijelina u citoplazmi makrofaga su markeri akutne demijelinizacije. Sastav i ultrastruktura ovih fragmenata smještenih unutar makrofaga odgovaraju normalnom mijelinu. Kako razgradnja napreduje, ultrastruktura se uništava, formiraju se kapljice neutralne masti, a makrofagi poprimaju pjenasti izgled. Takvi makrofagi nestaju iz žarišta mnogo sporije i tamo se otkrivaju 6-12 mjeseci nakon akutne demijelinizacije.

"Svježa" žarišta demijelinizacije karakterizira prisutnost velikog broja stanica, pretežno B stanica, plazma stanica, CD4 ⁺ i CD8 ⁺ T limfocita te ranih reaktivnih makrofaga, koji se nalaze unutar plaka i na njegovim rubovima. Morfološki se mogu otkriti akutne aksonske promjene u obliku globula. Potpuna ili neuspješna remijelinizacija često se opaža na periferiji lezija. Ponekad se u tim ili susjednim područjima nalaze znakovi ponovljene demijelinizacije. Ponekad je cijeli plak remijeliniziran. Takvi se plakovi nazivaju "zasjenjeni" jer se spajaju s okolnom normalnom bijelom tvari i pri makroskopskom pregledu i pri neuroimagingu.

Podrijetlo populacija remijelinizirajućih stanica ostaje nepoznato. Izvor remijelinizirajućih oligodendrocita mogu biti zrele stanice koje su izbjegle uništenje na mjestu ozljede, stanice koje su migrirale iz susjednog područja ili juvenilni oligodendrociti koji su nastali iz prekursorskih stanica. Vjeruje se da stupanj uništenja zrelih oligodendrocita određuje potencijal remijelinacije na određenom mjestu, koji može biti vrlo varijabilan. Izviješteno je da Schwannove stanice migriraju u leđnu moždinu i remijeliniziraju aksone.

U usporedbi s normalnim aksonima, remijelinizirani aksoni imaju tanju mijelinsku ovojnicu sa skraćenim mijelinskim segmentima i proširenim Ranvierovim čvorovima. Eksperimentalni podaci pokazuju da demijelinizirani aksoni mogu obnoviti elektrofiziološke funkcije, ali ostaje nepoznato je li to povezano s regresijom simptoma kod multiple skleroze. Nakon remijelinizacije eksperimentalno demijeliniziranih aksona korištenjem transplantiranih glijalnih stanica, uočena je gotovo potpuna obnova normalne vodljivosti, što ukazuje na to da bi transplantacija stanica mogla biti učinkovita kod multiple skleroze.

Stare lezije s neaktivnim središnjim zonama obično sadrže malo makrofaga i drugih upalnih stanica, iako se na rubovima mogu pojaviti aktivna demijelinizacija i upalna infiltracija. Kronično demijelinizirani aksoni ugrađeni su u matricu vlaknastih astroglijalnih nastavaka, otuda i naziv skleroza. Stijenke krvnih žila mogu biti zadebljane hijalinizacijom. Čini se da je potencijal remijelinizacije niži u starim lezijama nego u svježim lezijama jer sadrže manje održivih oligodendrocita.

Magnetska rezonancija (MR) vrlo je osjetljiva tehnika za snimanje plakova. Iako obična MRI ne razlikuje pouzdano edem od demijelinizacije, glioze ili gubitka aksona, ove se lezije često nazivaju demijelinacijskim lezijama. Sagitalne, koronalne i aksijalne MRI slike mozga i leđne moždine omogućuju ispitivanje topografije lezija kod određenog pacijenta. Sagitalne slike mozga najbolje prikazuju lezije u corpus callosumu i njihovo širenje superiorno kroz optičko zračenje do korteksa. Koronalne slike omogućuju proučavanje lokacije lezija u odnosu na stijenke ventrikula. Aksijalne slike najkorisnije su za lokalizaciju i kvantifikaciju lezija. Lezije multiple skleroze pojavljuju se na T2-ponderiranim slikama kao hiperintenzivna (bijela) područja koja se dobro kontrastiraju s tamnijom pozadinom normalne bijele tvari, ali se slabo razlikuju od cerebrospinalne tekućine (CSF) ventrikula. Na slikama gustoće protona, lezije imaju veći intenzitet od CSF-a i naizgled netaknute bijele tvari, koje su tamnije boje. Na FLAIR slikama, kontrast između lezije i okolne bijele tvari je pojačan.

MPT, MPC i evolucija patoloških promjena u multiploj sklerozi

Magnetska rezonancija u dinamici omogućuje dobivanje informacija o razvoju patoloških promjena u mozgu tijekom vremena. Integritet krvno-moždane barijere može se procijeniti pomoću kontrastnog sredstva - gadolinijevog-dietientriaminpenta acetata (Gd-DPTA) - paramagnetskog sredstva koje povećava T1 vrijeme relaksacije okolnih mobilnih protona vode, zbog čega žarišta na T1-ponderiranim slikama izgledaju svjetlije. Propusnost krvno-moždane barijere povezana je s prisutnošću vezikula unutar endotelnih stanica koje sadrže Gd. Studije na laboratorijskim životinjama i ljudima pokazale su da stupanj kontrastiranja s Gd-DPTA odražava težinu perivaskularne upale. Serija MRI s uvođenjem Gd-DPTA pokazuje kontrastiranje u ranoj fazi razvoja lezije, koje traje od 2 tjedna do 3 mjeseca. Kako lezije postaju de-enhancedirane, potpuno nestaju ili se pojavljuju kao hiperintenzivna područja na T2-ponderiranim slikama.

Lokalizacija lezija na magnetskoj rezonanciji često ne odgovara kliničkim simptomima, iako aktivnost lezija ima određenu vezu s tijekom multiple skleroze. Na primjer, nove lezije vjerojatnije će povećati signal kod sekundarno progresivne nego kod primarno progresivne multiple skleroze. Ove promjene su vidljive i na T2-ponderiranim slikama i na T1-ponderiranim slikama s kontrastom te ukazuju na prisutnost vazogenog edema i povećanog sadržaja izvanstanične vode. Detekcija aktivnih lezija može se poboljšati primjenom veće doze Gd-DPTA.

Magnetska rezonantna spektroskopija (MRS), koja kvantificira metabolizam mozga in vivo, može odrediti integritet aksona korištenjem protonske rezonancije N-acetilaspartata (NAA) sadržanog u neuronima. U većim lezijama (kako je utvrđeno konvencionalnom magnetskom rezonancijom) i kod teže bolesti, razina NAA u lezijama je niža.

Imunopatogeneza multiple skleroze

Među stručnjacima prevladava mišljenje da se multipla skleroza temelji na staničnoj imunološkoj reakciji usmjerenoj protiv jednog ili više mijelinskih antigena središnjeg živčanog sustava. Histopatološke promjene u ranoj fazi razvoja demijelinacijske lezije uvjerljivo ukazuju na ključnu ulogu T limfocita. T pomoćničke stanice (CD4 limfociti) detektiraju se u leziji u ranoj fazi i vjeruje se da pokreću upalnu kaskadu. Supresorske/citotoksične T stanice (CD8 limfociti) nalaze se na perimetru lezije i u perivaskularnim prostorima te mogu imati kontraregulacijski učinak na proupalne procese. Osim toga, detektira se lokalno pojačanje imunološke reaktivnosti s ekspresijom molekula glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) klase I i II na imunološkim i neimunim stanicama, uključujući astrocite i vaskularne endotelne stanice. Dakle, ove stanice potencijalno mogu sudjelovati u imunološkom odgovoru prezentirajući mijelinske autoantigene CD8 i CD4 stanicama. Važno je napomenuti da se čini da oligodendrociti ne eksprimiraju molekule MHC klase I ili II, što sugerira da ne igraju glavnu ulogu u imunopatogenezi. Makrofagi prisutni u leziji regrutiraju se u CNS s periferije i/ili potječu iz lokalnih mikroglijalnih stanica.

Iako specifični autoantigen u multiploj sklerozi nije identificiran, radna hipoteza je da se bolest temelji na proliferativnom odgovoru T-stanica na jedan ili više mijelinskih antigena. Specifičnost T-staničnih receptora za mijelinske antigene u ranoj fazi možda ne odgovara repertoaru T-staničnih receptora u uznapredovaloj fazi bolesti, moguće zbog fenomena "širenja epitopa", uslijed čega T-stanice in situ stječu afinitet za širi raspon autoantigena. Periferne T-stanice dobivene od pacijenata s multiplom sklerozom sposobne su reagirati s višestrukim mijelinskim antigenima središnjeg živčanog sustava, uključujući mijelinski bazični protein (MBP), proteolitički protein (PLP), mijelinski-povezani glikoprotein (MAG) i mijelinsko-oligodendrocitni glikoprotein (MOG). Međutim, T-stanice sposobne reagirati s MBP i PLB također se otkrivaju kod zdravih osoba.

Ako je MS uzrokovan aktiviranim mijelinom senzibiliziranim T stanicama, to ukazuje na poremećaj mehanizama imunološke tolerancije. Centralna imunološka tolerancija uspostavlja se rano u timusu i uključuje i pozitivnu i negativnu selekciju T stanica koje prepoznaju MHC antigene, eliminirajući one s afinitetom za autoantigene. Periferna imunološka tolerancija održava se aktivnim potiskivanjem potencijalno autoreaktivnih stanica. Ostaje nepoznato kako se razvija tolerancija na antigene središnjeg živčanog sustava (CNS), budući da je CNS normalno „povlaštena zona“ za imunološki sustav. Dokazi da T stanice kontaktiraju MHC izvan CNS-a dolaze iz otkrića gena Golli-MBP (eksprimiranog u oligodendrocitnim lozama). Ovaj gen, koji se eksprimira u fetalnom timusu, slezeni i leukocitima, može biti uključen u mehanizme pozitivne ili negativne selekcije MBP-reaktivnih T stanica u timusu.

Provedene su specifične studije kako bi se utvrdilo je li broj patogenih klonova T-stanica ograničen kod pacijenata s multiplom sklerozom. Većina tih studija ispitivala je specifičnost alfa-beta lanca T-staničnog receptora korištenjem testova preuređenja gena i proliferacije inducirane antigenom. Izvori T-stanica u tim studijama bili su moždano tkivo, cerebrospinalna tekućina i periferna krv. U nekim slučajevima multiple skleroze i EAE kod glodavaca identificiran je ograničen repertoar varijabilne regije alfa-beta lanca receptora aktiviranih T-stanica, što može odražavati specifičnu reaktivnost na određene fragmente MBP-a. Usporedba MBP-reaktivnih T-stanica kod različitih pacijenata i laboratorijskih životinjskih vrsta otkriva široku varijabilnost u ekspresiji gena receptora i specifičnosti MBP-a. Činjenica da osobe s HLA DR2+ imaju veći rizik od razvoja multiple skleroze ukazuje na važnost interakcije sa specifičnim T-staničnim receptorima. Steinman i sur. (1995.) pokazali su da su kod osoba s HLA DR2+ odgovori B-stanica i T-stanica usmjereni uglavnom protiv određenih fragmenata peptidnog lanca MBP-a (od 84 do 103 aminokiseline).

Takve studije imaju praktičnu primjenu, omogućujući razvoj peptida koji mogu blokirati ili stimulirati zaštitne reakcije utječući na interakciju receptor-antigen T-stanica - MHC koja pokreće patološki proces. Ovaj pristup, korištenjem niza različitih peptida, testiran je u EAE i u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata s multiplom sklerozom. Drugi podtipovi T-stanica također mogu igrati patogenetsku ulogu u MS. Dakle, T-stanice koje nose receptore s gama-delta lancima (a ne alfa-beta lancima karakterističnim za CD4 i CD8 stanice) pronađene su u lezijama multiple skleroze.

Može se pretpostaviti da autoimuna reakcija kod multiple skleroze uključuje niz patofizioloških mehanizama, uključujući vezanje virusnih ili bakterijskih antigena na T-stanične receptore koji su potencijalno sposobni za interakciju s mijelinskim autoantigenima (molekularna mimikrija) ili poliklonsku aktivaciju T-stanica uzrokovanu vezanjem na mikrobne toksine (superantigene) sa zajedničkim beta-lancima receptora.

Rana faza razvoja demijelinizacije može biti dijapedeza aktiviranih limfocita kroz čvrste spojeve endotelnih stanica u mozgu s prodiranjem u perivaskularne prostore. Kao što je već spomenuto, endotelne stanice mogu igrati ulogu u imunološkom odgovoru prezentirajući antigen u kompleksu s MHC receptorima klase I i II T stanicama. Endotelne stanice mozga sposobne su olakšati prodiranje T stanica kroz krvno-moždanu barijeru ekspresijom povećanih količina adhezijskih molekula, uključujući ICAM-1 (intracelularna adhezijska molekula) i VCAM (adhezijske molekule vaskularnih stanica), koje se vežu za odgovarajuće ligande, naime LFA-1 (antigen limfocitne funkcije) i VLA-4 (vrlo kasni aktivacijski antigen). Aktivirani limfociti također eksprimiraju posebnu klasu enzima koji se nazivaju matrične metaloproteinaze, koje kataliziraju razgradnju kolagena tipa IV u izvanstaničnom matriksu i olakšavaju migraciju.

Brojni koreceptori i citokini uključeni su u pokretanje, održavanje i regulaciju lokalnog imunološkog odgovora. Trimolekularni kompleks T-staničnog receptora, antigena i MHC-a osigurava specifičnost imunološkog odgovora. Međutim, za aktivaciju T-stanica potrebni su drugi signali posredovani receptorima. Jedan takav signal je interakcija B7.1 koreceptora na stanicama koje prezentiraju antigen s njegovim ligandom (CTIA-4) na limfocitima. U nedostatku ove interakcije koreceptora, T-stanica ne reagira na antigen koji joj je prezentiran. Blokiranje ove interakcije s CTIA-4Ig može spriječiti EAE i odbacivanje presatka. Stoga bi ovo mogao biti jedan od obećavajućih pristupa liječenju MS.

Drugi signali posredovani citokinima unutar lokalnog mikrookruženja u CNS-u mogu odrediti uključenost određenih podtipova efektorskih stanica u reakciju i interakcije među njima. Dakle, T-pomoćne stanice (CD4 ⁺ stanice) diferenciraju se u Th1 fenotip u prisutnosti gama interferona (IFN) i interleukina 12 (IL-12) te zauzvrat mogu proizvoditi IL-2 i gama interferon. Glavna funkcija Th1 stanica je provedba preosjetljivosti odgođenog tipa, što dovodi do aktivacije makrofaga. Vjeruje se da Th1 stanice igraju ključnu ulogu u patološkom procesu kod multiple skleroze. T-pomoćne stanice (CD4 ⁺ stanice) s Th2 fenotipom uključene su u stvaranje antitijela od strane B stanica, a ova podvrsta T-stanica proizvodi IL-4, -5, -6 i -10. Također je identificiran Th3 fenotip, koji proizvodi transformirajući faktor rasta beta (TGFP).

Poznato je da INF stimulira makrofage na oslobađanje faktora tumorske nekroze beta (TNFP ili limfotoksin), koji uzrokuje apoptozu u kulturi oligodendrocita. Štoviše, gama interferon aktivira i pojačava mikrobicidne funkcije makrofaga te inducira ekspresiju molekula MHC klase II na raznim stanicama unutar CNS-a, uključujući endotelne stanice, astrocite i mikrogliju. Osim toga, aktivirani makrofagi eksprimiraju molekule MHC klase II i Fc receptore te proizvode IL-1 i TNFa, koji također mogu sudjelovati u patogenezi multiple skleroze.

Interferon gama (interferon tipa II) za multiplu sklerozu

Imunostimulacijski učinak INFu smatra se središnjim u patogenezi multiple skleroze. Tijekom pogoršanja multiple skleroze, povećanje aktivnosti stanica koje luče INFu detektira se i u nestimuliranim i u MBP-stimuliranim kulturama perifernih mononuklearnih stanica. Postoje izvješća o povećanju ekspresije INFu koje prethodi pojavi simptoma pogoršanja, kao i o povećanoj razini INFu u aktivnim žarištima multiple skleroze. Štoviše, INFu potiče ekspresiju adhezijskih molekula na endotelnim stanicama i pojačava proliferativni odgovor CD4+ stanica na mitogenu stimulaciju putem transmembranskog ionskog kanala. Ovaj fenomen može imati određenu korelaciju s tijekom bolesti, procijenjenom dinamikom simptoma i MRI podacima.

Eksperimentalni podaci pokazuju da kod kronične progresivne multiple skleroze dolazi do povećanja proizvodnje IL-12, što zauzvrat može potaknuti povećanje proizvodnje INF-a stimuliranim CD4 ⁺ stanicama. U kliničkom ispitivanju kod pacijenata s recidivirajućom multiplom sklerozom, uvođenje INF-a tijekom prvog mjeseca uzrokovalo je egzacerbacije, što je prisililo prekid daljnjeg testiranja. Pacijenti su pokazali INF-ovisno povećanje broja aktiviranih monocita (HLA-DR2+) u perifernoj krvi.

Imunokorekcija kod multiple skleroze

Jedna od metoda imunokorekcije kod multiple skleroze može biti primjena T-supresora (CD8 ⁺ stanica). Osim toga, pokazano je da niz citokina može smanjiti upalnu demijelinizaciju. Najvažniji od njih su INF i INFa (interferoni tipa I). U aktivnim žarištima demijelinizacije, korištenjem posebnog bojenja, INFa i INFa se detektiraju u makrofagima, limfocitima, astrocitima, endotelnim stanicama, a INFa je dominantni citokin u endotelnim stanicama nezahvaćene bijele tvari. INFa blokira neke proinflamatorne učinke INFa, uključujući ekspresiju antigena MHC klase II u kulturi ljudskih astrocita, a u drugim eksperimentalnim modelima inducira ekspresiju HLA-DR na stanicama. Osim toga, INFa sprječava razvoj EAE u laboratorijskim životinjama nakon sistemske ili intratekalne primjene odgovarajućih antigena i povećava supresorsku funkciju stanica in vitro.

Elektrofiziologija demijelinizacije kod multiple skleroze

Brojne patofiziološke promjene ometaju provođenje akcijskih potencijala duž demijeliniziranih, ali strukturno netaknutih aksona. Bez mijelinske ovojnice visokog otpora i niske vodljivosti, akson nije u stanju isporučiti dovoljno električnog pražnjenja da izazove depolarizaciju membrane na Ranvierovom čvoru. Oštećena brza salterna provodljivost iz jednog čvora u drugi rezultira smanjenom brzinom i blokadom provođenja. Klinički se to najbolje pokazuje pregledom vidnih živaca i hijazme. Testiranje vizualnih evociranih potencijala (VEP) uključuje mjerenje okcipitalnog signala (P100) površinskim EEG elektrodama kao odgovor na promjenu vizualne stimulacije. Povećana latencija P100 nastaje zbog demijelinizacije i upale optičkih puteva kod akutnog optičkog neuritisa. Latencija P100 često ostaje patološki produljena čak i nakon što se vid vrati u normalu. Može biti produljena čak i bez anamneze gubitka vida, što odražava subkliničku demijelinizaciju vidnog živca. Drugi evocirani potencijali slično procjenjuju provođenje duž slušnih i somatosenzornih mijeliniziranih aferentnih puteva. Demijelinizacija također uzrokuje druge klinički značajne neurofiziološke promjene. Vremenska disperzija akcijskih potencijala koja proizlazi iz različitih stupnjeva demijelinizacije dovodi do razlika u brzini provođenja između susjednih aksona. Smatra se da je to razlog zašto se osjetljivost na vibracije gubi ranije nego kod drugih modaliteta kod lezija perifernog i središnjeg mijelina.

Destabilizacija membrane demijeliniziranog aksona može uzrokovati autonomno lokalno generiranje akcijskih potencijala i moguće abnormalni efaptički prijenos s jednog aksona na drugi. Ovaj fenomen može biti temelj razvoja „pozitivnih“ simptoma, uključujući paresteziju, bol i paroksizmalne diskinezije. Ove promjene često dobro reagiraju na liječenje blokatorima natrijevih kanala poput karbamazepina ili fenitoina. Reverzibilne temperaturno ovisne promjene u funkciji demijeliniziranih aksona mogu objasniti pogoršanje simptoma multiple skleroze s porastom tjelesne temperature.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Molekularna organizacija mijeliniziranih aksona

Aksonska membrana u području čvora dobro je prilagođena generiranju akcijskih potencijala, dok je membrana između čvorova relativno otporna na depolarizaciju. Glavna značajka membrane u području čvora je da je gustoća natrijevih kanala ovdje 100 puta veća nego u drugim dijelovima aksona. Područje čvora također sadrži spore kalijeve kanale, koji moduliraju produljenu depolarizaciju koja se javlja tijekom visokofrekventnog pražnjenja. Aksonska membrana u području uz čvor karakterizira se relativno visokom gustoćom brzih kalijevih kanala, čija aktivacija dovodi do brze hiperpolarizacije aksonske membrane. Ovaj mehanizam sprječava ponovljenu aberantnu ekscitaciju područja čvora. Zbog niske gustoće natrijevih kanala u mijeliniziranim područjima aksona, demijelinizacija dovodi do činjenice da se impuls gubi na ovom mjestu, bez uzrokovanja depolarizacije impulsa u aksonima koji su nedavno prošli demijelinizaciju.

Promjene uočene u kronično demijeliniziranim aksonima mogu doprinijeti djelomičnom obnavljanju provođenja, što rezultira simptomatskim olakšanjem nakon pogoršanja. Kontinuirano (ali ne i saltatorno) provođenje može se obnoviti povećanjem gustoće natrijevih kanala u demijeliniziranim područjima aksona. Iako je izvor ovih dodatnih kanala nepoznat, mogu se proizvoditi u tijelu stanice ili astrocitima uz demijelinizirani segment.

Pokazalo se da 4-aminopiridin (4-AP), koji blokira brze kalijeve kanale, može poboljšati provođenje duž demijeliniziranih vlakana. Istodobno, 4-AP ima minimalan učinak na netaknute aksone, budući da ih mijelin, koji prekriva brze kalijeve kanale, čini nedostupnima lijeku. Klinički učinak 4-AP-a potvrđen je u ispitivanjima na pacijentima s multiplom sklerozom i Lambert-Eatonovim mijasteničnim sindromom. Kod pacijenata s multiplom sklerozom, lijek je poboljšao objektivne indekse vidne funkcije, uključujući latentno razdoblje VEP-a, osjetljivost na kontrast i druge neurološke funkcije. Povoljan odgovor na lijek češće je uočen kod pacijenata s temperaturno ovisnim simptomima, s duljim trajanjem bolesti i težim neurološkim defektom. Sposobnost 4-AP-a da snizi prag provođenja očituje se i u pojavi nekih nuspojava, uključujući paresteziju, vrtoglavicu, anksioznost i zbunjenost, a pri visokim serumskim koncentracijama - generalizirane toničko-kloničke napadaje. Trenutno su u tijeku klinička ispitivanja ovog lijeka kod multiple skleroze.