Multipla skleroza: uzroci i patogeneza

Uzroci multiple skleroze

Uzrok multiple skleroze ostaje nepoznat. Nema uvjerljivih dokaza da je virus ili bilo koji drugi zarazni agens jedini uzrok ove bolesti. Međutim, virusi se smatra najvjerojatnije uzročni faktor bolesti, što je potvrdio i epidemioloških podataka i neke od njihovih poznatih svojstava. Pojedini virusi mogu utjecati na imunološki sustav, ustrajati u latentnom obliku u središnjem živčanom sustavu i uzrokovati demijelinizacije u središnjem živčanom sustavu. Štoviše, prema nekim izvorima, u bolesnika s multiplom sklerozom pokazala imunološke reaktivnosti na neke uobičajene viruse, uključujući pojačane reakcije na virus ospica. Model postojanost virusa u CNS može biti subakutni sklerozirajući panencefalitis - rijetka komplikacija ospica infekcije, koja se manifestira u mnogo godina nakon što je navodno uspješno rješavanje bolesti. Neki virusi i neke bakterije mogu biti povezane s razvojem akutne diseminirane encefalomijelitisa (Adem). Tipično, to jednofazni demijelinizacijske bolesti, patološki sličan multiple skleroze, ali ne identičan sa njim. Pretpostavljalo se da je virus pasjeg poremećaja, što je blizu virusom ospica, a bio je „primarni utjecati multiple skleroze» Kurtzke-ovoj, koji su autohtoni stanovnici Farskih otoka uhvaćen od pasa donijeli na otoke od strane britanskih vojnika. Mišja eneefalomijelitisa Teylers odnose na picorna, - eksperimentalni model demijelinizacije središnjeg živčanog sustava u glodavaca, njihove prirodne domaćini.

[1], [2], [3], [4]

Mogući mehanizmi demijelinacije izazvane virusom

• Izravna izloženost virusu
• Prostor virusa u oligodentrocitima ili Schwannovim stanicama uzrokuje demijelinizaciju zbog lize stanica ili promjena staničnog metabolizma
• Uništavanje mijelinske membrane virusom ili njegovim proizvodima
• Virusni imunološki odgovor
• Proizvodnja antitijela i / ili stanično posredovani odgovor kao odgovor na virusne antigene na staničnoj membrani
• Senzitizacija organizma domaćina na mijelinske antigene
• Razgradnja mijelina pod utjecajem infekcije ulaskom njegovih fragmenata u ukupni protok krvi
• Inkorporiranje mijelinskih antigena u virusnu omotnicu
• Modifikacija mijelinskih membranskih antigena
• Antigeni mijelina i proteina koji reagiraju na križ
• Demijelinacija kao bočni proces
• Poremećaj regulacijskih mehanizama imunološkog sustava pod utjecajem virusa

Bolest, slična kralježničnom obliku multiple skleroze, uzrokovana je retrovirusom, ljudskim tipom L limfotropnog T-stanica. Bolest je poznata u različitim zemljopisnim područjima kao tropska spastična parapareza ili HIV povezana mijelopatija. I tropska spastična parapareza i HIV povezana mijelopatija su spore progresivne mijelopatije koje karakteriziraju vaskulopatija i demijelinacija. Dokaz da multipla skleroza je uzrokovana retrovirusom, ostaju sumnjiv, unatoč činjenici da DNA sekvenca humanog tipa T-stanica limfotropični virus se detektira da kod nekih pacijenata s multiplom sklerozom. Opisan kao masivan demijelinizacije povezana s subakutni infekcije herpes simpleks virus tipa 6 Prema nekim izvješćima, razvoj multiple skleroze može biti povezana s određenim bakterijama, osobito - klamidija, ali oni također trebaju biti potvrđena.

Uloga genetičkih čimbenika u razvoju multiple skleroze

Uloga rasne i etničke čimbenici u formiranju sklonosti multiple skleroze teško odvojiti od utjecaja vanjskih faktora. Na primjer, potomci doseljenika iz Skandinavije i zapadne Europe, karakterizira visok rizik od multiple skleroze, kolonizirani Kanada, sjeverni i zapadni krajevi SAD-u, koji također ima relativno visoku učestalost multiple skleroze. Iako se Japan nalazi na istoj udaljenosti od ekvatora, prevalencija multiple skleroze u ovoj zemlji je niska. Štoviše, nekoliko je studija pokazalo da rizik od razvoja bolesti nije isti za različite etničke skupine koje žive u istoj zoni. Dakle, bolest je rijetka u afričkim crncima i nepoznati u nekim etnički čistih populacija autohtonih, uključujući i Eskimima, Inuita, Indijanci, australski Aboridžini, Maori na Novom Zelandu ili plemena Sami.

Genetski markeri predispozicije za multiplu sklerozu otkriveni su u istraživanju blizanaca i obiteljskih slučajeva bolesti. U zapadnim zemljama najbližih rodbine pacijenata (osobe u prvom stupnju srodstva) rizik od dobivanja bolesti je 20-50 puta veća od prosjeka populacije. Stupanj sklada u identičnim blizancima, prema nekoliko studija, iznosi oko 30%, dok je u slučaju bratskih blizanaca i drugih braće i sestara manje od 5%. Štoviše, pokazalo se da stupanj concordance u identičnim blizancima može biti veći kada se uzmu u obzir slučajevi u kojima terapija magnetskom rezonantom (MRI) otkriva asimptomatske lezije u mozgu. U tim istraživanjima klinička svojstva ili težina bolesti nisu ovisila o njegovoj obiteljskoj prirodi. Specifični geni povezani s multiplom sklerozom nisu identificirani, a vrsta prijenosa bolesti odgovara poligijskoj nasljednosti.

Probiranje genoma

Da bi se utvrdili mogući geni multiple skleroze provode se multicentrične studije koje obavljaju screening cijelog genoma. U tim testirani na više od 90% ljudskog genoma studija, ali genetskih markera bolesti nije mogao biti pronađen. U isto vrijeme otkriva genetsku povezanost s HLA regije na kratkom kraku 6. Kromosoma (6r21), što se podudara s podacima o povećanoj osjetljivosti na multiple skleroze Osobe koje nose posebne alela HLA Iako su američki i britanski znanstvenici pokazalo umjereno snažnu povezanost s HLA regije kanadski znanstvenici nisu pronašli takvu vezu, ali, kao što su Finski znanstvenici su identificirali snažnu vezu s genom lokaliziran na kratkom kraku kromosoma 5. Poznato je da su neki HLA alele povezane s većim rizikom od multiple skleroze, posebno haplotipa HLA-DR2 (podtip Drw15). Rizik od razvoja multiple skleroze u bijelim Europljana i Amerikanaca, nosi alel DR2, četiri puta veći od prosjeka populacije. Ipak, prediktivna vrijednost ovog atributa je ograničen, jer 30-50% bolesnika s multiplom sklerozom DR2-negativni, as druge strane, DR2 je otkrivena u 20% osoba u općoj populaciji.

Drugi čimbenici rizika za razvoj multipla skleroze

Rizik od razvoja multiple skleroze u mladoj dobi kod žena je dvostruko veći od muškaraca. Ali nakon 40 godina izjednačava se odnos spolova kod pacijenata s multiplom sklerozom. Razdoblje najvećeg rizika od razvoja bolesti pada na 2. Do 6. Desetljeća života, iako su zabilježeni slučajevi multiple skleroze među djecom i starijima. Prema nekoliko studija, multipla skleroza u djetinjstvu, bilo klinički ili tijekom tijeka, ne razlikuje se značajno od onoga kod odraslih osoba. Nakon 60 godina rijetko se razvija multiple skleroza, au nekim kliničkim serijama ti slučajevi čine manje od 1% od ukupnog broja slučajeva.

Veći socioekonomski status povezan je s većim rizikom od bolesti, a prenesena virusna infekcija povezana je s egzacerbacijom bolesti. Predloženo je da fizička trauma može biti uzročnik multipla skleroze, no ovo je mišljenje kontroverzno jer takva veza nije uvjerljivo potvrđena bilo retrospektivnim niti prospektivnim studijama. Studije o tijeku bolesti tijekom trudnoće pokazuju da se tijekom tog perioda aktivnost bolesti smanjuje, ali u prvih 6 mjeseci nakon poroda povećava se rizik od egzacerbacija bolesti.

Mielin-oligodendocit kompleks

Mijelin je složena metabolički aktivna slojevita ljuska koja okružuje aksone velikog promjera. Oblikovano je dvostrukim membranskim rastom oligodendrocita (u središnjem živčanom sustavu) i Schwannovim stanicama (u perifernom živčanom sustavu - PNS ). Unutarnji sloj membrane ispunjen je citoplazmom odgovarajućih stanica koje stvaraju mijelin. Iako je mijelinski omotač osjetljiv na izravno oštećenje, može također patiti od oštećenja stanica koje ga oblikuju. Mijelinski omotač u središnjem živčanom sustavu i PNS ima drugačiju osjetljivost na upalnu štetu. U tom slučaju mijelin PNS je manje vjerojatno da će biti oštećen tijekom demijelinacije središnjeg živčanog sustava i obrnuto. Razlike između mijelinskih CNS-a i PNS-a se prate u strukturi strukturnih proteina, antigenskoj strukturi, funkcionalnim odnosima s odgovarajućim stanicama. U mijelinskom CNS, glavni strukturni protein je protelipidni protein (50%), koji kontaktira u izvanstaničnom prostoru. Sljedeći najčešći protein je mijelinski bazični protein (30%), koji je lokaliziran na unutarnjoj površini dvoslojne membrane. Drugi proteini, iako prisutni u malim količinama, također mogu igrati ulogu antigena u imunopatogenezi multiple skleroze. To uključuje glikoprotein povezan s mijelinom (1%) i glikoprotein mijelin-oligodendrocit (manje od 1%).

Budući da mijelinski oligogendrocitni kompleks središnjeg živčanog sustava pokriva više aksona od kompleksa mijelin-lemocit PNS, to je osjetljivije na oštećenja. Dakle, u središnjem živčanom sustavu, jedan oligodendrocit može biti mijeliniziran na 35 aksona, dok je u PNS-u potrebna jedna Schwannova stanica po axonu.

Mijelin - tvar s visokom otpornošću i niske vodljivosti, koja, zajedno s neravnomjernom raspodjelom natrijevih kanala, omogućava stvaranje akcijskih potencijala u određenim specijaliziranim područjima aksona - čvorovima Ranvier. Ove presretanje nastaje na granici dviju mjesta prekrivenih mijelinom. Depolarizacije aksona membrane se pojavljuje samo u čvoru Ranvier, kao rezultat živčanih impulsa putuje duž živčanog vlakna u diskretnim skokovima - od presretanja presretanje - ovaj brzi i energetski učinkovit način obavljanja zove poskočni.

Budući da je kompleks mijelina i oligodendrocita osjetljiv na različite štetne faktore - metabolički, zarazni, ishemijski - hipoksični, upalni, - demijelinacija je moguća u raznim oboljenjima. Zajednička značajka demijelinizirajućih bolesti je uništenje mijelinske ovojnice s relativnim očuvanjem aksona i ostalih potpornih elemenata. Niz drugih učinaka, uključujući trovanja ugljičnim monoksidom i druge toksične tvari, disfunkcije jetre, nedostatak vitamina B12, virusne infekcije ili postvirusnye reakcije, treba isključiti u postupku dijagnosticiranja multiple skleroze. Primarni upalni demijelinacija kod multiple skleroze ili veliko tržište karakterizira perivaskularnu infiltraciju upalnih stanica i multifokalne raspodjelu lezija u subkortikalnih lezije bijele tvari i mogu biti simetrični ili spajanje.

Pathomorphology of multiple sclerosis

Važne informacije o multiploj sklerozi dobiven u komparativnoj histološki studiju žarišta demijelinizacije (plakove) raznih ograničenja u istom pacijentu, kao i prilikom usporedbe pacijenata s kliničkim obilježjima i neravnomjernom toka. Neki od bolesnika umrli su kao rezultat tečaja munje novo razvijene multiple skleroze, drugi - od popratnih bolesti ili komplikacija u kasnoj fazi bolesti.

Obično se ne izražavaju makroskopske promjene u mozgu i kralježničnoj moždini s multiplom sklerozom. Zabilježena je samo blaga atrofija moždanog korteksa s proširenjem ventrikula, kao i atrofija debla i leđne moždine. Na ventralne površine mosta, srži, corpus callosum, optičke živce i kralježnične moždine može detektirati guste ružičasto-siva utora, što upućuje na prisutnost plakova ispod. Plakete se nalaze u bijeloj tvari, ponekad u sivoj tvari mozga. Plakovi se najčešće nalaze u nekim područjima bijele tvari - na primjer, u blizini malih vena ili postkapilarnih venula. Često su otkrivena u blizini lateralne komore - u onim područjima gdje je vena subependimalnih slijede uz unutarnji zid kao u moždanom deblu i leđnoj moždini - gdje pial vena uz bijele tvari. Pojedinačni plakovi u periventrikularnoj zoni obično se spajaju kako se povećavaju, posebno u području stražnjih rogova lateralnih ventrikula. Diskretni ovalni plakovi u bijeloj tvari hemisfere, orijentirani okomito na klijetke, nazivaju se Davsonovim prstima. Histološki, oni su ograničena područja upale sa ili bez demijelinacije, koja okružuju parenhimske vene i odgovaraju njihovom radijalnom gibanju u unutrašnjost bijele tvari.

Klinički i patomorfološki podaci upućuju na učestalu leziju demijelinizirajuće bolesti optičkih živaca i vratne kralježničke moždine. Vjeruje se da se česte formiranje plakova u tim strukturama objašnjava mehaničkim istezanjem, koje doživljavaju pokreti oka ili savijanje vrata, no valjanost ove hipoteze nije dokazana. Često su uključeni i neka druga područja mozga - dno četvrte ventrikule, periakveduktalnaya zona, corpus callosum, moždano stablo, cerebelum trakta. Također se može uključiti i mjesto povezivanja sive i bijele tvari moždane hemisfere (kortikoedularnu prijelaznu zonu), međutim podkortikalni U-oblik obično ostaje netaknut.

Pravilo je multifoka demijelinacija s multiplom sklerozom. U seriji obdukcije 70 pacijenata s multiplom sklerozom u samo 7% bolesnika s oštećenjem mozga (bez vidnog živca patologije) nije povezana s uključivanjem leđne moždine, a samo 13% pacijenata je imao ozljede leđne moždine, bez uključivanja mozga.

Histološke promjene u multiploj sklerozi

Pitanje najranijih promjena koje su prethodile demijelinizaciji ostaje kontroverzno. U mozgu pacijenata s multiplom sklerozom u demijeliniziranim, i normalno mijelinizirana bijele tvari otkrila perivaskularnu infiltrat sastavljen od limfocita, plazma stanica i makrofaga. Te stanice mogu nakupiti u prostorima perivenulyarnyh Virchow - Robin između parenhima i krvnih žila u mozgu, koji su povezani s cirkulacije cerebrospinalnog sustava tekućine. Ti se podaci mogu smatrati dokazom presudne patogene uloge imunološkog sustava u multiploj sklerozi. Prema neizravnim znakovima, upalna reakcija javlja se ne samo kao posljedica promjena u mijelinu. To se očituje prisutnošću u bolesnika s multiplom sklerozom sličnih perivaskularnih klastera limfocita u retini bez mijeliniziranih vlakana. Kod multipla skleroze infiltrira se oko plovila i opaža se žarišni poremećaj hematoretinalne barijere.

Predlažu se različita tumačenja mehanizma mijelinske dekompozicije u žarištima multiple skleroze. Neki smatraju da monociti samo apsorbiraju fragmente mijelinske ovojnice, koji su već uništeni drugim čimbenicima. Drugi vjeruju da su monociti izravno uključeni u uništavanje mijelina. Makrofag membrane sadrže klatinske prevučene šupljine koje su susjedne mijelinskom omotaču. Pretpostavlja se da se u ovom području događa Fc-ovisna interakcija između antitijela i receptora, što dovodi do opsonizacije mijelina monocitima. Također je pokazano da makrofagi izravno prodiru u mijelinski omotač, uzrokujući stvaranje vezikula unutar mijelina.

Proizvodi degradacije mijelina u citoplazmi makrofaga su markeri akutne demijelinacije. Sastav i ultrastruktura tih fragmenata lociranih makrofaga odgovaraju normalnom mijelinu. Kako propada raspad, ultrastruktura je uništena, neutralne kapljice masnoće, a makrofagi steknu pjenasti izgled. Takvi makrofagi nestaju daleko od fokusa i polako se detektiraju tamo 6-12 mjeseci nakon akutne demijelinacije.

„Svježe” demielinizschatsii lezije odlikuju velikom broju stanica, poželjno B-stanice, stanica plazme, CD4 ⁺ i CD8 ⁺ T-limfocita i makrofaga rane mlaza koji se nalaze u plakovima i na rubovima. Morfološki se mogu otkriti akutne promjene aksona u obliku kuglica. Cjelovita ili neuspješna remijelinacija često se promatra oko periferije žarišta. Ponekad u tim ili susjednim područjima postoje znakovi ponovljene demijelinacije. Ponekad cijeli plak se remyelinizira. Takvi se plakovi nazivaju "zasjenjeni", jer oboje s makroskopskim pregledom i s neuroimagingom spajaju se s okolnom normalnom bijelom tvari.

Podrijetlo populacija stanica koje pružaju remijelinciju ostaje nepoznato. Remyelinate izvor oligodcndrocitc mogu biti zrele stanice pobjegao razaranja u leziji, stanice koje su migrirale iz okolice, ili mlade oligodcndrocitc generiran iz stanica prekursora. Pretpostavlja se da stupanj uništenja zrelih oligodendrocita određuje potencijal za remijelinizaciju u danoj epidemiji, što je vrlo promjenjivo. Prijavljeno je o sposobnosti Schwannovih stanica da migriraju u kralježničnu moždinu i osiguravaju remijelinizaciju aksona.

U usporedbi s normalnim aksonima, remijelinirane aksone imaju tanji mijelinski omotač s skraćenim mijelinskim segmentima i pojačane Ranvier presretanje. Eksperimentalni podaci pokazuju da demijelinizirane aksone mogu vratiti elektrofiziološke funkcije, ali da li je to zbog regresije simptoma u multiple sklerozu nepoznato. Nakon remijelinacije eksperimentalno demijeliniranih aksona uz pomoć transplantiranih glija stanica, zabilježena je gotovo potpuna obnova normalne vodljivosti, što ukazuje da višestruka transplantacija može biti učinkovita u transplantaciji stanica.

Stari fokusi s neaktivnim središnjim zonama obično sadrže mali broj makrofaga i drugih upalnih stanica, iako se na rubovima može pojaviti aktivna demijelinacija i može se primijetiti upalna infiltracija. Kronično demijelinizirani aksoni ugrađeni su u matricu fibroznih astroglijskih procesa - dakle termin "skleroza". Zidovi krvnih žila mogu biti zadebljani hialinizacijom. Potencijal za remyelination čini se da je niži u starim žarištima nego u svježim žarištima, jer oni sadrže manje očuvana vitalnost oligodendrocita.

Magnetska rezonancija (MRI) vrlo je osjetljiva metoda koja vam omogućuje da dobijete sliku plakova. Iako uobičajeni MP signal ne pouzdano razlikuje oticanje od demijelinacije, glioze ili gubitka aksona, ove se lezije često nazivaju žarištima demijelinacije. Sagittalne, koronarne i aksijalne MRI slike mozga i kralježnice omogućuju nam da proučimo topografiju pogođenih područja u ovom pacijentu. Na sagitalnim slikama mozga najčešće se vide žarišta u korpusovom kostosumu i njihovo širenje prema vizualnom sjaju do korteksa. Koronalne slike omogućuju proučavanje lokacije žarišta u odnosu na zidove ventrikula. Aksijalne slike su najprikladnije za određivanje lokacije i kvantificiranja žarišnih dijelova. Epidemije multiple skleroze na T2-weighted slike vizualizirati kako hyperintense (bijela) područje, dobar kontrast na tamnoj podlozi normalne bijele tvari, ali slabo razlikovanje s likvoru (CSF) ventrikula. Na slikama u načinu protonske gustoće fokusi imaju veći intenzitet od CSF i vanjsku intaktnu bijelu supstancu s tamnom bojom. Na slikama u načinu rada FLAIR (oporavak inversio flauta-attenuiranog), kontrast između fokusa i okolne bijele tvari je poboljšan.

MPT, MPC i evoluciju patoloških promjena u multiploj sklerozi

Izvođenje magnetne rezonancijske tomografije u dinamici omogućuje dobivanje informacija o razvoju patoloških promjena u mozgu u vremenu. Integritet krvno-moždanu barijeru može se procijeniti korištenjem kontrastnog materijala - dietientriaminpenta gadolinija-acetat (Gd-DPTA) - paramagnetski povećanje vremena relaksacije T1 vodenih protona okružuju stanice, pri čemu je žarišta na T1 ponderiranih slika izgledati življe. Propusnost krvno-moždane barijere zbog prisutnosti vezikula u endotelne stanice koje sadrže Gd. U ispitivanjima s laboratorijskim životinjama i na ljudima pokazali su da je stupanj kontrasta Gd-DPTA odražava ozbiljnost perivaskularnu upale. U nizu MRI s uvođenjem Gd-DPTA prikazan kontrastne ranim fazama razvoja fokusa, koji se održava od 2 tjedna do 3 mjeseca. Prema kao džepovi nisu više suprotnosti, oni nestaju u potpunosti ili se otkriju kao zona hyperintense na T2-weighted slike.

Lokalizacija žarišta na MRI često ne odgovara kliničkim simptomima, iako je aktivnost žarišta povezana s tijekem multiple skleroze. Na primjer, novi fokusi često proizvode pojačanje signala s sekundarnom progresijom nego s prvenstveno progresivnom multiplom sklerozom. Te promjene vidljive su na T2-ponderiranim slikama i na T1-ponderiranim slikama s kontrastom i ukazuju na prisutnost vazogenskih edema i povećanje sadržaja ekstracelularne vode. Detekcija aktivnih žarišta može se poboljšati primjenom veće doze Gd-DPTA.

Magnetske rezonancije (MRS) se kvantitativno metabolizma mozga in vivo, kako bi se utvrdilo integritet aksona od proton rezonancije N-acetylaspartate (NAA), koji se nalazi u neuronima. U većim žarištima (prema uobičajenim MRI) i u teškim bolestima, razina NAA u žarištima niža je.

Imunopatogeneza multiple skleroze

Među stručnjacima, prevladava mišljenje da je baza multipla skleroze stanični imuni odgovor usmjeren protiv jednog ili više CNS mijelinskih antigena. Histopatološke promjene u ranoj fazi razvoja demijelinizacije fokus su uvjerljivo pokazale ključnu ulogu T-limfocita. T-pomoćnici (CD4-limfociti) otkriveni su u epidemiji u ranoj fazi i vjeruje se da iniciraju upalnu kaskadu. Prigušivač / citotoksičnih T stanica (CD8 limfociti) nalaze na obodu kamina i perivaskularnim prostorima i može utjecati na kontrregulyatorny proupalnih procesa. Nadalje, otkrio lokalno povećanje imunog reaktivnosti molekula ekspresije histokompatibilnosti (MHC) klasa I i II, kao i imunološki nisu imunološki na stanicama, uključujući astrocita i endotelnim stanicama krvnih žila. Dakle, te stanice mogu potencijalno sudjelovati u imunološkom odgovoru predstavljanjem autoantitigena mijelina na CD8 i CD4 stanice. Važno je napomenuti da oligodendrociti ne djeluju na izlučivanje molekula MHC klase I ili II, što ukazuje da oni nemaju značajnu ulogu u imunopatogenezi. Makrofagi koji se nalaze u epidemiji regrutiraju se u središnji živčani sustav s periferije i / ili nastaju od lokalnih mikroglijalnih stanica.

Premda je specifično autoantigen kod multiple skleroze nije identificiran kao opskrbu može uzeti hipotezu da je bolest se temelji na T-stanica proliferativni odgovor na jedan ili više mijelin antigena. Specifičnost T-staničnih receptora antigenima iz mijelin u ranoj fazi ne može odgovarati repertoar T staničnih receptora na razmještene stadiju bolesti, vjerojatno zbog pojave „epitopnom ekspanzije”, u kojoj je T u situ stanicama stekli afinitet za širi spektar autoantigene. Periferne T stanice bolesnika s multiplom sklerozom, mogu reagirati s više od CNS mijelin antigena, uključujući mijelinski bazični protein (MBP), proteoliiidnym proteina (PLB) mijelin assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), mijelin oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). Međutim, T stanice koje mogu reagirati s OBM i PLL također se nalaze u zdravih pojedinaca.

Ako je multipla skleroza uzrokovana aktiviranim T-staničnim senzitiziranim mijelinom, to ukazuje na kršenje mehanizama imunološke tolerancije. Središnja imuni tolerancije je formirana u timusu u ranoj fazi razvoja i povezana s obje pozitivne i negativne selekcije T stanice koje prepoznaju antigene GTG, što je rezultiralo eliminira one koji imaju afinitet za autoantigene. Periferna imunološka tolerancija podržava aktivno supresija potencijalno autoreaktivnih stanica. Ostaje nepoznato kako se razvija tolerancija na antigene središnjeg živčanog sustava, budući da je to obično "povlaštena zona" u odnosu na imunološki sustav. Dokazi da su T stanice u kontaktu s MHC izvan središnjeg živčanog sustava rezultat je otkrića Golly-OBM gena (izraženog u oligodendrocitnim linijama). Ovaj gen, koji se izražava u timusu fetusa, slezene i leukocita, može sudjelovati u mehanizmima pozitivne ili negativne selekcije MBM-reaktivnih T stanica u timusu.

Specijalne studije su provedene kako bi se utvrdilo je li broj patogenih klonova T stanica ograničen u bolesnika s multiplom sklerozom. U većini ovih ispitivanja, specifičnost alfa-beta lanca receptora T-stanica ispitivana je promjenom gena i antigenom-induciranim proliferacijskim podacima. Izvor T stanica u ovim istraživanjima bio je tkivo mozga, cerebrospinalna tekućina i periferna krv. U nekim slučajevima, multiple skleroze i EAE kod glodavaca je otkriveno ograničeni repertoar varijabilnih regija lanca alfa-beta receptora aktiviranih T-stanica, što se može odraziti specifične reaktivnosti prema određenim fragmente MBP. Usporedba MBM reaktivnih T-stanica u različitim pacijentima i tipovima laboratorijskih životinja otkriva veliku varijabilnost u ekspresiji receptorskih gena i specifičnosti MBM. Činjenica da ljudi s HLA DR2 + imaju veći rizik od razvoja multiple skleroze, ukazuje na važnost interakcije s specifičnim receptorima T-stanice. Steinman et al. (1995) pokazali su da ulice s HLA DR2 + B-stanicama i T-staničnim odgovorima usmjerene prvenstveno protiv određenih fragmenata peptidnog lanca MBM (od 84 do 103 aminokiseline).

Slična djela imaju praktičnu primjenu, omogućuju razvoj peptida koji mogu blokirati ili stimulirati zaštitne reakcije, koji utječu na interakciju antigena T-stanica receptora-MHC koji aktivira patološki proces. Ovaj pristup, korištenjem brojnih različitih peptida, testiran je u EAE iu kliničkim ispitivanjima u bolesnika s multiplom sklerozom. Drugi podtipovi T stanica također mogu igrati patogenetsku ulogu u PC-u. Tako su u središtima multiple skleroze pronađene T-stanice koje imaju gama-delta lančane receptore (a ne alfa-beta lance, karakteristične za CD4 i CD8 stanice).

Može se pretpostaviti da je autoimuni odgovor kod multiple skleroze uključuju razne patofizioloških mehanizama, uključujući vezivanje virusni ili bakterijski antigeni u T-staničnim receptorima koji potencijalno su sposobni reagirati s auto-antigene mijelina (molekulska mimika) ili aktivacije poliklonskog T stanica, To je uzrokovano vezanjem mikrobioloških toksina (superantigena) s uobičajenim beta-lancima receptora.

U ranoj fazi razvoja demijelinizacije može aktivirati limfocita dijapedezom preko čvrstih veza endotelnih stanica u penetracije u mozak u perivaskularnim prostorima. Kao što je već navedeno, endotelne stanice mogu igrati ulogu u imunološkom odgovoru prezentirajući antigena u kompleksu s receptorima MHC I i klase II na T stanice. Endotealialnye stanice koštane srži su u stanju olakšati prodiranje T-stanica kroz krvno-moždanu barijeru, izražavanje povećanjem molekula količine ljepila, pogrešno uključuje ICAM-1 (intracelularnu adheziju molekula - intracelularnu adheziju molekule) i VCAM (adhezijske molekule vaskularne stanične - adhezijska molekula), koja vezani s odgovarajućim ligandima, odnosno LFA-1 (antigen limfocita - limfocitni antigen funkcionalna) i VLA-4 (vrlo kasni antigen aktiviranje - very late activation antigen). Aktivirani limfociti i izražavaju određenu klasu enzima poznatih kao matrične metaloproteinaze, koji kataliziraju razgradnju kolagena tipa IV u izvanstaničnoj matrici te olakšavaju migraciju.

Brojni ko-receptori i citokini sudjeluju u inicijaciji, održavanju i regulaciji lokalnog imunološkog odgovora. Tri-molekularni kompleks T-staničnog receptora, antigena i MHC daje specifičnost za imuni odgovor. Međutim, potrebni su drugi signali posredovani receptorima za aktiviranje T stanica. Jedan takav signal proizlazi iz interakcije ko-receptora B7.1 na stanicama koje prezentiraju antigen s odgovarajućim ligandom (CTIA-4) na limfocitima. U odsutnosti interakcije s ko-receptorom, T stanica ne reagira na antigen koji mu je predstavljen. Blokiranje ove interakcije s CTIA-4Ig, moguće je spriječiti razvoj EAE i odbacivanje transplantata. Dakle, ovo može biti jedan od budućih pristupa računalnom tretmanu.

Ostali signali su posredovani sa citokina unutar lokalne mikro okolinu u središnjem živčanom sustavu može utvrditi uključenost pojedinih podtipova izvršnih stanica u reakciji i interakcije između njih. Jer T-pomoćne stanice (CD4 ⁺ -stanica) diferenciraju se u Th1 fenotipa u prisutnosti gama-interferon (infu) i interleukin 12 (IL-12) i, s druge strane, mogu se proizvesti IL-2 i gama-interferona. Glavna funkcija Th1 stanica je realizacija odgođene tipa preosjetljivosti, što dovodi do aktivacije makrofaga. Vjeruje se da Th1 stanice imaju ključnu ulogu u patološkom procesu u multiploj sklerozi. T-pomagači (CD4 ⁺ -stanica), koji imaju Th2 fenotip su uključeni u stvaranje antitijela prema B-stanica i T stanica podtip proizvodnju IL-4, -5 i -6 - 10. Identificiran kao THz fenotip koji proizvodi transformacije faktor rasta beta (transformacijski faktor rasta - TGFP).

Poznato je da INFO potiče makrofage da oslobađaju faktor nekroze tumora - TNFP, ili limfotoksin, koji uzrokuje apoptozu u kulturi oligodendrocita. Osim toga, interferon gama aktivira i pojačava mikrobicidnu funkciju makrofaga i inducira ekspresiju MHC klase II molekula u različitim stanicama unutar CNS, uključujući endotelne stanice, astrocita, mikroglija. Osim toga, aktivirani makrofagi eksprimiraju molekule MHC klase II i Fc receptore i proizvode IL-1 i TNFa, koji također mogu sudjelovati u patogenezi multiple skleroze.

Gamma-interferon (interferon tipa II) u multiploj sklerozi

Imunostimulacijski učinak INF-a smatra se središnjim u patogenezi multiple skleroze. Uz pogoršanje multipla skleroze, povećanje aktivnosti stanica koje izlučuju INFO otkriva se i kod nestimuliranog i MBM-stimulirane kulture perifernih mononuklearnih stanica. Postoje izvješća o povećanju ekspresije INF-a, koja prethodi pojavi simptoma egzacerbacije, kao i povećanu razinu INF-a u aktivnim žarištima multiple skleroze. Štoviše, INFO potiče ekspresiju ljepljivih molekula na endotelnim stanicama i povećava proliferativni odgovor CD4 + stanica na mitogenu stimulaciju kroz transmembranski ionni kanal. Ova pojava može imati određenu povezanost s tijekovom bolesti, procjenom dinamike simptoma i MRI podataka.

Eksperimentalni podaci upućuju na to da kronična progresivna skleroza napreduje u proizvodnji IL-12, što zauzvrat može poboljšati proizvodnju INFO pomoću stimuliranih CD4 ⁺ stanica. U kliničkoj studiji u bolesnika s remitiranom multipla sklerozom, davanje INFO tijekom prvog mjeseca uzrokovalo je pogoršanje, koje je prisililo zaustaviti daljnje testiranje. Pacijenti su imali INF-ovisan porast broja aktiviranih monocita (HLA-DR2 +) u perifernoj krvi.

Imunokorekcija s multiplom sklerozom

Jedna od metoda imunokorekcije za multiple sklerozu može biti upotreba T-supresora (CD8 ⁺ stanice). Osim toga, pokazalo se da niz citokina može smanjiti upalnu demijelinizaciju. Najvažnije od ovih su INFR i INF (interferoni tipa I). Aktivni demijelinacija žarišta pomoću posebnog bojanje i INFA dolje otkriven u makrofaga, limfocita, astrociti, stanice endotela, te je dominantna citokin infra u endotelnim stanicama nepromijenjen bijele tvari. Infra blokira učinke nekih proupalne Old, uključujući ekspresiju MHC klase II antigena u kulturi humanih astrocita, kao i u drugim pokusima da se inducira ekspresiju HLA-DR na stanicama. Osim toga, INFD sprečava razvoj EAE u laboratorijskim životinjama nakon sistemskog ili intratekalnog davanja relevantnih antigena i povećava funkciju supresora stanica in vitro.

Elektrofiziologija demijelinacije u multiploj sklerozi

Niz patofizioloških promjena otežava izvršavanje akcijskih potencijala na demijeliniranim ali strukturno netaknutim aksonima. Oslobođeni mijelinskog omotača s visokim otporom i niskom vodljivošću, akson ne može nositi dovoljno električnog pražnjenja koji uzrokuje depolarizaciju membrane u Ranvier presretnoj regiji. Kršenje brzog provođenja saladiranja od jednog čvora do drugog dovodi do smanjenja brzine i blokova provođenja. Klinički, to se najbolje otkriva u istraživanju optičkih živaca i chiasma. Istraživanje vizualnih evociranih potencijala (VEP) obuhvaća mjerenje zatiljnog signala (P100) uz pomoć površinskih EEG elektroda kao odgovor na promjenu vizualne stimulacije. Povećanje latencije P100 uzrokovano je demijeliranjem i upalom vidnih putova s akutnim optičkim neuritisom. Latentia P100 često ostaje patološki izdužena čak i nakon normalizacije vida. Može se izdužiti iu nedostatku gubitka vida u anamnezi, što odražava subkliničku demijelinizaciju optičkog živca. Drugi evocirani potencijali na sličan način ocjenjuju performanse slušnih i somatosenzornih mijeliniziranih aferentnih trakta. Demijelinacija također uzrokuje i druge klinički značajne neurofiziološke promjene. Vremenska disperzija akcijskih potencijala kao posljedica različitih stupnjeva demijelinacije dovodi do razlika u brzini provođenja između susjednih aksona. Pretpostavlja se da zbog toga, s periferijskim i središnjim mijelinskim lezijama, osjetljivost vibracija izgubljena je prije ostalih modaliteta.

Destabilizacija demijelinizirane aksonske membrane može uzrokovati autonomnu lokalnu generaciju akcijskih potencijala i, eventualno, patološki efaptni prijenos s jedne aksone na drugu. Ovaj fenomen može temeljiti na razvoju "pozitivnih" simptoma, uključujući paresteziju, bol i paroksizmatične diskinezije. Ove promjene često dobro reagiraju na liječenje blokatorima natrijevih kanala, poput karbamazepina ili fenitoina. Reversible temperature-ovisne promjene u funkciji demyelinated axons mogu objasniti pogoršanje simptoma multiple skleroze s povećanjem tjelesne temperature.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Molekularna organizacija mijeliniziranih aksona

Aksonska membrana u interceptnom području je dobro prilagođena da stvara akcijske potencijale, dok je membrana između presretanja relativno nepotrebna za depolarizaciju. Glavna značajka membrane u području zauzimanja je da je gustoća natrijevih kanala 100 puta veća nego u drugim dijelovima aksona. U području zauzimanja, također postoje polagani kalijevi kanali koji moduliraju produljenu depolarizaciju koja se javlja tijekom visokofrekvencijskog pražnjenja. Za aksonsku membranu u području u blizini presretanja, karakteristična je relativno velika gustoća brzih kalijevih kanala čija aktivacija dovodi do brzog hiperpolarizacije aksonske membrane. Ovaj mehanizam sprečava ponovno aberantno uzbude intercept područja. Zbog niske gustoće natrijevih kanala u aksona područjima obuhvaćenim mijelin, demijelinacija rezultira činjenicom da u ovom trenutku zamah je izgubio ne uzrokuje depolarizacije impulse u aksona, demijelinacije nedavno izložen.

Promjene zabilježene u kronično demijeliniziranim aksonima mogu pridonijeti djelomičnoj obnovi vježbe, što dovodi do smanjenja simptoma nakon pogoršanja. Kontinuirano (ali ne saladno) provođenje može se vratiti povećanjem gustoće natrijevih kanala u demijeliniranim područjima aksona. Iako je izvor tih dodatnih kanala nepoznat, mogu se proizvesti u tijelu neurona ili astrocita pored kvartariziranog segmenta.

Pokazano je da 4-aminopiridin (4-AP) , blokirajući brz kalijeve kanale, može poboljšati vodljivost demijeliniziranih vlakana. Istodobno, 4-AP ima minimalan učinak na netaknute aksone, jer mijelin, koji pokriva brze kalijeve kanale, čini ih nepristupačnim za lijek. Klinički učinak 4-AP potvrđen je u pokusima u bolesnika s multiplom sklerozom i miastenskim sindromom Lambert-Eaton. U bolesnika s multiplom sklerozom, lijek poboljšava objektivne pokazatelje vizualne funkcije, uključujući latentno razdoblje VLD, kontrastne osjetljivosti, kao i druge neurološke funkcije. Povoljna reakcija na lijek češće se primjećuje kod pacijenata s termo-ovisnim simptomima, s dužim trajanjem bolesti i teškim neurološkim defektom. Sposobnost 4-AP sniziti prag manifestiraju na pojavu nekih nuspojava, uključujući parestezije, vrtoglavica, tjeskobu i zbunjenost, te u visokim koncentracijama u serumu - opće toničko-klonički napadaji. Trenutno se nastavljaju klinička ispitivanja ovog lijeka s multiplom sklerozom.